İnfertilite Tedavisi Ünite 21

1

KADIN SAĞLIĞI VE HAST.Ebelik Lisans Tamamlama Programı

Öğr. Gör. Neşe KARAKAYA

Ünite 21

İçİndekİler21.1. İNFERTİLİTE TEDAVİSİ ............................................................................................................ 321.2. KADIN FAKTÖR TEDAVİSİ ..................................................................................................... 321.3. ERKEK FAKTÖR TEDAVİSİ ...................................................................................................... 521.4. YARDIMLA ÜREME TEKNİKLERİ (YÜT) ............................................................................... 5

21.4.1. İntrauterin İnseminasyon (IUI) ...................................................................................................................... 621.4.2. YÜT Tanımlamalar ............................................................................................................................................. 621.4.3. Yardımla Üreme Tekniklerinde Basamaklar ............................................................................................ 621.4.4. Sperm Elde Edilmesi ........................................................................................................................................ 721.4.5. İn Vitro Fertilizasyon (IVF) .............................................................................................................................. 721.4.6. Kontrollü Ovaryan Hiperstimulasyon ........................................................................................................ 721.4.7. İntra Sitoplazmik Sperm Enjeksiyonu-Mikro Enjeksiyon(ICSI) .......................................................... 821.4.8. Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT) ........................................................................................................ 921.4.9. Ovaryan Hiperstimulasyon Sendromu (OHSS) ...................................................................................... 9

INFERTILITE TEDAVİSİ Öğr.Gör. Neşe KARAKAYA

İnfertilite Tedavisi Ünite 21

3

21.1. İNFERTİLİTE TEDAVİSİİnfertilite nedenleri çok karmaşık olduğu için tedavisi de karmaşıktır. Tedaviden önce nede-ni anlamak uzun zaman alabilir. İnfertilite tedavisinde nedene yönelik yaklaşım uygulanmaktadır. • Kilo verilmesi • Ovulasyon indüksiyonu • Yardımla üreme teknikleri • Cerrahi yaklaşımİnfertilite Tedavisi İçin Başvuran Çiftlere Verilecek İlk Bilgiler• Normal popülasyonda kümülatif gebelik oranı ilk yılda % 85 ikinci yıl sonunda % 93 dür. • Fertilite kadın yaşının ilerlemesi ile azalır. • Cinsel ilişkinin 2-3 günde bir olması önerilir. • Alkol kullanımı kadınlar için haftada 1-2 kadehten az, erkekler için haftada 3-4 kadehten

az olmalıdır. • Sigara bırakılmalıdır. • BKİ 19-29 kg/m2 arasına olmalıdır. • İlaç kullanım öyküsü sorulmalıdır. • Meslek ve özelliği olabilecek meşguliyetler sorulmalıdır. • Folik asit başlanmalıdır. • Rubella tetkiki yapılmalıdır. • Smear alınmalıdır. • BKİ 19-29 kg/m2 arasına olmalıdır. • İlaç kullanım öyküsü sorulmalıdır. • Meslek ve özelliği olabilecek meşguliyetler sorulmalıdır. • Folik asit başlanmalıdır. • Rubella tetkiki yapılmalıdır. • Smear alınmalıdır.

21.2. KADIN FAKTÖR TEDAVİSİ Ovulatuar Disfonksiyon Tedavisi (Ovulasyon İndüksiyonu) Klomifen sitrat (CC) tedavisi: Ovulasyonun 3., 4. ya da 5. gününden başlayarak 50-100 mg CC, 5 gün boyunca kullanılır. İlk 3-6 aylık sikluslarda fekundabilite oranının arttığı görül-müştür. İlk 6 siklustan sonra başarısız olunduğunda başarısızlık nedenleri değerlendirilerek gonadotropin tedavisi gibi başka bir tedaviye geçilmelidir. PKOS ve hiperandrojenizmde klomifen tedavisini güçlendirmek için tedaviye deksametazon da eklenebilir. PKOS olgula-rında tedaviye metformin gibi insülin hassaslaştırıcı ajanlar da eklenebilir. Vücut Ağırlığının Kontrolü: BKİ değeri 27 kg/m den büyük olan hastalarda infertilite riski, BKİ değerleri normal olanlara göre 3 kat artmaktadır. BKİ değeri yüksek olan kadınların kilo vermesi fertilite şansını önemli oranda artırmaktadır.

