Upload
donga
View
218
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Over kanserinin tarama yöntemleri ile erken
tanınması çalışmaları halen ( 2014 yılı ) başarılı
olamamışlardır.
Adneksial kitle her yaştaki kadınları etkileyebilen
yaygın bir sorundur.
ABD’de bir kadının ömürboyu adneksial kitle
tanısı ile ameliyat edilme oranı % 5–10 olup
ameliyat edilen olguların % 13–21 inde son tanı
over kanseri olarak bildirilmektedir.
National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: screening, treatment,
and follow-up. Gynecol Oncol 1994;55:S4–14. (Level III)
İNSİDANS
Kadın kanserleri arasında 6. sırada
Jinekolojik kanserler arasında 2. sırada (Türkiye’de 3. )
Total kadın kanserlerinin %4’ünü ve jinekolojik
kanserlerin %27’sini oluşturur
EOK’ nin % 80 den fazlası postmenopozal (60-64)
Over Kanseri
En öldürücü kadın kanseridir.
ABD’de kadın kanser ölümlerinde 5inci sırada
ABD’de 2012 de 21,880 yeni vaka – 13,850 ölüm
Over kanserinin mortalitesi diğer tüm kadın
reprodüktif kanserlerinin toplamından fazla !
Yeni vaka Ölen vaka
Endometrial 41.200 7.350 (%18)
Over 20.180 15.310 (%76)
Serviks 9.710 3.700 (%38)
Vulva 3.740 880 (%23)
Vagina 2.420 820 (%34)
Jemal A, Cancer Statistics 2006; CA Cancer J Clin;
USA
Meme / Over kanseri insidans ve mortalite
Kanser Tipi:
Yeni vaka Ölüm Yüzde
Meme 207,090 39,840 19 %
Over 21,880 13,850 63 %
Kaynak: American Cancer Society ww.cancer.org
Risk faktörü: Yaş Adneksial kitlede malignite insidansı menopoz ile beraber şiddetle artar. Adneksiyel kitleleri değerlendirirken primer over tümörlerinin yaşamın dekadlarına göre dağılımı bilinmelidir. (Koonings PP. Obstet Gynecol1989;74:921-26 )
Malignite riski yönünden hastanın yaşı en önemli belirleyici faktördür. Over kanseri tanısı esnasında ortalama yaş 63 tür. Premenopozal over tümörlerinde malignite oranı : % 24 Postmenopozal “ “ “ “ : % 60
Gillis CR, Hole DJ, Still RM, Davis J, Kaye SB. Medical audit, cancer registration, and survival in ovarian cancer. Lancet 1991;337:611–2. Vasilev SA, Schlaerth JB, Campeau J, Morrow CP. Serum CA 125 levels in preoperative evaluation of pelvic masses. Obstet Gynecol 1988;71:751–6.
Yaş Gruplarında Görülme Sıklığına Göre Adneksiyel Kitle Nedenleri
İnfant Pre pubertal
Adölesan Fertil çağ Peri menopoz
Post menopoz
1 Fonksiyonel kist
Germ hücreli tümör (en sık dermoid)
Fonksiyonel kist
Fonksiyonel kist
Epitelial over tm (en sık BOT)
Epitelial over tm
2 Germ hücreli tümör
Fonksiyonel kist
Germ hücreli tümör (en sık dermoid)
Dermoid Dermoid
Fonksiyonel kist
3 - - Epitelial over tm Epitelial over tm
Fonksiyonel kist
Metastaz
4 - - Enfektif kitleler (TOA)
- -
Hillard PJA. in: Novak’s Gynecology. 2001. p. 354
Risk faktörü:Yaş
Over kanseri oranı yaş ile beraber yükselir .
