• 已配製好的Kogenate FS在注射前可儲存於室溫，但必須在三小時內使用。• 投與 Kogenate FS時，使用包裝內附的管線過濾器進行注射。當內附的管線注射組無法使用時(例如，注射至外圍或中心管線)，請使用與Kogenate FS相容的濾膜。

注意：請勿以本品內附的注射組採血，因為其具有管線濾膜。當輸注前必須採血時，請使用無濾膜的注射組，再以Kogenate FS通過濾膜進行注射。

• 一劑Kogenate FS可於1-15分鐘內完成投藥。投與速率須依不同病患的反應予以調整。在Kogenate FS注射前或注射期間應檢測脈搏速率。若有脈搏明顯增加的情形，降低投藥速率或暫時停止注射，可使上述症狀快速消失。

3 劑型與效價Kogenate FS是冷凍乾燥粉體，置於單次使用之藥瓶內，共有250、500、1000與2000國際單位(IU，單位)。每瓶Kogenate FS的標籤上，均以國際單位表示其血凝素因子重組體活性。此效價指定所使用的第八因子濃縮液標準，係參考世界衛生組織(WHO)第八因子濃縮液國際標準，並以適當的評估方法來確保結果的準確性。

4 禁忌症對本製劑出現致命性過敏反應者禁用Kogenate FS，包括對小鼠蛋白或倉鼠蛋白，或本藥品的其他組成成份(蔗糖、甘胺酸、組胺酸、鈉、氯化鈣、聚山梨酯80、咪唑、tri-n-butyl phosphate和銅)有全身過敏性反應(anaphylaxis)。5 警語及注意事項5.1 過敏反應使用Kogenate FS曾有發生過敏反應的通報，包括全身過敏性反應。通報的症狀包括臉部腫脹、潮紅、蕁麻疹、血壓下降、噁心、皮疹、躁動、呼吸短促、心搏過速、胸悶、刺痛、風疹塊、和嘔吐。

Kogenate FS含有微量之小鼠免疫球蛋白G (MuIgG)和倉鼠(BHK)蛋白。以本製劑治療的病患可能會對這些非人類之哺乳類蛋白產生過敏反應。

若症狀發生，請停用Kogenate FS並立即就醫。5.2 中和抗體在Kogenate FS投藥後曾有產生中和抗體(抑制劑，inhibitor)的通報，主要來自先前未曾接受治療的病患(PUPs) 。須進行適當的臨床觀察和實驗室檢測，小心監測第八因子抗體的生成。6若未達到預期的血中第八因子活性含量，或使用預期劑量後仍無法控制出血狀況，便應測量第八因子抗體的濃度以進行分析 。

5.3 心血管危險因子有心血管風險因子或疾病的血友病患者，在接受第八因子治療，凝血反應恢復正常後，其發生心血管事件的風險可能與非血友病病患是相同的。

5.4 監測實驗室檢測• 以一段式凝血分析來監測血中第八因子活性的含量，藉以證實已達到並維持臨床上適當的第八因子含量 。

• 監測第八因子抗體的生成。若未達到預期的血中第八因子活性含量，或使用Kogenate FS預期劑量後仍無法控制出血狀況，應進行分析以證實是否出現第八因子抗體，以Bethesda Units (BU)來定量抗體值。◦ 若抗體值每毫升低於10 BU，在注射額外的Kogenate FS濃度後，也許能中和抗體，並帶來適度的止血反應。

◦ 若抗體定量為每毫升高於10 BU，可能無法適當地止血。經過Kogenate FS輸注後，抗體值可能會因為對第八因子產生的抗體再生反應而升高。在治療或預防此類病患的出血情況時，必須使用替代性療法和藥物。

6 不良反應使用Kogenate FS觀察到的嚴重不良反應為全身性過敏反應，包括氣管收縮反應及(或)低血壓、過敏性反應，以及出現必須接受第八因子替代性治療的高效價抗體。

在臨床試驗中，最常見的不良反應(≥ 4%)為未曾接受治療病患(PUPs)及接受最少治療次數病患(MTPs)產生抗體、皮膚相關過敏反應(例如，皮疹、搔癢)、注射部位反應(例如，發炎、疼痛)，以及中央靜脈導管(CVAD)相關的感染。6.1 臨床試驗經驗由於各項臨床試驗在不同的情況下進行，某種藥物在臨床試驗中所觀察到的不良反應率，無法直接與其他藥物的臨床試驗結果進行比較，也無法反映出在臨床實務上的不良反應率。

針對73位曾接受治療病患(PTPs)的開放性臨床試驗中，在24,936次輸注中有24個不良反應。≥ 4%病患的不良反應報告，如以下表3所列。

(A) (B) (C) (D)

(E) (F) (G) (H)

(I) (J)

科基® 血凝素第八因子注射劑(重組體)250 IU/vial, 500 IU/vial, 1000 IU/vial, 2000 IU/vial

Kogenate® FS, Antihemophilic Factor (Recombinant),Formulated with Sucrose,

250 IU/vial, 500 IU/vial, 1000 IU/vial, 2000 IU/vial衛署菌疫輸字第 000740, 000642, 000641 號

With BIO-SET®

1 適應症及用法• 治療A型血友病。• 無關節損傷之A型血友病患童的常規預防。• 常規預防性治療，用以防止或減少在A型血友病成人中的出血事件發生頻率。

[說明]Kogenate FS可用於治療典型的血友病(hemophilia A)，此型血友病已證實是缺乏血漿中第八凝血因子活性所造成，為了矯正或預防出血，或者進行血