Kadın Sağlığı ve Hastalıkları

4

İnsülin Hassaslaştırıcı İlaçlar ( Metformin ) • PKOS • Klomifen Sitrata yanıtsız kalan tedavi • Açlık insülin >10 mIU /mL Hiperprolaktinemi Tedavisi • Laboratuar değerlendirme • Radyolojik görüntüleme • Medikal tedavi (dopamin agonistleri, bromokriptin, kabergolin)• Cerrahi tedaviGonadotropinler; FSH ve LH follikül gelişiminde ve baskın follikülün seçiminde rol oynar. Gonadotropin tedavisi için uygun hastalar Hipotalamik amenore Hipogonadotropik hipogonadizm anovulasyon (Klomifene yanıt vermeyen olgular) Luteal faz defekti Servikal faktör • İntrauterin inseminasyon yapılması planlananlar • Açıklanamayan infertilite • IVF için follikül gelişiminin sağlanmasında• Tedaviye başlanmadan önce over rezervinin değerlendirilmesi faydalı. • Bu amaçla klomifen sitrat challenge testi yapılmalıdır. • Gonadotropin düzeyi yüksek olan ve progesteron çekilme kanamasına yanıt vermeyen

olgularda hMG tedavisinin başarı şansı düşük.Cerrahi TedaviWedge Rezeksiyon ( Overin kama şeklinde rezeksiyonu) Overyan Drilling (Overin delinmesi (drilling)) • L/S ile yapılır. • Ovulasyon sıklığının arttığı saptanmıştır. • Cerrahinin istenmeyen sonucu ise periovaryen ve peritubal yapışıklıklar sonucu hastanın

infertilite sorununun artmasıdır.Potansiyel Komplikasyonlar: • Ovaryan hiperstimülasyon sendromu (OHSS) • Çoğul gebelik ve beraberinde getirdiği riskler • Bu tedavi ile bebekte anomali riskinde artış görülmez. • Ovulasyon indüksiyonu ile over kanseri riskinde hafif bir artış olduğu ileri sürülmektedir.Tubo - Peritoneal Faktör Tedavisi • Ana tedavi cerrahidir. Cerrahiden fayda görülmediyse YÜT önerilir.• Tubal oklüzyon saptanırsa IVF tercih edilmelidir• Orta derecede tubal hastalıkta tubal cerrahi yapılmalıdır.Servikal Faktör Tedavisi • Anatomik bütünlük ve yeterli miktar ve kalitede mukus üretimi şart. • IUI , enfeksiyonların tedavisi , östrojen eksikliğinde östrojen yerine koyma tedavisi ve YÜT

kullanılmaktadır.

İnfertilite Tedavisi Ünite 21

5

Uterin Faktör Tedavisi • Ana tedavi cerrahidir. • Endometritlerde enfeksiyon tedavisi yapılır.• Submüköz myomlar gebelik ve implantasyon oranlarını düşürüyor, histeroskopik cerra-

hisi gerekli• İntramural ve subseröz myomlar fertiliteyi etkilemediği kabul ediliyor.• Endometrial poliplerin fertiliteye etkisi kesin olarak bilinmiyor.

21.3. ERKEK FAKTÖR TEDAVİSİ • Genelde medikal tedaviye cevap vermez. • Hipogonadotropik hipogonadizm (örneğin Kallman sendromu ) nedeni belli olduktan

sonra, medikal tedavinin başarılı olabileceği grubu temsil etmektedir. • Tedavide pulsatil GnRH , ekzojen gonadotropin ve dopamin agonistleri kullanılabilir.Retrograd ejakülatör disfonksiyon: • İnternal üretral sfinkter tonusunu artırıcı ilaçlar (fenilefrin , pseudoefedrin) • Mastürbasyon sonrasında mesaneden sperm elde edilmesi • Eğer yeterli sayıda hareketli sperm elde edilirse intrauterin inseminasyon (IUI) yapılabilir.