Yaş 100.000 kadındaki oran
20-29 1.8-2.2
30-39 3-5
40-49 9-15
ACOG, Practice Bulletin Management of adnexal masses, 2007
Adneksiyal Kitlelerde Malignite Olasılığı
Premenopozal grupta
149/1485 %9
Postmenopozal grupta
460/1369 %32
Kinkel et all. Radiology, 2005
Diğer risk faktörleri Rölatif Risk Yaşamboyu risk (%)
Ailevi overian kanseri sendromları BRCA 1 BRCA 2
30-50 35-46 12-23
2-3 akrabasında over kanseri öyküsü
4.6 5.5-1nci derece ise %15
1 akrabasında over kanseri öyküsü
3.1 3.7- 1nci derece ise %5
Risk faktörü yok 1.0 1.4
Öyküde OK 0.65 0.8
Öyküde gebelik 0.5 0.6
İnfertilite 2.8
Öyküde doğum yok 1.6
Emzirme 0.81
Tubal ligasyon 0.59 Muto M, 2013
Over kanser taraması ? NEDEN TARAMA ?
Evre Sağ Kalım İlişkisi:
Evresi Oranı Sağ Kalım
Erken % 20–30% % 70–90
İleri % 70–80 % 20–30
Etkin Tarama İçin WHO Kriterleri: 1.Hastalığın sık görülmesi ve mortalitenin yüksek olması
2.Doğal hikayesinin belirlenmiş olması
3.Pre-malign veya erken evrede tanı koyulabilir ve tedavi edilebilir olmalı
4.Tarama testi populasyonda kabul edilebilir olmalı
5.Cost-effective olmalı
6.Yüksek Sens,spes,PPV ve NPV olmalı
Tarama İçin İdeal Test Yüksek sensitivite ve spesifisite
Kanıta dayalı etkinlik
Kabul edilebilir maliyet
Düşük morbidite
Over Ca için ideal tarama testi:
Prevelansı 40/100 bin kadın yılı verildiğinde
sensitivitesi en az %75, spesifisitesi %99.6’dan
büyük ve en az %10 PPD’e sahip olmalıdır.
Over Kanseri İçin Yüksek Riskli Grup Birinci derece akrabada
2’den fazla over kanseri
50 yaş altında 1 meme ,1 over kanseri
60 yaş altında 1 over, 2 meme kanseri
3 kolorektal kanser(en az biri 50 yaş altında) ve 1
over kanseri
BRCA-1, BRCA-2 mutasyonu olanlar
Totalin % 10 u
BRCA-1, BRCA-2 Mutasyonu
22 çalışma içeren bir meta-analiz:
BRCA 1 mutasyonu (+) olanlarda 70 yaşında
Meme Ca olma olasılığı %65
Over Ca olma olasılığı %39
BRCA 2 mutasyonu (+) olanlarda 70 yaşında
Meme Ca olma olasılığı %45
Over Ca olma olasılığı %11
Antoniou A. Am J Hum Genet. 2003
Yüksek Riskli Olgularda Tarama Aile hikayesi olan ve ilk TVUSG si normal olan
4,526 kadın ,Her 6 ayda bir TVUSG
Sonuç:
TVUSG ile yüksek risklilerde sık aralıklarla tarama
sınırlı etkinliğe sahiptir .
Fishman et al. Am J Ob/Gyn 2005.
1.110 yüksek riskli kadın -Yıllık TVS ve Serum CA-125
Tarama anında 10 tümör saptanıyor, 3 evre I, 2 evre
II, 4 evre III, 1 evre IV
Taramada 3 over Ca saptanamıyor
29 gereksiz laparatomi
SONUÇ:
Erken Evre Over Ca saptamada USG yetersizdir ve
gereksiz cerrahi girişim sayısını artırmaktadır
Stirling D, J Clin Oncol 2005
Yüksek Riskli Populasyon İçin Devam Eden Çalışmalar
United Kingdom Familial Ovarian Cancer
Screening Study (UKFOCSS)
Yüksek riskli populasyon 6 kez tarama -Yıllık USG
ve 4 aylık CA-125
Amaç; yüksek riskli grupta CA125, yaş, pedigree
analizler ve moleküler genetik bilgiyi belirlemek
Bitiş: 2014
Tarama Şekli :
Tek tetkik
TV USG ile görüntüleme
Serum tümör marker’ları
Tek marker
Kombine Marker
Genetik testler
Ardışık tarama stratejileri
Kombine tarama stratejileri
TARAMA YÖNTEMLERİ – Pelvik Muayene
Bir erken evre over kanseri olgusu yakalamak için
asemptomatik kadınlarda 10.000 pelvik muayene
gereklidir. Pelvik muayene (rektal tuşe dahil ) anestezi
altında yapılsa bile özellikle BMI 30 ve üzerinde olan
kadınlarda adneksial kitlenin tanısında ve
tanımlanmasında düşük değere sahiptir.