友病患的緊急或選擇性之手術，Kogenate FS提供了一個暫時補充凝血因子的方法。

在上一代產品KOGENATE的臨床研究中，產生抗體效價小於每毫升10個畢氏達單位(Bethesda, BU)的病患，可持續顯現KOGENATE的臨床效果。當抗體存在時，第八因子之需要劑量就不同，須依臨床反應與監測治療後循

環系統中第八因子量來決定 (詳見“用量與用法”)。此情形亦適用於Kogenate FS，因為其與KOGENATE具有相似的生物活性。Kogenate FS可作為常規預防性治療，用於減少病患出血事件的發生頻率，並降低無關節損傷之兒童病患發生關節損傷的風險。

Kogenate® FS不含von Willebrand’s因子，因此不適用於治療von Willebrand’s疾病。

2 用量與用法僅供配製後靜脈輸注用。

2.1 劑量• 劑量和治療持續時間取決於第八因子缺乏的嚴重程度、出血的部位和範圍及患者的臨床狀況。1在進行大型手術或出現危及生命的出血事件時，

應特別小心控制替代療法。

• 每瓶Kogenate FS之第八因子重組體(rFVIII)含量以國際單位(IU，單位)標示於瓶上。根據世界衛生組織所定義的標準，1 IU (單位)的人類血液第八凝血因子約等於1毫升新鮮混合人類血漿中所發現的第八因子活性含量。

• 體內第八因子最高含量增加的預估，可由下列公式計算而得，以IU/dL(或正常值%)表示：劑量(單位) = 體重(kg) x 預期第八因子增加含量(IU/dL或正常值%) x 0.5 (每IU/dL的IU/kg)或 IU/dL (或正常值%) = 總劑量(IU)/體重(kg) x 2 [IU/dL]/ [IU/kg]範例(假設病患的第八因子含量基值小於正常值的1%)：1. 體重70公斤的病患投予1750 IU Kogenate FS的劑量，可預期在輸注後，其第八因子的最高含量會升高1750 IU x {[2 IU/dL]/[IU/kg]}/[70 kg] = 50 IU/dL (正常值的50%)。

2. 一位15公斤的兒童需要的最高含量為50%。在此情況下，適當劑量應為：50 IU/dL/{[2 IU/dL]/[IU/kg]} x 15 kg = 375 IU。

• 應依據病患的臨床反應作劑量調整。不同的病患在其藥物動力學(例如，半衰期、體內回復率)及對Kogenate FS的臨床反應方面可能會有所差異。2,3,4雖然可採用上述之計算法來預估使用劑量，但仍強烈建議盡可能

進行適當的實驗室檢測，包括一系列的第八因子活性分析

。

表1中提供了Kogenate FS用於出血事件之控制和預防的用藥指引。治療的目標是將血漿中第八因子活性含量維持在表1中所述血漿含量以上(以正常值%或以IU/dL表示)。

表1 出血事件控制及預防之投藥

　　　 出血類型

輕度輕微關節血腫、輕度肌肉出血或口腔出血。中度肌肉出血、口腔出血、確知的關節血腫、已知的外傷。重度胃腸道出血。顱內、腹內或胸內出血、中樞神經系統出血、咽後或腹膜腔、或髂腰肌鞘出血。骨折。頭部外傷。

所需的第八因子含量

(IU/dL或正常值%)

20-40

30-60

80-100

劑量(IU/公斤)

10–20

15–30

Initial:40–50

Repeat:20–25

劑量頻率(小時)

如果有再出血的證據則重複劑量。

12–24

8–12

治療持續時間(天數)

直到出血情況已緩解

直到出血情況已緩解

直到出血情況已緩解

表2 手術期間處置的投藥

　　　 手術種類

小型包括拔牙大型例如包括扁桃腺切除術、腹股溝疝切開術、滑膜切除術、全膝關節置換術、顱骨切開術、接骨術、外傷

所需的第八因子含量

(IU/dL或正常值%)

30-60

100

劑量(IU/公斤)

15–30

50手術前達到100%的活性。

劑量頻率(小時)

12–24

6-12小時，保持第八因子(FVIII)活性在理想範圍內

治療持續時間(天數)

直到出血情況已緩解。

直到完全復原。

在73位曾接受治療病患(PTPs)(定義為接受治療時間超過100天)的臨床試驗中，有1名存在抗體。其他72位病患，在追蹤超過4年後，並未重新產生抗體。針對未曾接受治療病患(PUPs)及接受最少治療次數(MTPs)兒童病患的臨床試驗中，在60位病患中有9名病患產生抗體(15%)，6名為高效價抗體1 (>5 BU)，3名為低效價抗體。檢測到抗體的治療時間中位數為7天(治療時間範圍為2-16天)。在針對Kogenate FS的Joint Outcome Study中5，64位基值為陰性的病患中，有8位病患會重新產生抗體(12.5%)，2位病患因產生高效價(>5 BU)抗體1而退出研究。6位病患產生低效價抗體。檢測到抗體的治療時間中位數為44天(治療時間範圍為5-151天)。於未曾接受治療病患(PUPs)的抗體資料已收集於許多上市後登錄