Eğer elde edilemezse IVF ile ICSI yapılabilir.İdiopatik oligospermi, astenospermi, teratospermi: İdiopatik erkek subfertilitesi sık görü-lür. Fertiliteyi ve semen parametrelerini düzeltecek kanıtlanmış, güvenilir bir medikal tedavi yokAnormal Semen Analizi pozitif: Prezervatif ve glukokortikoidler Varikosel: Cerrahi tedavi öne çıkar ancak erkeklerde en sık azospermi nedeni geçirilmiş va-zektomidir. Koital fonksiyon bozukluğu, anatomik bozukluk, anormal semen analizi ve açık-lanamayan infertilite varlığında IUI yapılabilir.

21.4. YARDIMLA ÜREME TEKNİKLERİ (YÜT) Overden oositlerin elde edilmesini sağlayan tüm teknikleri içermektedir. İlk ve en yaygın yöntem in vitro fertilizasyondur , ancak gün geçtikçe teknolojik yöntemlerde sayıca artmak-tadır. Yardımcı Üreme Tekniğinde Hasta Seçim Kriterleri• İnfertilite nedeni,• Spontan gebelik şansı,• Kadının yaşı,• İnfertilite süresi,• Diğer tedavi yöntemleri ile başarı şansı,• Maliyeti.

Kadın Sağlığı ve Hastalıkları

6

21.4.1. İntrauterin İnseminasyon (IUI)Koitus olmadan spermatozoaların uterus kavitesine konulmasına uterin inseminasyon de-nir. Kadının eşlinden alınan spermlerle yapılan inseminasyona homolog inseminasyon (HI), başka bir erkekten alınan spermler ile yapılan inseminasyona ise donör inseminasyon (DI) denir. Ülkemizde yasalara göre DI yoktur. IUI’de başarı oranı %10-25’dirEndikasyonları:• Servikal stenoz ve tekrarlayan servisit • Antisperm antikorlarının varlığı• Açıklanamayan infertilite • Hafif derecede erkek faktörü (sperm motilitesinin düşük olması) Teknik:• Doğal bir siklus ya da KOH için fertilite ilaçlarının kullanılması,• Foliküler gelişme istenilen boyutlara ulaştığında hCG hormonunun verilmesi,• Erkekten sperm alınması ve hazırlanması,• Spermin ince bir katater ile uterin kaviteye verilmesi• İnseminasyon zamanı genellikle hCG enj. 34-38 s sonradır. İnseminasyondan yaklaşık 2

s önce erkekten alınan taze sperm örneği swim up tekniği ile hazırlanır. Bu yöntemde, seminal mayiden alınan en güçlü ve kaliteli spermler inseminasyon için ayrılır.

21.4.2. YÜT Tanımlamalar GIFT (Gamet Intrafallopian Transfer): Oositlerin alınmasından sonra gametlerin laparosko-pi ile fallop tüplerine verilmesi ZIFT (Zigot Intrafallopian Transfer): Oosit toplanması ve fertilizasyon sonrası embriyoların fallop tüplerine yerleştirilmesi PZD (Parsiyel Zona Disseksiyonu): Spermin oosite ulaşılabilmesi için zona pellicudada sper-min geçebileceği bir açıklık oluşturduktan oositin insemine edilmesidir. SUZI (Subzonal Sperm Enjeksiyonu): Spermlerin mikroenjeksiyon yöntemi ile subzonal böl-geye yerleştirilmesidir. TET (Tubal Embriyo Transferi): Laparoskopi yardımıyla fallop tüpüne bölünmeye başlamış embriyoların bırakılmasıdır. POST (Peritoneal Oosit ve Sperm Transferi): Oosit ve spermlerin pelvis boşluğuna bırakıl-masıdır. IVF (InVitro Fertilizasyon): Oositlerin alınmasından sonra fertilizasyonun laboratuarda ger-çekleştirilmesi ve embriyoların uterusa transservikal olarak verilmesi ICSI ( Intrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu): Tek bir spermin çok ince pipet yardımıyla oosit sitoplazmasına enjekte edilmesi ile elde edilen embriyoların, transservikal olarak uterusa verilmesi.