(Sensitivite : % 45 CLIN OBSTET GYNECOL 2009 )
Tümör Belirteçleri: *CA-125 •TAG 72 •CA 15-3 •NB/70K •OVX1 •M-CSF •AFP •HE-4 •Beta-hCG •CA 54/61 •Siayl-Tn •OSA •CASA •TPA •Inhibin •CA 19-9 •CEA
TARAMA YÖNTEMLERİ - CA-125 İleri evre over kanserlerinde % 85-90, sağlıklı
kadınlarda % 1 oranda yüksek , sensitivitesi düşüktür
(Evre I olguların sadece % 50’sinde yükseliyor)
Müsinöz tümörlerde sensitivite ve spesifite düşük
Birçok jinekolojik ve diğer kanserlerde ve benign
patolojilerde de yükselir
Chu CS. Best Prac & Res Clin Obstet Gynaecol. 2006
TARAMA YÖNTEMLERİ - CA-125
Risk faktörü bulunmayan postmenopozal
olgularda yapılan yıllık CA-125 taraması,
yakalanan her over kanseri için 30 yanlış pozitif
sonuç vermektedir.
Tek başına etkin değil
Carlson KJ. Ann Intern Med . 1994
Taramada Seri CA 125 Ölçümleri
Risk of Ovarian Cancer Algorithm (ROCA)- Bayes’s Teoremi CA-125 düzeyleri malign durumlarda zamanla farklılık gösterir Seri CA-125 düzeylerindeki farklılığın yorumlanması taramada yararlı olabilir Bilgisayarlı algoritim (Bayes teoremi) ile elde edilen CA-125 profili kanserli hastalardan elde edilen profile benziyorsa Over Ca riski artmaktadır Erken evre için, Sensitivite daha iyi Skates SJ. J Clin Oncol 2003
TARAMA YÖNTEMLERİ HE4 (Human Epididymis Protein) Epididymis sekretuar protein prekürsörü
Over kanserlerinde ekspresyonu artar
Seröz ve endometrioid tip over kanserlerinde
CA125’ e eklenince sensitivite artar
Müsinöz ve germ hücreli tümörlerde sensitivitesi
düşüktür
Over kanserli düşük ca 125 li olguların yarısında
yüksektir, benign over tümörlü olup ca 125 i yüksek
olan olguların çoğunda normaldir
TARAMA YÖNTEMLERİ HE4 + CA 125
Premenopozal over tümörlerinde HE4 CA125den
daha güvenilir olup Ca 125 + HE4 kombinasyonu
menopoz durumundan bağımsız daha sensitiftir.
Moore RG, Gyn Oncol 2008
Taramada ROCA
ROCA nın taramadaki etkinliğini araştıran ve
sonuçları beklenen çalışmalar var .
Ancak bu araştırmalar sonuçlandıktan sonra
taramadaki yeri hakkında yorum yapılabilir.
Skates SJ. Int J Gynecol Cancer 2012
Taramada Ultrasonografi: Konvansiyonel ultrason adneksial kitle tanı ve ayırıcı
tanısında en sık kullanılan yöntemdir.Yüksek
frekanslı transvaginal probların geliştirilmesiyle
değeri artmıştır. TVS, özellikle postmenopozal
olgularda jinekolojik muayenenin rutin bir parçası
olmalıdır. Kullanıcaya bağlı yorum farklılıkları en
belirgin dezavantajıdır.Yüksek yanlış-pozitiflik oranı
ve asemptomatik hastalarda düşük PPD sağlar.
