DÜNYADA LTB İNFEKSİYONU TEDAVİSİ ÇALIŞMALARININ

SONUÇLARI

Dr. SERİR AKTOĞU ÖZKANDr. SERİR AKTOĞU ÖZKANİzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisiİzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Eğitim ve

Araştırma HastanesiAraştırma Hastanesi aktogu@yahoo.comaktogu@yahoo.com

TÜBERKÜLOZ KONTROLUTÜBERKÜLOZ KONTROLU VE VE ELİMİNASYONU ELİMİNASYONU

Aktif hastanın saptanmasıAktif hastanın saptanması Aktif hastada kür sağlanmasıAktif hastada kür sağlanması Aktif hastalığa progresyon riski yüksek LTBI Aktif hastalığa progresyon riski yüksek LTBI

nun saptanması ve tedavisi nun saptanması ve tedavisi

LTBİ TEDAVİSİLTBİ TEDAVİSİ

TB hastalığının gelişme riski yüksek TB hastalığının gelişme riski yüksek LTI nu saptamakLTI nu saptamak

Standart LTBI tedavisini başlamakStandart LTBI tedavisini başlamak Standart LTBI tedavisini tamamlamak Standart LTBI tedavisini tamamlamak

TB Hastalığının Gelişme Riski Yüksek BireylerTB Hastalığının Gelişme Riski Yüksek Bireyler

M. tuberculosisM. tuberculosis ile yeni tüberküloz ile yeni tüberküloz infeksiyonuinfeksiyonu

Aktif tüberküloza progresyon riski yüksek Aktif tüberküloza progresyon riski yüksek klinik durumlar (hücresel immün cevabın klinik durumlar (hücresel immün cevabın bozulduğu, konakçıya ilişkin fizyolojik ve bozulduğu, konakçıya ilişkin fizyolojik ve patolojik faktörler)patolojik faktörler)

Hücresel immün cevabın bozulduğu, Hücresel immün cevabın bozulduğu, konakçıya ilişkin çeşitli faktörlerkonakçıya ilişkin çeşitli faktörler

Fizyolojik faktörler: genç yaş, 5 yaş altındaki Fizyolojik faktörler: genç yaş, 5 yaş altındaki çocuklarçocuklar

Patolojik faktörler: HIV koinfeksiyonu, Patolojik faktörler: HIV koinfeksiyonu, iyatrojenik immünsupresyon(anti-iyatrojenik immünsupresyon(anti-TNFTNF--α α kullanımı, sistemik kortikosteroidlerkullanımı, sistemik kortikosteroidler, vs.),, vs.), solid solid organ transplantasyonuorgan transplantasyonu,, kronik renal kronik renal yetmezlik, yetmezlik,

LTBİ TEDAVİSİLTBİ TEDAVİSİ

İsoniazid 40 yılı aşkın bir süredir LTBI tedavisi için İsoniazid 40 yılı aşkın bir süredir LTBI tedavisi için

önerilen ilaçtır.önerilen ilaçtır.

LTBI Standart tedavisi 9 ay H dir. %25-93 etkinlik sağlarLTBI Standart tedavisi 9 ay H dir. %25-93 etkinlik sağlar

Dezavantajları: Hepatotoksisite, tedavi uyumunun zayıflığıDezavantajları: Hepatotoksisite, tedavi uyumunun zayıflığı

yüksek H direnci yüksek H direnci

HIV İNFEKTE BİREYLERDE RANDOMİZE LTI TEDAVİ ÇALIŞMALARI

R (600mg) ve Z (15-20mg/kg) kombinasyonu R (600mg) ve Z (15-20mg/kg) kombinasyonu

6 ay (H) kadar etkili ve iyi tolere edilir ve uyumu 6 ay (H) kadar etkili ve iyi tolere edilir ve uyumu arttırır. arttırır.

Halsey NA, Coberly JS, Desormeaux J et al. Randomized trials of isoniazid Halsey NA, Coberly JS, Desormeaux J et al. Randomized trials of isoniazid

Versus rifampicin and pyrazinamide for prevention of tuberculosis in HIV-1 Versus rifampicin and pyrazinamide for prevention of tuberculosis in HIV-1

İnfection. İnfection. Lancet Lancet 1998; 351: 786-92. 1998; 351: 786-92.