。

抗體生成的檢測取決於分析方法的靈敏度和專一性。此外，分析中觀察到的抗體發生(包括中和抗體)陽性率可能會受到幾個因素的影響，包括分析方法、檢體的處理、檢體採集的時間、併用藥物及潛在疾病。由於這些原因，當比較Kogenate FS的抗體發生率與其他藥品的抗體發生率時，可能會使人誤解。6.2 上市後用藥經驗由於不良反應來自樣本大小不確定群體的自願通報，所以無法估算出其確切的發生率，亦無法與藥物的使用建立因果關係。下列不良反應在Kogenate FS核准使用後發現。

感覺系統－味覺障礙

由RODIN試驗7、法國全國性登錄(FranceCoag)8及英國血友病中心醫師組織(UKHCDO)9所登錄的資料顯示，Kogenate FS於未曾接受治療病患(PUPs)的抗體生成機率分別為38%、50%及35%，與之前曾通報的第八因子產品的抗體生成機率10相似。和對照的重組第八因子產品相較，這些登錄的試驗顯示，在未曾接受治療病患(PUPs)有較高趨勢的抗體生成風險。一項加拿大血友病中心11的調查(2005至2012)和歐洲血友病安全監測(EUHASS)從2009至2013可取得的登錄資料，報導Kogenate FS於未曾接受治療病患(PUPs)的抗體生成機率分別為42%及31%，與觀察到的所有第八因子產品皆無統計上顯著的差異。8 特定群體使用8.1 懷孕懷孕類別C。目前尚未針對Kogenate FS進行動物生殖研究。當Kogenate FS用於孕婦時是否會傷害胎兒、或影響生殖能力也未知。只有在明確需要的情況下，方可給予懷孕婦女使用Kogenate FS。8.2 分娩與生產目前尚無第八因子替代性治療對分娩與生產方面的資料。Kogenate FS應僅限於有臨床必要性的情況下使用。

8.3 哺乳母親目前不知此藥是否會分泌至人類乳汁中。由於許多藥物都會分泌至人類乳汁中，故Kogenate FS用於哺乳婦女時應小心謹慎。8.4 兒科使用目前已針對未曾接受治療及接受最少治療次數的兒科病患進行安全性及療效研究。相較於成人，兒童的第八因子清除率較高，因此其半衰期及第八因子的回復率較低。這或許是由於兩者的身體組成不同。13在對此群體投藥或追蹤第八因子含量時，應考量到清除率的差異 。

對無關節損傷的0-2.5歲兒童進行常規預防性治療，經證實可減少自發性關節出血的發生，並降低受到關節損傷的風險。此項資料可外推至無關節損傷之年齡2.5歲以上至16歲的兒童8.5 老年人使用Kogenate FS的臨床試驗中並未包含65歲及65歲以上年老病患。年老病患的Kogenate FS劑量必須個別調整。11 性狀Kogenate FS血凝素因子(重組體)是一種以DNA重組技術製造的第八凝血因子。是將人類第八凝血因子基因嵌入幼鼠腎細胞(Baby Hamster Kidney, BHK)中產生製成14，在細胞培養基中含人類血漿蛋白溶液(Human Plasma Protein Solution, HPPS)及胰島素重組體，但不含任何動物來源的蛋白質。在構造上，它是一種含多胜肽鏈之純化的醣化蛋白質，包括一條80kD胜肽鏈及長度不同的90kD次單元，和人類血漿中的第八凝血因子具相同的生物活性。在Kogenate FS的純化及配方過程中，並未添加人類蛋白或動物蛋白例如白蛋白。

除了利用傳統的離子交換層析法、單株抗體免疫親和力層析法外，純化過程尚包括一項有效的溶劑/界面活性劑病毒去活化步驟，再配合其他層析法來純化重組第八因子並除去雜質。

除此之外，研究在製造過程中其降低實驗性的傳染性海綿樣腦病變(Transmissible spongiform encephalopathy, TSE)病源的傳染力，做為新類型庫賈氏病(vCJD)及庫賈氏病(CJD)模型。15-19在Kogenate FS製造過程中數個單獨生產及原料製備步驟已顯示其降低TSE模型病源的傳染力。這些降低TSE的步驟包括人類血漿蛋白溶液的Fraction II+III分離步驟(6.0 log10)及陰離子交換層析步驟(3.6 log10)。

MedDRA主要器官系統分類

皮膚和皮下組織異常

全身性障礙及投藥部位狀況

SOC=器官系統分類(System Organ Class)

專業用語

皮疹、搔癢

注射部位反應

N = 73不良反應(%)

6 (8.2%)3 (4.1%)

表3 曾接受治療病患(PTPs)發生率≥ 4%之不良反應(AR) (年齡範圍為12-59歲)

MedDRA主要器官系統分類

皮膚和皮下組織異常

血液及淋巴系統異常

全身性障礙及投藥部位狀況

SOC =器官系統分類(System Organ Class)

專業用語

皮疹、搔癢、蕁麻疹

第八因子抑制

(中和抗體)注射部位反應

N = 61不良反應(%)

10 (16%)

9 (15%)†

4 (7%)

表4 未曾接受治療病患及接受最少治療次數病患發生率≥ 4%之不良反應(AR)(年齡範圍為2-27個月)