Taramada Ultrasonografi:
3220 asemptomatik postmenopozal kadın Overde patoloji saptanan 44 olguya laparatomi 3 Over Ca (2si evre I) 41 benign Sensitivite %100 Spesifisite %98.7 PPD %6.7 1 over ca yakalamak için 17 laparatomi yapmak gerekiyor)
van Nagell JR, Cancer, 1991
Taramada Ultrasonografi: Kentucky Çalışması
14.469 kadın (>50 yaş veya >25 Aile hikayesi var)
12 yıl takip –Anormal bulgu halinde 4-6 hf sonra
tekrar TVUSG yine anormal çıkarsa cerrahi
Sensitivite %89
PPD %9.4
Van Nagell Jr JR. Gynaecol Oncol. 2000
Adneksial kitlelerin nonhistolojik tanılarında farklı yöntemlerin
güvenirlilikleri
YÖNTEM Sensitivite Spesifisite
PELVİK MUAYENE
45 90
USG MORFOLOJİ 86-91 68-83
CT 91 87
PET 67 79
CA125>35 78 78
ACOG practice bulletin. Obstet & Gynecol 2007 Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ Publication No. 06-E004. 2006 CLIN OBSTET GYNECOL 2009
Morfolojik İndeks bir çözüm olabilir mi?
Değişik morfolojik skorlamaların kullanıldığı 21 çalışmanın yorumlandığı bu çalışmada Sensitivite %77 - 93 Spesifisite %21 - 89 Mol BWJ, Gynecol Oncol, 2001
Doppler ve 3D USG ?
Çalışmalar Doppler USG nin erken tanıda standart
USG’ye katkı sağlamadığını gösteriyor (en çok % 5)
Stein SM, AJR, 1995 Valentin L. Ultrasound Obset Gynecol .1999
3D ile ilgili ilk çalışmalar ümit vaat ediyor
Sensitivite %100 PPD %50
Kurjak A, Gynecol Oncol, 2000 Cohen LS. Gynecol Oncol. 2001
Ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç var .
Kombine Taramalar Primer Test CA 125 İlave USG :
22.000 Olgu
41 Olgu Laparatomi
11 Over Ca (4 erken ,7 ileri)
Tarama negatif 8 olguda OverCa
Spesifisite %99.9
Sensitivite %78.6
PPD (tüm evre) %26.8
PPD (erken evre) %9.8
Jacobs I,BMJ, 1993
Kombine Taramalar
Primer Test USG İlave CA 125
51550 kadın primer TVUSG
5309 olguya sekonder tarama (CA125)
324 olguya cerrahi gerekiyor
24 Kanser tespiti 17 tanesi Evre I
PPV % 7.4
Sato S. Cancer.2000
Bu örnekler çoğaltılabilir.
Kombine Taramalar
Genel populasyonda Ca 125 ve TVUSG ile yapılan eşzamanlı tarama over kanseri mortalite oranını azaltmaz. Yanlış pozitif tarama sonucu yapılan cerrahi müdahaleler yüksek komplikasyon oranlarıyla beraberdir.