HIV İNFEKTE BİREYLERDE LTBI TEDAVİSİ

1998 yılında The Centers for Disease Control and 1998 yılında The Centers for Disease Control and

Prevention (CDC) alternatif bir tedavi olarak 2Prevention (CDC) alternatif bir tedavi olarak 2

veya 3 ay RZ öneriyor.veya 3 ay RZ öneriyor.

Aktif TB hastalığının gelişme riski yüksek Aktif TB hastalığının gelişme riski yüksek bireylerde tüberkülin cilt testi pozitif ise LTBIbireylerde tüberkülin cilt testi pozitif ise LTBI

tedavisinin gerekliliği vurgulanmıştır. tedavisinin gerekliliği vurgulanmıştır.

LLTI Tedavi Önerileri

A(II) A(II)B(II) B(II)B(I) C(I)B(II) C(I)B(II) B(III)B(II) A(I)C(II) C(I)

2707818052120

GünlükHafta 2 günGünlükHafta 2 günGünlükGünlükHafta 2 gün

9

6

422-3

H

H

RRZ

Kanıt DüzeyiHIV- HIV+

Doz sayısı

İntervalSüre (ay)

İlaç

Önerinin kuvvet derecesi= A: Güçlü önerilen; B: kabul edilebilen alternatif, çoğunlukla önerilir; C: A, B verilemez ise; D: genellikle önerilmemelidir.Öneriyi destekleyen kanıtın kalitesi= I: Randomize klinik çalışma; II: Nonrandomize klinik çalışma; III: Uzman görüşü ATS, CDC, AM J Respir Crit Care Med 2000;161: S221-S247

LTBI Tedavisi için 2RZ ye bağlı şiddetli hatta fatalLTBI Tedavisi için 2RZ ye bağlı şiddetli hatta fatalhepatotoksisite hepatotoksisite

12 Şubat- 24 Ağustos 2001 de 21 hepatotoksisite12 Şubat- 24 Ağustos 2001 de 21 hepatotoksisite5 hasta ölüyor5 hasta ölüyorStandart tedavi 9H dirStandart tedavi 9H dir2RZ seçilmiş olgularda kullanılabilinir ve yoğun klinik ve 2RZ seçilmiş olgularda kullanılabilinir ve yoğun klinik ve laboratuvar izlem gerektirir.laboratuvar izlem gerektirir.Alkolizm öyküsü olanlarda ve karaciğer hastalığında Alkolizm öyküsü olanlarda ve karaciğer hastalığında kullanılmamalıdır.kullanılmamalıdır.

MMWR 2001; 50: 733-735MMWR 2001; 50: 733-735 JAMA; 2001: 286: 1445-1446.JAMA; 2001: 286: 1445-1446.

Yüksek hepatotoksisite riskiYüksek hepatotoksisite riski Yoğun monitorizasyon gerekliliği ve maliyetiYoğun monitorizasyon gerekliliği ve maliyeti 2RZ nin maaliyeti gibi nedenlerden dolayı 2RZ 2RZ nin maaliyeti gibi nedenlerden dolayı 2RZ Tüberküloz programları açısından cost-effectiveTüberküloz programları açısından cost-effectivedeğildirdeğildir LTBI standart tedavisi 9H dirLTBI standart tedavisi 9H dir

LTBI TEDAVİSİ İÇİN H ve RZ : LTBI TEDAVİSİ İÇİN H ve RZ : METAANALİZMETAANALİZ

6 çalışma: Haiti, Meksika, USA, Brezilya, İspanya, 6 çalışma: Haiti, Meksika, USA, Brezilya, İspanya, Zambiya, Hong-KongZambiya, Hong-Kong

2-3 ay RZ ve standart 6-12 ay H rejimlerinin 2-3 ay RZ ve standart 6-12 ay H rejimlerinin randomize kontrollu çalışmaları.randomize kontrollu çalışmaları.