† 由於一位病患已有抗體，重新產生抗體的分母為N = 60。

MedDRA主要器官系統分類

外科與內科處置

感染及寄生蟲感染

全身性障礙及投藥部位狀況

SOC=器官系統分類(System Organ Class)

專業用語

中央靜脈導管

插管、導管移除

中央導管感染

發燒

預防組N = 32不良反應(%)

19 (59%)

6 (19%)1 (3%)

不連續增強組N = 33不良反應(%)

18 (55%)*

6 (18%)4 (12%)

表5 Joint Outcome Study中接受最少治療次數病患(MTPs)之不良反應(年齡範圍為0-6歲)

* 3名不連續增強組的病患已移除導管。

非活性成分/賦形劑

SodiumCalciumChloride

Polysorbate 80Sucrose

Imidazole, tri-n-butyl phosphate and copper

250 IU、500 IU、1000 IU27-36 mEq/L

2.0-3.0 mmol/L32-40 mEq/L64-96 μg/mL28 mg/vial

微量

2000 IU26-34 mEq/L

1.9-2.9 mmol/L31-38 mEq/L64-96 μg/mL52 mg/vial

微量

表7 非活性成分/賦形劑

穩定劑

蔗糖

甘胺酸

組氨酸

250 IU、500 IU、1000 IU(每小瓶之含量)

0.9-1.3%21-25 mg/mL18-23 mmol/L

2000 IU(每小瓶之含量)

0.9-1.2%20-24 mg/mL17-22 mmol/L

表6 Kogenate FS最終容器中所含的穩定劑

最終產品中亦包含表7所列非活性成分/賦形劑。

參數

血中濃度時間曲線面積(IU•h/dL)最高血中濃度(IU/dL)半衰期(hr)體內回復率(IU/dL / IU/kg)

最初PK(平均值±SD)

1588.05 ± 344.32114.95 ± 20.1913.74 ± 1.822.20 ± 0.34

第24週PK(平均值±SD)

1487.08 ± 381.73109.42 ± 20.09

14.60 ± 4.382.11 ± 0.37

KOGENATE參考值

(平均值±SD)1879.02 ± 412.32

127.40 ± 33.2114.07 ± 2.622.43 ± 0.60

表8 Kogenate FS與KOGENATE之藥物動力學參數比較

Kogenate FS

參數

血中濃度時間曲線面積(IU•h/dL)清除率(mL/h•kg)半衰期(hr)體內回復率(IU/dL / IU/kg)

平均值(範圍)1320.0

4.110.7 (7.8-15.3)1.9 (1.25-2.76)

表9 Kogenate FS於兒童的藥物動力學參數

[參見5.3警語及注意事項及12.3臨床藥理學]出血事件之控制與預防

手術前後處置

成人的常規預防

兒童的常規預防

真空轉移與配製

[參見11性狀]

[參見2用量與用法]

曾接受治療病患(PTPs)

未曾接受治療病患(PUPs)及接受最少治療次數病患(MTPs)

Joint Outcome Study中之接受最少治療次數病患(MTPs)

免疫性

[參見12.3臨床藥理學]

[參見14臨床試驗]

曾接受治療病患(PTPs)的臨床試驗

[參見6不良反應]

[參見5.4警語及注意事項]

表2中提供了手術期間(手術期間之處置)Kogenate FS的用藥指引。治療的目標是將血漿中第八因子活性含量維持在如表2中所述的血漿含量或以上(以正常值%或以IU/dL表示)。

常規預防的建議劑量為每公斤體重25個單位(IU)，每週三次。

常規預防的建議劑量為每公斤體重25個單位(IU)，每隔一天投予。5

2.2 製劑與配製Kogenate FS於配製後以靜脈注射方式投藥。病患應遵守醫師所提供的特定配製及投藥程序進行。

以各包裝所提供的組合方式投予Kogenate FS。若包裝內的任何組成已拆封或有損毀，請勿使用該藥品。

配製、注射產品、注射組及針頭的使用都必須非常小心，因為血液污染的針頭

經皮穿刺會傳染感染性病毒包括HIV(AIDS) 及肝炎。在單次注射後必須將針頭套回針套。依照生物危險處理程序，丟棄所有配製Kogenate FS的設備及配製過用剩之本品。若受傷需及時接受醫療處置。

Kogenate FS BIO-SET®為一無針的封蓋藥物配製系統，以下步驟可作為其配製

及投藥的一般指引。

• 務必在乾淨的工作枱上進行配製，並且在進行下列程序前，以肥皂及溫水徹底洗淨雙手。

• 以每一包裝所提供的組成方式進行本品的配製。若包裝內的任何組成已拆封或有損毀，請勿使用該藥品。

• 過濾已配製好的本品，以移除溶液中可能產生的顆粒物質。可依照下述投與步驟完成過濾。

1. 在無菌條件下製備藥品。2. 將未開封之稀釋液(如需)及藥粉瓶回溫至不超過37℃或99℉。3. 將藥粉瓶的蓋子移開。將已充填好稀釋液針筒取出並移除上端蓋子(圖A)。4. 將稀釋液針筒輕輕地旋轉到藥粉瓶上之BIO-SET®接頭(圖B)。5. 一手固定藥粉瓶放在堅硬且不滑的工作枱上，以另一手的大拇指及食指將針筒前端的指板(圖C)用力往下壓直到與BIO-SET®上緣密合。如此確定整個系