United Kingdom Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS)
202.638 Olgu, Yıllık, 6 kontrol
Üç kollu randomize prospektif çalışma
1. Kol.............TV USG
2. Kol.............Multimodal tarama (CA125 + USG)
3. Kol.............Kontrol
Amaç; Taramanın OC mortalitesini azaltmadaki
etkisini, QOL, morbiditesini araştırmak
United Kingdom Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS)
Çalışma 2015 yılında yayınlanacak
Ön veriler tatminkar sensitivite ve spesifisite
olduğu şeklinde
Multimodal grupta 1 OC için 2.3 operasyon
USG grubunda 1 OC için 18.8 operasyon
BOT ler çıkartılırsa bu oranlar sırasıyla 2.9 ve
35 operasyon
Mortalite henüz belirsiz
Olson SH, Mignone L, Nakraseive C, Caputo TA, Barakat RR, Harlap S Obstet Gynecol. 2001;98(2):212. OBJECTIVE: To examine the symptoms of ovarian cancer in patients compared With symptoms experienced by healthy women using a case-control design. METHODS: Cases (n = 168) were women with ovarian cancer diagnosed at two hospitals in New York between 1994 and 1997 who were interviewed shortly After diagnosis. They were compared with healthy women (n = 251 controls) from the community. Women were asked about the prevalence, duration, and constancy of eight symptoms and about use of three types of medications in the 6 to 12 months before diagnosis (cases) or interview (controls). CONCLUSION: Unusual bloating, fullness, and pressure, abdominal or back pain, and lack of energy are prominent symptoms in women with ovarian cancer and distinguish them from controls. Information on symptoms may make women and physicians more aware of changes associated with ovarian cancer.
Symptoms of ovarian cancer.
Goff BA, Mandel LS, Drescher CW, Urban N, Gough S, Schurman KM, Patras J, Mahony BS, Andersen MR
Cancer. 2007;109(2):221. BACKGROUND: Currently, screening for ovarian cancer is not recommended
for the general population. Targeting women with specific symptoms for screening has been evaluated only recently, because it was believed that symptoms had limited specificity.
METHODS: A case-control study of 149 women with ovarian cancer, including 255 women who were in a screening program and 233 women who were referred for pelvic/abdominal ultrasound, was conducted by inviting women to complete a survey of symptoms. Patients were divided randomly into an exploratory group and a confirmatory group. Symptom types, frequency, severity, and duration were compared between cases and controls. Logistic regression analyses were used to determine which factors independently predicted cancer in the exploratory group and then were used to develop a symptom index, which was tested for sensitivity and specificity in the confirmatory group.
CONCLUSIONS: Specific symptoms in conjunction with their frequency and duration were useful in identifying women with ovarian cancer. A symptom index may be useful for identifying women who are at risk.
Department of Obstetrics and Gynecology, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98196-6460, USA.
Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection.
Andersen MR, Goff BA, Lowe KA, Scholler N, Bergan L, Dresher CW, Paley P, Urban Cancer. 2008;113(3):484. BACKGROUND: The current study sought to examine whether an index based on the specific pattern of symptoms commonly reported by women with ovarian cancer could be used in combination with CA 125 to improve the sensitivity or specificity of experimental methods of screening for ovarian cancer. METHODS: A prospective case-control study design was used. Participants included 254 healthy women at high risk for disease because of family history, and 75 women with ovarian cancer. Logistic regression analysis was used to determine whether the symptom index predicted cancer. CONCLUSIONS: The addition of a symptom index to CA 125 created a composite index with a greater sensitivity for the detection of ovarian cancer than CA 125 alone and identified>80% of women with early-stage disease. A composite marker such as this could serve as a first screen in a multistep screening program in which false-positive findings are identified via transvaginal sonography before referral for surgery, leading to an adequate positive predictive value for the multistep program. Molecular Diagnostics Program, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington 98109-1024, USA.
Combining a symptoms index with CA 125 to improve detection of ovarian cancer.
Kanser tedavi yöntemleri: Cerrahi , radyoterapi ve kemoterapi oluşmuş
kanserlere yönelik stratejilerdir.Ancak hiçbiri
hücreleri neoplastik hale getiren mekanizmalara
yönelik değil .Bu yöntemlar ciddi maddi ve kişisel
maliyet gerektirir ve fakat başarıları sınırlıdır.
Başarılı tıbbi uygulamalar HepB, HPV, polio, difteri vb için aşılama
Bakteriyel enfeksiyonlar için AB kullanımı
Bu metotlar ucuz,basit, kolay uygulanabilir ve
çok etkilidirler.
Ortak yönleri ise hastalık mekanizmalarının
anlaşılarak geliştirilmeleridir !