21.4.3. Yardımla Üreme Tekniklerinde Basamaklar • Kontrollü ovaryan hiperstimulasyon • Siklus monitorizasyonu • hCG ile Ovulasyonun Tetiklenmesi • Oositlerin Toplanması (OPU)

İnfertilite Tedavisi Ünite 21

7

• Eş zamanlı erkek partnerin sperm vermesi ve spermlerin hazırlanması • Denudasyon (Oosit Soyma) • 7.Gerekiyorsa Assisted Hatching • IVF veya ICSI ile fertilizasyon • Fertilizasyonun kontrolü • Embriyo Kültürü-Takibi • Embriyo Transferi • Artan Embriyoların istenirse Kryoprezervasyonu (Gerekli olduğu durumlarda) • Luteal Faz Desteği

21.4.4. Sperm Elde Edilmesi ICSI’de kullanılan spermler ejekulattan elde edilebileceği gibi azoospermik bireylerde epi-didimisten (MESA, PESA) ya da testisten (TESE) elde edilebilir. Perkutan Epididimal Sperm Aspirasyonu: (PESA) Uygun bir iğne ile perkutan kutanöz epi-didimal sperm aspirasyonu ile sperm elde edilmeye çalışılır. Bu işlem körlemesine yapılan tehlikeli bir ponksiyon olması ve epididimin vasküler olması nedeniyle komplikasyon geliş-meye eğilimli bir yöntemdir. Mikroskobik Epididimal Sperm Aspirasyonu: (MESA) üreme kanalı obstrüksiyonlu hastala-rın genişlemiş tübülünden mikroskobik olarak aspirasyonla sperm elde etme yöntemidir. Testiküler Sperm Ekstraksiyonu ve Aspirasyonu: (TESE) Nonobstruktif azospermilerde ve epididimal sperm aspirasyon tekniğinin uygulanamadığı durumda uygulanır.

21.4.5. İn Vitro Fertilizasyon (IVF) Endikasyonlar Tubal nedenler; Büyük hidrosalpenksler , fimbriyanın yokluğu, şiddetli adezyonların varlığı, tekrarlayan ektopik gebelikler, rekonstüktif cerrahinin başarısızlığı Endometriyozis : Evre I’den IV’e kadar giderek artan oranda IVF için ana endikasyonu oluş-turmaktadır. Evre III ve IV’de ciddi derecede düşük gebelik oranları, olası kötü oosit kalitesi-ne bağlanmaktadır. Açıklanamayan infertilite ; belirgin bir neden bulunamayan, 2-5 yıl düzenli ilişkisi olan çift-leri kapsar. Erkeğe bağlı infertilite ; sperm sayısı 2 milyon/ml altında olan erkeklerde IVF gerekebilir. Düşük sperm motilitesi ve anormal morfoloji de fertilizasyon yeteneğinde azalma nedenle-rindendir.

21.4.6. Kontrollü Ovaryan Hiperstimulasyon İlaçların veriliş amacı; overlerde mümkün olduğunca çok folikülün matürasyonunu ve ge-lişimini sağlamaktır. Ovulasyon zamanını kontrol ederek oositleri spontan olarak atılmadan önce toplayabilmektedirOvaryan Yanıtın Monitorizasyonu: Monitorizasyondaki amaç foliküler matürasyonu kont-rol etmek, hCG verilme zamanını tespit etmek ve siklusun geleceğini tahmin edebilmektir. Yüksek over cevaplılarda siklusu iptal ederek OHSS’yi engellemek, düşük cevaplıları tespit ederek tedavide ayarlamalar yapmak için monitorizasyon gereklidir. KOH takibinde serum