統已啟動了(圖D)。6. 緊握活塞桿上端並自紙盒取出。避免碰觸到推桿的側邊及螺紋。立即將活塞桿旋轉到針筒的橡膠塞(圖E)。

7. 慢慢地推活塞桿將稀釋液注入藥粉瓶中(圖F)，8. 輕輕旋轉瓶子直到藥粉完全溶解並且不可產生過多的氣泡(圖G)。9. 將瓶子及針筒整個反轉，讓溶液抽入原先裝稀釋液的針筒內(圖H)。確定所有配製好的溶液都流入針筒內。

10. 將裝填溶液的針筒自空的藥粉瓶旋開移走(圖I)。11. 將針筒接上所附的注射組並立即進行靜脈注射(圖J)。12. 若同一病患用量超過一瓶以上時，必須依照上述步驟以稀釋液針筒將藥粉瓶中的藥粉溶解。再以較大的塑膠針筒(未提供)將各瓶中配製好的溶液抽入同一針筒(圖J)。

2.3 投藥方式僅供配製後靜脈輸注用。

• 在藥物溶液及藥瓶許可的情形下，Kogenate FS在使用前，應以目視檢查有無顆粒物質及變色的情形。若發現藥物溶液中有任何顆粒或混濁，請勿使用

Kogenate FS。

針對未曾接受治療病患(PUPs)及接受最少治療次數(MTPs)兒童病患的臨床試驗中，在9,389次輸注中有29個不良反應。≥ 4%病患的不良反應報告，如以下表4所列。

Joint Outcome Study中，針對接受為期5.5年常規預防法或不連續增強治療之接受最少治療次數的(MTPs)兒童病患，65位隨機分配的病患中有46名病患在研究期間產生不良反應。

[參見6.2上市後用藥經驗]

免疫性-上市後登錄

Kogenate FS與下列穩定劑在最終容器中配製(參見表6)，之後再經過冷凍乾燥。最終產品不含防腐劑。為無菌、無熱原的靜脈注射用粉末製劑。靜脈注射本品不會影響血糖值。

12 臨床藥理學12.1 作用機轉Kogenate FS可暫時取代有效止血所必需的第八凝血因子。12.2 藥物藥效學血友病患者的活化凝血酶原時間(aPTT)會延長。活化凝血酶原時間(aPTT)的測定方式是一種傳統的體外分析，用以檢測第八因子的生物活性。Kogenate FS治療可於有效的投藥期間內，將aPTT正常化。12.3 藥物動力學針對曾接受治療(PTPs)的成年病患與兒童病患，以兩項個別試驗進行Kogenate FS的藥物動力學特性研究。針對20位曾接受治療(PTPs)的嚴重A型血友病患者(年齡為12-33歲)，進行Kogenate FS的藥物動力學研究。在一項隨機分配、交叉設計的臨床試驗中，使用單劑量每公斤50 IU的上一代產品KOGENATE，以測量Kogenate FS的藥物動力學參數。在24週之後，對同一病患投予相同劑量的Kogenate FS。在24週的持續治療後，Kogenate FS的回復率和半衰期數據均未改變，具有持續療效且未產生第八因子抗體(參見表8)。

針對曾接受治療 (PTPs)的兒童病患 (年齡4.4-18.1歲，平均12歲 )進行Kogenate FS的藥物動力學研究。13相較於成人，兒童的藥物動力學參數顯示其清除率較高、體內第八因子回復率較低，而且第八因子的半衰期較短。藥物動力學參數如表9所述。

13 非臨床毒性試驗13.1 致癌性、致突變性、生殖力損害目前尚未針對Kogenate FS，進行評估其致突變或致癌性以及生殖力損害方面的研究。經推斷，可預期前一代產品KOGENATE與Kogenate FS具有相同的致突變性和致癌性。

在使用遠超過臨床最高劑量的前一代產品時，並未出現反轉突變或染色體異常。對動物使用介於10至40倍臨床最高劑量的前一代產品時，體內評估亦顯示前一代產品不具致突變性。由於所有非人類之哺乳動物物種對異源性蛋白的免疫反應，故尚未進行對動物致癌性的長期研究。

13.2 動物毒性及(或)藥效學以小鼠、大鼠、兔子和狗來評估Kogenate FS對A型血友病療效的臨床前試驗，顯示此藥物具安全性，並可有效恢復止血。對實驗室動物使用超出建議臨床劑量(依體重)數倍的Kogenate FS劑量，並未出現任何急性或亞急性毒性作用。

Kogenate FS經證實在其生化及物理化學特性，以及非臨床體內藥理學及毒性試驗方面，可媲美其前一代產品。

14 臨床試驗

73位嚴重(≤ 2% FVIII)A型血友病病患，年齡12到59歲，曾接受其他重組體或人類血漿來源的凝血因子治療，參與一項為期54個月的Kogenate FS開放性研究。在研究期間共治療5,684起出血事件；92.7%的出血接受1次(79.7%)或2次(13.0%)輸注。病患可視需要接受治療或接受預防性治療。76%的輸注為排定的預防治療(每週進行2-3次輸注的治療方案)。在PTP研究期間內，共30位病患因41次外科手術而接受Kogenate FS治療。分別為16次小型手術及25次大型手術。療效的測量是由主治外科醫師根據經驗，與經歷相似手術的非血友病病患之預估失血量比較。外科醫師或主治醫師以下列4個類別評量止血結果：「優(失血量少於預期)」、「佳(失血量等於預期)」、「普通(失血量高於預期)」或「無(無法控制出血)」。所有個案的止血結果評等均令人滿意(「優」或「佳」)。