Serviks kanseri tedavi maliyeti: - Cerrahi
- Radyoterapi
- Kemoterapi
-Hospitalizasyon
-Laboratuar testleri
-Görüntüleme ( CT, PET, MRI)
–Hemşirelik hizmetleri
-Takip muayeneleri
YÜKSEK MALİYETLER-DÜŞÜK ETKİNLİKLER
Serviks kanserinin önleme maliyeti: HPV AŞISI $360,
NEREDEYSE % 100 etkili
Aşılama başarısı hastalık mekanizmasının anlaşılması
ile yakından ilişkili !
Epitelial over ( EOK ) kanseri için hakim olan eski görüşler:
EOK overde başlar
Tek ( uniform ) bir hastalıktır
EOK invaginasyona uğrayan over yüzey epitelinin
metaplazi ve malign transformasyonu ile gelişir
Sorular
EOK müllerian fenotiplidir ve reprodüktif sistemin
değişik organlarını andırır :
Seröz = tuba Endometrioid ve Clear cell = endometrium
Over yüzey epiteli peritonun mezoteli ile devamlılık
gösterir .
Böyle olduğu halde EOKlar neden mezotelioma benzeri
değiller?
Over müllerian sistemden gelişmez ve EOK lara uzaktan
bile olsa benzeyen hücre içermez!
EOK in over yüzey epitelinden geliştiği yaklaşımını
destekleyen embriyolojik ve histolojik gözlemler yok.
Yetersiz algımızın klinik sonuçları: Over kanserinin güncel yönetimi ampirik
Yoğun gayretlere rağmen halen bir prekürsör
lezyon saptanamadı.
Tarama yöntemleri sürvey avantajı ile sonuçlanmadı!
Karsinogenezis Ovulasyon ve Over karsinogenezisi :
Kesintisiz ovülasyon
Fathalla MF. Lancet 1971;2(7716):163
Ovülasyon ile over kanseri ilişkisi epidemiolojik
olarak gösterilmiştir.
OK kullanımı ve yüksek parite ile over kanseri
azalır .
Ancak bu bilgi doğru olmakla birlikte yeterli değil!
Patogenez ile ilgili yeni bulgular Tanı ile ilgili yeni yaklaşımlar
Yönetim ile ilgili yeni yaklaşımlar
Over karsinogenezis ile ilgili dualistik model ve klinik sonuçları: EOK ikiye ayrılır: Tip I and Tip II
Tip I karsinomlar yavaş seyirlidir ve stage I de
ortaya çıkar
Tip II karsinomlar ise hızlı büyür,saldırgandır ve
ileri evrelerde tanınır
Shih and Kurman Am J Pathol 164:1511, 2004
Düalistik modele göre histopatoloji: Tip I
LG seröz (mikropapiller)
LG endometrioid
Müsinöz
Clear cell
Tip II
HG seröz
HG endometrioid
MMMT (karsinosarkom)
İndiferansiye
Shih and Kurman Am J Pathol 164:1511, 2004
Dualistik modelde prekürsör: Tip I tümörler :
Prekürsörlerden gelişir :
- atipik proliferatif
(borderline) tümörler
-Endometriozis
Tip II tümörler :
Halen prekürsör
tanımlanmamıştır.
Geleneksel olarak seröz karsinom iyi-orta ve az
diferansiye olarak derecelendirilir.Bu sistem iyi
diferransiye tümörden az diferansiye tümöre bir
devamlılığı gerektirir. Halbuki yeni klinik,patolojik ve
moleküler çalışmalar böyle bir devamlılığı
göstermiyor.
Bunun yerine doğru görünen:
Seröz karsinom ikiye ayrılır:
Low-grade ve high-grade
Karsinogenezis
SBT ve LG seröz tümörlerin genetik profilleri
birbirine çok yakın ve HG seröz karsinomdan
farklıdır
Gene Expression Profiles in SBT, LG and HG Serous CA Gilks et al., Gyncol Oncol, 96:684, 2005 Hampton et al., Oncogene, 24:1053, 2005 Birrer et al., Cancer Res, 65:10602, 2005
Karsinogenezis-Müsinöz Karsinom:
Tipik olarak müsinöz tümörler müsinöz kistadenom
ve/veya borderline bir tümörden gelişen büyük
tümörlerdir.