Kadın Sağlığı ve Hastalıkları

8

estradiol , LH ölçümü ve USG kullanılır.Ovulasyonun Tetiklenmesi: Optimum folikül büyüklüğü elde edilince son foliküler matu-rasyonunu sağlamak için tek doz hCG verilir ve bundan 36 saat sonra ovulasyon gerçekleşir. Genelde hedef en az 2-3 tane 17-18 mm çapında follikül elde etmektir ve ideal olarak bu-nun yanında birkaç tane 14-16 mm arasında olabilir. Oosit Toplanması: İşlem hCG enjeksiyonundan 34-36 saat sonra gerçekleştirilir. En sık kulla-nılan teknik transvaginal olarak ultrasonografi eşliğinde oosit toplanmasıdır.Denudasyon (Oosit Soyma): ICSI’den önce uygulanan denudasyon işleminde oositlerin et-rafındaki korona- kumulus kompleksi mekanik ve enzimatik yolla uzaklaştırılır.Oosit Fertilizasyonu: Oositin bulunduğu kaba yaklaşık 50.000- 100.000 hareketli sperm ek-lenir (IVF’te). İki pronükleusun varlığı fertilizasyonun gerçekleştiğini gösterir . ICSI’ nda ise tek bir sperm çok ince pipet yardımıyla oosit sitoplazmasına enjekte edilir.

21.4.7. İntra Sitoplazmik Sperm Enjeksiyonu-Mikro Enjeksiyon(ICSI)Endikasyonları ; 1. Şiddetli oligo - astheno - teratozoospermi 2. Geçirilmiş başarısız IVF öyküsü veya fertilizasyon sağlanamayanlarda 3. Cerrahi olarak sperm elde edildiği durumlar (MESA ,TESE) 4. Preimplantasyon genetik tanı planlanan durumlarda 5. Spermin oosite bağlanma ve penetrasyondaki problemlerdeEmbriyo Transferi • En sık fertilizasyondan sonraki 3. günde yapılır. • İdeal 3. Gün embriyo, eşit boyutlarda 6-8 hücreye sahip ve hiç sitoplazmik fragmentas-

yonu olmayandır. • Embriyo transferinde en önemli faktör zamanlama ve tekniktir. • Zamanlama olarak 3. gün veya 5. gün ( blastokist dönemi) • Ultrasonografi eşliğinde düşük hacimlerde, yumuşak kateter ile yapılan transferler en iyi

sonuçları vermektedir• Transfer Edilecek Embriyo Sayısı: Çoğul gebelik olasılığını azaltmak ve gebelik oranını

optimize etmek için tek embriyo transferi yapılmaktadır. • Transfer edilecek embriyo sayısı, hastanın yaşına ve çoğul gebelik için diğer risk faktör-

lerine bağlıdır.Luteal Fazın Desteklenmesi: IVF-ICSI siklusların da luteal fazın farklı olmasının nedeni oosit toplamak için yapılan follikül aspirasyon işlemidir. Bu işlem sırasında, granüloza hücreleri-nin de aspire edilmesi luteal fazın bozulmasına neden olmaktadır. Oosit toplanmasından gebeliğin ikinci haftasına kadar luteal fazı, vajinal supozituvar şeklinde progesteron ile des-teklemek sık yapılan bir uygulamadır.Kryoprezervasyon: Bu devrede embriyoların çoğu, %75 canlılık oranı ile, daha sonra kullanı-labilmesi için dondurulabilir. Sperm kryoprezervasyonu mümkündür. Oosit kryoprezervas-yonu mümkün olmakla birlikte başarı şansı embriyo ve sperm kryoprezervasyonuna göre daha düşüktür. Assisted Hatching (AHA): Embriyonun intrauterin İmplantasyonunu kolaylaştırmak için embriyonun dış zarına delik açılması veya inceltilmesi-traşlanması işlemine assisted hatc-

İnfertilite Tedavisi Ünite 21

9

hing denilmektedir. Mekanik, kimyasal veya lazerle yapılabilir.