TB hastalığı gelişme insidansı: TB hastalığı gelişme insidansı: %0%0 2RZ 2RZ%0.4%0.4 6H 6H

Şiddetli hepatotoksisiteŞiddetli hepatotoksisite%8.2 2RZ%8.2 2RZ%1.7 6H%1.7 6H

Şiddetli advers olaylarŞiddetli advers olaylar%11.4 2RZ%11.4 2RZ%2.9 6H %2.9 6H Gao et al. Int. J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1-11Gao et al. Int. J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1-11

Recommendations and Reports

July 7, 2006 / 55(RR09);1-44

Prevention and Control of Tuberculosis in Correctional and

Detention Facilities: Recommendations from CDC

Endorsed by the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis, the National Commission on Correctional Health Care, and the American Correctional Association

The material in this report originated in the National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention (proposed), Kevin Fenton, MD, PhD, Director, and the Division of Tuberculosis Elimination, Kenneth G. Castro, MD, Director.

Corresponding address: Division of Tuberculosis Elimination, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention (proposed), CDC, 1600 Clifton Road, NE, MS E-10, Atlanta, GA 30333. Telephone: 404-639-8120; Fax: 404-639-8604.

Summary

LLTI Tedavi Önerileri

A(II) A(II)B(II) B(II)B(I) C(I)B(II) C(I)B(II) B(III)

2707818052120

GünlükHafta 2 günGünlükHafta 2 günGünlük

9

6

4

H

H

R

Kanıt DüzeyiHIV- HIV+

Doz sayısı

İntervalSüre (ay)

İlaç

Önerinin kuvvet derecesi= A: Güçlü önerilen; B: Alternatif, çoğunlukla önerilir; C: A, B verilemez ise; D: genellikle önerilmemelidir.Öneriyi destekleyen kanıtın kalitesi= I: Randomize klinik çalışma; II: Nonrandomize klinik çalışma; III: Uzman görüşü2R+Z (ATS ve CDC 2000) kombinasyonu şiddetli hepatotoksisite nedeniyle genellikle önerilmemelidir. www.cdc.gov/mmvr/preview/mmwrhtml/ Temmuz 2006

Retrospektif metodRetrospektif metod Tedavi tamamlama 9H (%62), 4R (%86)Tedavi tamamlama 9H (%62), 4R (%86) Hepatit 9H (%1.4), 4R (%0)Hepatit 9H (%1.4), 4R (%0) Yan etki ve ilaç reaksiyonları 9H (%6.1), Yan etki ve ilaç reaksiyonları 9H (%6.1),

4R (%3.1)4R (%3.1) SONUÇ: 4R kullananlarda tedavi tamamlamaSONUÇ: 4R kullananlarda tedavi tamamlama

oranı 9H ye göre daha fazlaoranı 9H ye göre daha fazla

Chest 2006;130:1712-1717Chest 2006;130:1712-1717

EditorialEditorialRifampisini dikkate alalım fakat dikkatli olalımRifampisini dikkate alalım fakat dikkatli olalım

Rifampisin dikkatli kullanılması gerekir.Rifampisin dikkatli kullanılması gerekir. Rifampisin monoterapisi R direncininRifampisin monoterapisi R direncinin

artmasına neden olabilirartmasına neden olabilir

Medikal ve halk sağlığı önerileri yapabilmek için Medikal ve halk sağlığı önerileri yapabilmek için

ancak randomize klinik çalışmalar yapmakancak randomize klinik çalışmalar yapmakgerekir.gerekir.

Chest 2006; 130: 1638-1639Chest 2006; 130: 1638-1639

Çok ilaca dirençli TB temaslılarındaki Latent Tüberküloz İnfeksiyonu Tedavisi

• Z ve E ya da Z ve Florokinolon 6-12 ay (kaynak olgu duyarlı ise)

Çok ilaca dirençli Latent Tüberküloz İnfeksiyonu Çok ilaca dirençli Latent Tüberküloz İnfeksiyonu TedavisiTedavisi Randomize kontrollu çalışma yokRandomize kontrollu çalışma yok MDR LTİ tedavisinin yarar ve zarar dengesi net MDR LTİ tedavisinin yarar ve zarar dengesi net

değil.değil. Kaliteli randomize kontrollu çalışmalar dahilinde Kaliteli randomize kontrollu çalışmalar dahilinde

tedaviler yapılmalı ve yararları ile zararları tedaviler yapılmalı ve yararları ile zararları konusunda hastalar aydınlatılmalı (belirsizlikleri konusunda hastalar aydınlatılmalı (belirsizlikleri ile birlikte)ile birlikte)