Müsinöz tümörlerin %75 inde 12 ve 13 kodonlarda KRAS
mutasyonları bulunur.
Ayni KRAS mutasyonu benign adenomlarda , borderline
tümörlerde ve malign tümörlerde saptanır !
Bu bulgulara göre adenomdan borderline ve malign
tümöre progresyon olabilmektedir .
Mok SC, et al Cancer Res 53:1489, 1993
Bu tümörler sıklıkla endometriozis ile ilişkilidir ve tipik
olarak endometriotik kist içinden gelişir.
Moleküler genetik çalışmalar bu tümörlerin % 40-50
oranında ARID1A a tümör supresyon geninde
mutasyonlar içerdiğini gösterdi.
Ayni gene ait mutasyonlar yine bu karsinomlara bitişik
endometriotik odaklarda saptanmışlardır ancak uzak
yerlerdeki endometriozis alanlarında bulunmamışlardır !
Wiegand KC, et al NEJM 363:1532-43, 2010
Ayhan A, et al, Int J Gynecol Cancer 22:1310-15, 2012
Karsinogenezis- Endometrioid ve Clear Cell Karsinom
Genetik farklar Tip I tümörler:
LG seröz – KRAS/BRAF/MEK/ERK
LG endomet –ARID1A, Wnt/β-cat, PI3K/PTEN, PP2A
Clear cell - ARID1A, Wnt/β-cat, PI3K/PTEN, ZNF217
Müsinöz – KRAS/ERK
Tip II tümörler:
HG serous – Rb1, Notch 3, PI3K/AKT/KRAS, FOXM1
Homolog rekombinasyon/BRCA
Somatik kopya sayısal farklılıklar
HG Seröz tümörün orijini : 1990 ların sonunda ve 2000 lerin başında over kanserine eğilimi olan ve profilaktik salpingo-ooferektomi geçiren kadınların tuba uterinalarının ayrıntılı incelenmesinden elde edilen bulgulara göre HG seröz tm aslında:
bir over kanseri değildir okkült bir tuba uterina kanseridir 2001 de araştırmacılar tuba uterinadan kaynaklanan malign hücrelerin overe implante olup over kanseri gibi bir klinik tabloya yol açabildiklerini ileri sürdüler. Piek JM, et al. Lancet 2001;358:844
Karsinogenezis Çok sayıda araştırmacı BRCA mutasyonu olan kadınlarda tubal intraepithelial carcinoma (TIC) varlığını bildirdi. Genetik yatkınlığı bulunmayan pelvik (= over,tuba,peritoneal ) HG seröz karsinomu olan kadınlarda TIC % 48 oranında saptandı ve bu lezyon seröz tubal intraepithelial Carcinoma (STIC ) olarak yeniden isimlendirildi Kindelberger DW et al. AJSP 2007;31:161-169 %61% STIC : Pryzbycin CG, et al. AJSP 2010;34:1407-1416 Sonuç:
Sporadik (ovarian ) HG seröz tümörlerin çoğu STIC kaynaklıdır.
Karsinogenezis Bütün HG seröz kanserler tuba uterinada mı
başlar ?
HG pelvik seröz tümörlerin % 50-60 ‘ında STIC
saptanır.
Geri kalan HG seröz tümörlerin kaynağı nedir ?
Normal fallopian tuba epiteli (FTE).
HG seröz kanser tüm over karsinomların % 75 ini
oluşturur ve ölümlerin % 90 ından sorumludur.
Tip I tümörler
(LG Seröz,, LG endometrioid, Clear Cell ve müsinöz )
Evre I : Cerrahi yeterli İleri Evre : Cerrahi yeterli değil
Yavaş büyüdükleri için sitotoksik kemoterapiye yanıtları düşük Genellikle spesifik hücre yolaklarını düzenleyen gen mutasyonları içerdikleri için bu yolakları hedefleyen ilaçlar yararlı olabilir.