含濾膜的注射組短時間(至多二小時)靜脈注射用注意：● 若包裝已打開或破壞則不要使用。● 靜脈輸注必須由受訓過的使用者執行。

使用方式：● 移走盧耳(luer)蓋子(圖1)。● 將靜脈注射管或注射針筒接上母盧耳接頭(圖2)。● 移走針頭保護套(圖2)。

針頭口徑25號

管長(英吋)12

容量0.22毫升(220微升)

充填容量

● 綁上止血帶，握住蝴蝶針的雙翼進行靜脈穿刺(圖3)。不可緊握安全套將針 插入靜脈。

● 藥品注入靜脈前將止血帶移走。● 將注射針自靜脈拔除(圖4)：

- 以大姆指及食指緊握雙翼及管子，或 - 緊握一邊或雙邊之翼部而抽出。

● 啟動安全裝置(如圖7所示)：- 單手操作(圖5) - 將管子握在手中並以大拇指及食指將安全套推進直到注射針縮回且安全套完全蓋住針頭並鎖住，或

- 雙手操作(圖6) - 一手緊握蝴蝶針單邊翼部，另一手握住安全套柄，將雙翼慢慢滑進安全套的尾部，直到注射針頭縮回並鎖住。

● Safety-Lok安全套已啟動。● 所有用過的物品丟棄於適當的容器內，並洗手。

警告依照所在場合的規定及程序來處理所有生物檢體及“尖銳物” (刺血針、針頭、注射組、盧耳(luer)接頭、採血組等)。檢體可能帶有肝炎病毒、人類免疫不全病毒(HIV，俗稱愛滋病毒)或其他傳染性疾病，若暴露到生物檢體，必須有適當的醫療照護。儘量利用裝置本身所提供的安全措施。所有“尖銳物”必須丟棄於已核准用來處理生物性危害的容器內。

遵守標準注意事項。

使用完畢必須以肉眼確認針頭部份已完全被蓋住。

單次使用後，依據貴單位規定處理產品。

符號標示說明。

不可重複使用

目錄編號

參閱使用說明

有效日期

批號

此端朝上

使用氧化乙烯滅菌法

製造廠

避開日光

易碎，請小心處理

CE認證

相對風險是指與另一種療法比較，特定療法中一個或多個指標關節受到損傷的風險。P值使用雙尾費雪確切檢定(2-sided Fisher Exact Test)，比較治療組之間的關節損傷發生率。

試驗指標評估

MRI

X光檢查

MRI或X光檢查

發生率

(%)2/27(7%)1/28(4%)2/30(7/%)

相對風險

(95% CI)0.17

(0.04, 0.67)0.19

(0.02, 1.55)0.16

(0.04, 0.65)

預防治療組

發生率

(%)13/29(45%)5/27

(19%)13/31(42%)

相對風險

(95% CI)6.05

(1.50, 24.38)5.19

(0.65, 41.54)6.29

(1.55, 25.55)

不連續治療組

p值

0.002

0.101

0.002

相對風險是指與另一種療法比較，特定療法中一個或多個指標關節受到損傷的風險。P值使用雙尾費雪確切檢定(2-sided Fisher Exact Test)，比較治療組之間的關節損傷發生率。

表10關節損傷之受試者(具有基值及試驗指標資料之受試者)

Kogenate FS已用於治療嚴重(< 2% FVIII)A型血友病患中未曾接受治療病患(PUPs)及接受最少治療次數(MTPs)兒童病患的出血事件。37位未曾接受治療病患(PUPs)及24位接受最少治療次數病患(MTPs)(定義為接受4天或少於4天的治療)在達3.1年的追蹤期間內共接受9,419次Kogenate FS輸注治療。共治療1047起出血事件；73%出血接受1次輸注治療，15%出血接受2次輸注治療。

在PUPs及MTPs研究期間，共有22位病患進行27次外科手術。分別為21次小型手術及6次大型手術。主治外科醫師根據上述針對曾接受治療病患(PTPs)的4個類別評量止血結果。所有個案的止血結果評等均令人滿意(「優」或「佳」)。