Anti TNF- alfa Tedavisi ve TBAnti TNF- alfa Tedavisi ve TB(infliximab, etanercept, adalimumab)(infliximab, etanercept, adalimumab)

Kohort AnaliziKohort Analizi

TB gelişme riski RA de normal populasyona göreTB gelişme riski RA de normal populasyona göre

artmıştır.artmıştır. TNF antagonist tedavisi + RA de, TNF antagonist TNF antagonist tedavisi + RA de, TNF antagonist

kullanmayanlara göre 4 kat artar (İsveç).kullanmayanlara göre 4 kat artar (İsveç). TNF antagonist tedavisi + RA de, TNF antagonistTNF antagonist tedavisi + RA de, TNF antagonist

kullanmayanlara göre 12-20 kat artarkullanmayanlara göre 12-20 kat artar

(İspanya).(İspanya).

Arthritis and Rheumatism 2005; 52: 1986-1992Arthritis and Rheumatism 2005; 52: 1986-1992

Arthritis and Rheumatism 2003; 48: 2122-2127Arthritis and Rheumatism 2003; 48: 2122-2127

İdeali inflamatuvar hastalığın tanısı sırasında ve İdeali inflamatuvar hastalığın tanısı sırasında ve

anti-TNF-alfa başlamadan önce: klinik muayene,anti-TNF-alfa başlamadan önce: klinik muayene,TB tedavi hikayesi, akciğer grafisi, TCT, TB tedavi hikayesi, akciğer grafisi, TCT,

Aktif TB hastalığı dışlanmalıAktif TB hastalığı dışlanmalı Aktif TB ise standart TB tedavi başlanır ve Aktif TB ise standart TB tedavi başlanır ve

tamamlanırtamamlanır

Normal akciğer grafisi ve immunsupresyonu Normal akciğer grafisi ve immunsupresyonu

olmayanlarda TCT yararlıdır. olmayanlarda TCT yararlıdır. TCT nin doğruluğu ve güvenilirliği immunsupres-TCT nin doğruluğu ve güvenilirliği immunsupres-

sif tedaviden etkilenir. sif tedaviden etkilenir.

Normal akciğer grafisi, TB öyküsü yok ve immun-Normal akciğer grafisi, TB öyküsü yok ve immun-

supressiv tedavi yok, BCG var ve TCT=0-14 isesupressiv tedavi yok, BCG var ve TCT=0-14 iseTB açısından herhangi bir gereklilik yok ve TB açısından herhangi bir gereklilik yok ve anti-TNF-alfa tedavisi başlanabilir.anti-TNF-alfa tedavisi başlanabilir.

BCG yok, TCT 0-5 ise TB açısından herhangi bir BCG yok, TCT 0-5 ise TB açısından herhangi bir

gereklilik yok ve anti-TNF-alfa başlanabilir. gereklilik yok ve anti-TNF-alfa başlanabilir.

II. RAED Uzlaşı Toplantısı RaporuII. RAED Uzlaşı Toplantısı Raporu 7 Mayıs 2005 / İzmir7 Mayıs 2005 / İzmir

Anti-TNF tedaviler aktif TB hastalığı olanAnti-TNF tedaviler aktif TB hastalığı olan

hastalara, TB tedavisi bitene kadar verilmez. hastalara, TB tedavisi bitene kadar verilmez. Anti-TNF tedavisi başlanması düşünülen herAnti-TNF tedavisi başlanması düşünülen herhastada, anamnez, akciğer grafisi, TCT ile latenthastada, anamnez, akciğer grafisi, TCT ile latentTB araştırılmalı ve dışlanmalıdır. TB araştırılmalı ve dışlanmalıdır.