Tip II Tümörler
(HG Seröz, HG Endometrioid , indiferansiye ve MMMT)
Sitoredüktif radikal cerrahi.
Ameliyat bitiminde rezidü tümör en önemli
prognostik faktördür.
HG seröz kanser tüm over karsinomların % 75 ini oluşturur
ve ölümlerin % 90 ından sorumludur.
Ne yazık ki cerrahın görmediği hastayı neyin öldürdüğüdür.
Kemoterapi:
Sitotoksik kemoterapi kanser hücrelerinin yalnızca
bir bölümünü – o esnada aktif çoğalanları öldürür.
Rezistan kanser hücreleri ayakta kalır ,çoğalır ve
kemoterapiye duyarlı olmayan bir tümöre dönüşür.
Birçok kanser türü varlıklarını koruyan öylesine
kompleks mekanizmalar geliştirmişlerdir ki
gelişimlerini önlemek olanaksız gibidir.
Peki ne yapalım ? Over kanseri taraması Evre I de saptanan over Ca’da survey > %90 Ancak over Ca % 75-80 ileri evrede tanınıyor Amaç : İleri evrede tanı alan hastaların büyük bölümünü evre I’e kaydırmak Halen ( başarısız olan ) tarama yöntemleri over kanserini “tek” bir hastalık gibi görüyor AMA : Bulgulara göre over kanseri çok heterojen bir hastalık Evre – histolojik tip ilişkisi çözüm ile ilgili ipuçları veriyor olabilir.
Tip I tümörlerin taranması :
Tip I tümörleri uzun süre overde sınırlı kaldıkları
halde büyük boyutlara ulaşırlar ve muayene ve
USG ile rahatca saptanırlar.
Ama bunlar over kanserlerinin sadece %25 ini
teşkil eder ve ilişkili ölümlerin %10’undan
sorumludur.
Tarama muhtemelen gerekli değildir.
Tip II tümörlerin taranması :
Tip II tümörler çoğunlukla overe sınırlı değildir
ve over kanserlerinin % 75’ini oluşturur
ve ölümlerin % 90 ‘ından sorumludur
Tarama etkisiz
Sonuç olarak Over kanserinin tarama yöntemleri ile erken
tanınması çalışmaları halen ( 2014 yılı ) başarılı
olamamışlardır.
Buys et al JAMA 2011;305:2295-03
Powell B, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:846-851
Over kanserinin yükünü azaltmak için daha iyi bir yol: ÖNLEME HG seröz kanserin tuba uterinada başladığı ve buradan
overe yayıldığı gösterilmiştir.
Buna uygun olarak yüksek riskli kadınlara Salpinjektomi
veya fimbriektomi önerilebilinir.
Yüksek risk taşımayan kadınlara korunma için
*öncelikle uzun süreli OK
*Salpinjektomi veya fimbriektomi önerilebilinir.
Profilaktik ooferektomi ? Nurses Health Study Benign uterin hastalık için > 40 yaş histerektomi yapılan 30,000 kadın Overlerin korunması ile karşılaştırıldığında ooferektomi :
Tüm sebepler ile ilgili artmış ölüm riski Fatal olmayan koroner kalp hastalığında artışa yol açar. Buna rağmen ABD’de her sene 300.000 kadına elektif ooferektomi uygulanmakta.! Parker WH, et al. Obstet Gynecol2009;113:1027-37
Sonuç Over kanseri uniform bir hastalık değildir.
Değişik tümörlerin birbirinden çok farklı kliniko-
patolojik ve moleküler genetik özellikleri bulunur.
Bunların yönetimi farklı olmalıdır.
Over kanserinin büyük çoğunluğu tuba uterina
kaynaklıdır.
Over kanserinin önlenmesi yöntemleri over
kanserinin yükünü azaltma potansiyeline sahiptir.
Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning. Winston Churchill