一項3年期、多中心、開放性、平行分組、前瞻性、隨機分配的對照臨床試驗，針對年齡15至50歲的成人及青少年嚴重A型血友病病患(FVIII含量<1 IU/dL)，比較常規預防性及依需求使用Kogenate FS對於出血頻率的影響。試驗共收納84位曾接受治療病患(PTPs)，病患的人口統計學和疾病特性相當。納入試驗前的年出血次數中位數為18。病患依照1:1的比例隨機分配至Kogenate FS的預防使用組(每公斤25單位，每週三次)或依需求使用組。在第1年和第2年後，預防劑量可遞增每公斤5個單位/輸注，最多可允許至每公斤35個單位/輸注。在中位數為1.4年的追蹤期後，在意向治療族群進行出血頻率的分析。相較於依需求治療的病患，無論在基期是何種子族群(包括：年齡、出血史以及目標關節存在與否)，接受預防性治療的病患經歷的出血事件在統計上顯著較少(p<0.0001)。依需求使用相較於預防性使用的平均出血頻率比率為15.2 (95% CI：8.5，27.2；p<0.0001)，顯示依需求接受治療的病患發生出血的頻率，比預防性治療的病患平均多達15.2倍。依需求使用組與預防性治療組的平均年出血率(出血/受試者/年)分別為37與2。依需求使用組的年出血率中位數(出血/受試者/年)為33，相較於預防性治療組為0。大部分的出血發生在關節：關節年出血率中位數(關節出血/受試者/年)在依需求使用組為24，相較於預防性治療組為0。在依需求使用組與預防性治療組的平均年關節出血率分別為29與2。42位接受預防性治療的受試者中有22位(52%)未發生出血，而在追蹤期，42位接受預防性治療的受試者中有12位(29%)僅發生1-2次出血。在預防性治療組病患中，每週的平均輸注次數為2.8，每次預防輸注的中位數劑量為每公斤26個單位。

在一項多中心、開放性、前瞻性、隨機分配的對照臨床研究中，對65名罹患嚴重A型血友病(FVIII含量≤ 2 IU/dL)、每個指標關節發生≤ 2次出血、基期關節影像正常、年齡小於30個月的男童觀察達5.5年5。病患每隔一天接受每公斤25 IU治療(主要預防；n=32)，或在出血事件發生時至少接受3劑(總劑量至少為每公斤80 IU)治療(不連續增強；n=33)。使用核磁共振攝影(MRI)或X光檢查、以及出血事件的發生頻率來評估關節損傷。在以MRI或X光檢測踝關節、膝關節及肘關節(即指標關節)的關節損傷方面，接受預防性治療的受試者 (7%)在統計上明顯少於接受不連續治療的受試者(42%)(p=0.002)。這相當於接受不連續增強治療的受試者，其關節損傷的相對風險為接受預防性治療者的6.29倍。接受不連續治療者的指標關節出血平均發生率為4.89次/年，預防治療組為0.63次/年。在不連續治療組中，33位受試者有3例(9.1%)出現復發的致命性出血(顱內、胃腸道)，相較之下，預防治療組則沒有受試者發生上述情形。以關節為依據，參加定期預防組在維持無關節損傷方面的機會比不連續治療組多出近8倍。關節損傷最常發生在踝關節，MRI的發現率高於X光檢查。在此研究中，踝關節亦是發生出血頻率最高的指標關節(左踝關節，平均出血2.7次；右踝關節，平均出血2.6次)。如下列表10所示，依照預先定義(詳見下文)的關節損傷標準，以MRI或MRI/X光檢查進行評估時，預防治療組的關節損傷發生率在統計上明顯低於不連續治療組。然而，在單獨使用X光檢查評估關節損傷時，兩組間並未達到統計上顯著差異。

評估關節損傷時，MRI採用Nuss等人20發展出的評估表計分，X光檢查則使用Pettersson等人21的方法。兩種評估方法皆已於許多臨床試驗中受到確認，目前為常規使用於血友病患者的關節損傷評估。關節損傷定義為骨骼及(或)軟骨的損傷，包括囊狀空洞、侵蝕、以及關節間隙變窄的軟骨流失。這相當於在下列任一類別中，MRI分數≥ 7或X光檢查分數≥ 1：囊狀空洞、骨關節面侵蝕、或關節間隙變窄。影像分別由兩位放射科醫師判讀。判讀結果若有任何差異，則交由第三位不知初步判讀結果的放射科醫師判讀。在三位判讀者中，取其中兩位具有一致性的判讀結果進行分析。

稀釋液 (mL)2.52.52.55.0

第八因子之約略活性 (IU)25050010002000

未曾接受治療病患(PUPs)及接受最少治療次數病患(MTPs)的臨床研究

出血頻率降低的成人預防

兒科預防與關節損傷的風險降低

15 參考文獻1. White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J,

for the Factor VIII and Factor IX Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definitions in hemophilia. Thromb Haemost 85:560-75, 2001.

2. Abildgaard CF, Simone JV, Corrigan JJ, et al: Treatment of hemophilia with glycine-precipitated Factor VIII. N Engl J Med 275(9):471–5, 1966.

3. Schwartz RS, Abildgaard CF, Aledort LM, et al: Human recombinant DNA- derived antihemophilic factor (factor VIII) in the treatment of hemophilia A. Recombinant Factor VIII Study Group. N Engl J Med 323(26):1800-5, 1990.

4. White GC 2nd, Courter S, Bray GL, et al: A multicenter study of recombinant factor VIII (Recombinate) in previously treated patients with hemophilia A. The Recombinate Previously Treated Patient Study Group. Thromb Haemost 77(4):660-667, 1997.

5. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Riske B, Hacker MR, Kilcoyne R, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007;357(6):535 44.

6. Kasper CK: Complications of hemophilia A treatment: factor VIII inhibitors. Ann NY Acad Sci 614:97–105, 1991.

7. Gouw SC, van den Berg HM, et al: Intensity of factor VIII treatment and inhibitor development in children with severe hemophilia A: the RODIN study. Blood 121(20): 4046-4055, 2013.

8. Calvez T, Chambost H, et al: Recombinant factor VIII products and inhibitor development in previously untreated boys with severe hemophilia A. Blood 124(23): 3398-3408, 2014.