II. RAED Uzlaşı Toplantısı RaporuII. RAED Uzlaşı Toplantısı Raporu 7 Mayıs 2005 / İzmir7 Mayıs 2005 / İzmir

Akciğer grafisinde üst loblarda geçirilmiş TBAkciğer grafisinde üst loblarda geçirilmiş TB

ile ilişkili fibrotik/kalsifik lezyonlar yoksa,ile ilişkili fibrotik/kalsifik lezyonlar yoksa,geçtiğimiz 1 yıl içinde TB’lu bir hasta ile yakıngeçtiğimiz 1 yıl içinde TB’lu bir hasta ile yakıntemas öyküsü bulunmuyorsa ve TCT negatif (1-4temas öyküsü bulunmuyorsa ve TCT negatif (1-4mm) ise, öncelikle tekrar TCT yapılması önerilir. mm) ise, öncelikle tekrar TCT yapılması önerilir. Tekrarlanan TCT yine 1-4 mm ise,koruyucu Tekrarlanan TCT yine 1-4 mm ise,koruyucu tedavi gerekli değildir. Bununla beraber,belirlenen tedavi gerekli değildir. Bununla beraber,belirlenen risk durumuna göre, risk/yarar oranını gözeterek risk durumuna göre, risk/yarar oranını gözeterek koruyucu tedavi başlanabilir. koruyucu tedavi başlanabilir.

II. RAED Uzlaşı Toplantısı RaporuII. RAED Uzlaşı Toplantısı Raporu 7 Mayıs 2005 / İzmir7 Mayıs 2005 / İzmir

Aşağıdaki koşullarda, 9 ay boyunca INH ile TBAşağıdaki koşullarda, 9 ay boyunca INH ile TB

koruyucu tedavisi önerilir: koruyucu tedavisi önerilir: Akciğer grafisi normal olmasına karşın, TCTAkciğer grafisi normal olmasına karşın, TCT

pozitifliği (5 mm veya üzeri) olan hastalarpozitifliği (5 mm veya üzeri) olan hastalar Akciğer grafisinde kuşkulu fibrotik/kalsifik Akciğer grafisinde kuşkulu fibrotik/kalsifik

lezyonlar ve/veya TCT pozitifliği (5 mm veyalezyonlar ve/veya TCT pozitifliği (5 mm veyaüzeri) olan, aktif TB hastalığı dışlanmış hastalarüzeri) olan, aktif TB hastalığı dışlanmış hastalar

Son 1 yıl içinde aktif TB’lu bir hastaylaSon 1 yıl içinde aktif TB’lu bir hastayla

yakın temas içinde bulunanlaryakın temas içinde bulunanlar TB açısından yüksek riskli sağlık personeli olanlar TB açısından yüksek riskli sağlık personeli olanlar

Türk Toraks Derneği 10. Yıllık Kongre 2007 Türk Toraks Derneği 10. Yıllık Kongre 2007 MİNİ SEMPOZYUMMİNİ SEMPOZYUM

Anti-TNF Tedavi ve TÜBERKÜLOZAnti-TNF Tedavi ve TÜBERKÜLOZ

Olguların %72 sinde BCG mevcutOlguların %72 sinde BCG mevcut Olguların %69 u Anti TNF-alfa tedavi öncesindeOlguların %69 u Anti TNF-alfa tedavi öncesinde

≥≥1 başka immunsupresif tedavi kullanmakta1 başka immunsupresif tedavi kullanmakta %9 u daha önce hiç immunsupressif tedavi %9 u daha önce hiç immunsupressif tedavi

kullanmamışkullanmamış

SONUÇSONUÇ

Aktif hastalığın gelişme riski yüksek LTBİ nu Aktif hastalığın gelişme riski yüksek LTBİ nu

kararını vermek önemlidir.kararını vermek önemlidir. LTBI nun standart tedavisi 9 ay H dir.LTBI nun standart tedavisi 9 ay H dir. Bu tedavinin başarısı tedavi tamamlama oranı ve Bu tedavinin başarısı tedavi tamamlama oranı ve

tedavi uyumu ile ilşkilidir.tedavi uyumu ile ilşkilidir. MDR temaslılarında LTBİ için henüz standart birMDR temaslılarında LTBİ için henüz standart bir

tedavi önerisi yoktedavi önerisi yok