21.4.8. Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT) Genetik bozukluğu çocuklarına kalıtma oranı çok yüksek çiftler için, konvansiyonel prena-tal tanının daha avantajlı bir alternatifidir. IVF sonrası elde edilen embriyolardan alınan 1 veya 2 hücrenin genetik bozukluk açısından incelenmesi ve etkilenmemiş ya da taşıyıcı olan embriyo veya embriyoların uterusa transferine dayanır.PGT’de amaç;• Ailelerin sağlıklı çocuk sahibi olmaları sağlamak • Düşük ihtimalini azaltmak • Aileyi, prenatal tanı sonrası gebelik sonlandırılmasına bağlı tıbbi ve psikolojik travmalar-

dan korumak Kimlere PGT önerilir?1. Genetik veya kalıtsal bir hastalık taşıyıcılığı bulunan ve genetik hastalığa sahip çocukları

olan çiftlerde, 2. Yardımcı üreme teknikleri için kabul edilmiş ileri yaş grubundaki kadınlarda (37 yaş ve

üzeri), 3. Tekrarlayan erken gebelik kayıpları-düşükleri olan ç iftlerde, 4. Erkek infertilitesi ile birlikte görülen kromozom bozuklukları veya genetik hastalıklarda, 5. Doku tiplemesi ile doğacak olan bebek ailenin hasta çocukları için tedavi imkanı sağlamakYardımcı Üreme Tekniklerine Bağlı Gelişen Komplikasyonlar• En sık görülen ovarian hiperstimülasyon sendromu(OHSS) • Çoğul gebeliğe bağlı, prematürite, gestasyonel hiperTa, polihidroamniyoz, plasental boz.• Ayrıca kanama, PID,ektopik gebelik, ansiyete ve depresyon

21.4.9. Ovaryan Hiperstimulasyon Sendromu (OHSS) OHSS Tanım: Yaşamı tehdit eden çeşitli derecelerde over genişlemesi , asit plevralnefüzyon , oligüri hemokonsantrasyon , tromboemboli ve elektrolit imbalansı ile karakterizedir.OHSS’nin Risk Faktörleri: Genç Yaş, Düşük BKI, PKOS, Yüksek doz eksojen gonodotropin kullanımı, Serum E2 seviyesi > 2500 pg/ml, 9. Gün E2 > 800 pg/ml, 24 saatte E2 seviyesinde 50% ’den fazla yükselme, Daha önce OHSS Epizodları, Çok sayıda gelişen folikül (20-25), Luteal destek için hCG kullanılması, Çoğul gebelik • Hafif OHSS Semptomlar : Alt batında rahatsızlık Hafif bulantı, kusma Diare Karında ger-

ginlik• Ağır OHSS Semptomlar: Hızlı kilo alımı, Asit Hemodinamik dengesizlik, ortostatik hipo-

tansiyon, taşipne, solunum zorluğu, Progressif oligüri, Laboratuar : Lökositoz, Hct>45, yüksek kc enzimleri

• OHSS Yaşamı Tehdit Edici Komplikasyonlar: Böbrek yetmezliği, Over rüptürüne bağlı he-moraji, Tromboemboli

OHSS’de takip ve tedaviOHSS Hafif Öneriler: Oral sıvı alımı 1 lt den fazla olmalı Fiziksel aktiviteden kaçınma, Günlük kilo takibi, İdrar çıkışı, Günlük kilo alımı > 1kg ve idrar çıkışında azalma: tekrar değerlendiri-lir. Gebeler daha yakından izlenmeli.

Kadın Sağlığı ve Hastalıkları

10

OHSS Hafif Ayaktan Tedavi: Parasetamol, kodein, Hastalığın ilerlemesi ile ilgili bilgilendir-me, Koitus ve spordan kaçınma, Ağırlaştığında: Antiemetikler, USG kontrolü, günlük kilo takibi Elektrolitler, Hct, kreatinin takibiOHSS Ağır Formlar Hospitalizasyon: Ciddi abdominal ağrı veya peritoneal bulgular, Beslen-me ve sıvı alımını kısıtlayan inatçı bulantı ve kusma, Oligüri-anüri, Dispne-taşipne, Hiponat-remi, hiperkalemi gibi elektrolit bozuklukları, Hemokonsantrasyon, Anormal kc fonksiyon testleri

İnfertilite Tedavisi Ünite 21

11

Kadın Sağlığı ve Hastalıkları

12

İnfertilite Tedavisi Ünite 21

13