9. Collins PW, Palmer BP, et al: Factor VIII brand and the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated UK children with severe hemophilia A, 2000-2011. Blood 124(23): 3389-3397, 2014.

10. Franchini M, Coppola A, et al: Systematic Review of the Role of FVIII Concentrates in Inhibitor Development in Previously Untreated Patients with Severe Hemophilia A: A 2013 Update. Semin Throm Hemost (39): 752-766, 2013.

11. Vezina C, Carcao M, et al: Incidence and risk factors for inhibitor development in previously untreated severe haemophilia A patients born between 2005 and 2010. Haemophilia 20(6): 771-776, 2014.

12. Fisher K, Lassila, R, et al. Inhibitor development in haemophilia according to concentrate: Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost 113.4, 2015.

13. Barnes C, Lillicrap D, Pazmino-Canizares J, et al: Pharmacokinetics of recombinant factor VIII (Kogenate-FSR) in children and causes of inter-patient pharmacokinetic variability. Haemophilia 12 (Suppl. 4): 40-49, 2006.

14. Lawn RM, Vehar GA: The molecular genetics of hemophilia. Sci Am 254(3):48–54, 1986.

15. Stenland CJ, et al: Partitioning of human and sheep forms of the pathogenic prion protein during the purification of therapeutic proteins from human plasma. Transfusion 42(11):1497-500, 2002.

16. Lee DC, Miller JL, Petteway SR: Pathogen safety of manufacturing processes for biological products: special emphasis on KOGENATER Bayer. Haemophilia 8(Suppl. 2):6-9, 2002.

17. Lee DC, Stenland CJ, Miller JL, et al: A direct relationship between the partitioning of the pathogenic prion protein and transmissible spongiform encephalopathy infectivity during the purification of plasma proteins. Transfusion 41(4):449-55, 2001.

18. Cai K, Miller JL, Stenland CJ, et al: Solvent-dependent precipitation of prion protein. Biochim Biophys Acta 1597(1):28- 35, 2002.

19. Trejo SR, Hotta JA, Lebing W, et al: Evaluation of virus and prion reduction in a new intravenous immunoglobulin manufacturing process. Vox Sang 84(3):176-87, 2003.

20. Nuss R, Kilcoyne RF, Geraghty S, et al: MRI findings in haemophilic joints treated with radiosynoviorthesis with development of an MRI scale of joint damage. Haemophilia 6:162-169, 2000.

21. Pettersson H, Ahlberg A, Nilsson IM: A radiologic classification of hemophilia arthropathy. Clin Orthop Relat Res 149:153-159, 1980.

16 包裝/儲存與處理

Kogenate FS血凝素因子(重組體) with BIO-SET®是一種無針的瓶裝封蓋系統，以下列的單劑小瓶裝供應。附有已充填配製所需無菌水(符合美國藥典處方集(USP)無菌注射用水的化學規格)的注射筒及無菌注射組各一。

• A型血友病患者在接受治療時，隨時都可能會產生抗體。若病患缺乏對第八因子替代性治療的臨床反應，建議他們立即與醫師或治療中心聯繫，以便作進一步的治療及(或)評估，因為這可能是抗體的表現。

• 建議病患在旅行前，先諮詢其醫療服務提供者。建議病患在旅行時，根據其現行治療方案，攜帶數量充分的Kogenate FS。

原料藥及成品：

製造廠：Bayer HealthCare LLC廠　址：800 Dwight Way, Berkeley, CA 94710, U.S.A.針筒裝注射用水：製造廠：Bayer Pharma AG廠　址：Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin, Germany

藥　商：台灣拜耳股份有限公司地　址：台北市信義路五段7號54樓電　話：(02) 8101 1000KGFSBS/USPI052016/TW09

包裝

儲存與處理

每瓶Kogenate FS的標籤上，均以IU表示其實際的第八因子活性。依小瓶標籤上標示的實際效價來計算劑量。

本藥瓶及稀釋針筒並非以天然乳膠製成。

本品如銷售包裝

• Kogenate FS貯存於+2~8℃(36~46℉)，可自製造日起保存30個月。在此期間，可以將冷凍乾燥藥品儲存於+25℃或77℉達十二個月。

• 若將Kogenate FS移至室溫處貯存，應於未開封的產品外盒上標示移出的日期，一旦移出冰箱，便不得再放回冰箱內。原先的架儲期在藥品置放於室溫後即屆滿，或依標示於藥瓶上的有效日期，以時間較短者為準。

• 不可使用過期品。• 不可冷凍。• 須避免過度暴露於光下且在使用前冷凍乾燥粉末須存放於原廠包裝盒子中。本品配製後

• 配製後，將Kogenate FS溶液儲存於室溫並於3小時內完成注射。• 使用所附之注射組。17 病患諮商資訊• 在使用Kogenate FS後，如有任何不良反應或問題，建議病患向醫師或醫療服務提供者通報。

• Kogenate FS曾有過敏型過度敏感反應報告。提醒病患過敏反應的早期徵象[包括風疹(有搔癢感的皮疹)、全身性蕁麻疹、胸悶、哮鳴、低血壓]及過敏性反應。若有這些症狀發生，建議病患停用本品並立即就醫，以急救方式處理，例如給予腎上腺素和氧氣。