Dra. Mercedes Piñeyro Asistente Endocrinología...UpToDate 2012. Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. UpToDate 2012. UpToDate 2012. UpToDate 2012. UpToDate

Dra. Mercedes Piñeyro

Asistente Endocrinología

Sindrome de CushingSíntomas y signos asociados con exposición prolongada

de niveles inapropiadamente altos de glucocorticoides.Causa mas frecuente:

Iatrogénica Uso corticoides

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Sindrome Cushing EndogenoEnfermedad poco comúnIncidencia 2-3 casos por millón habitantes por añoPoblaciones con alto riesgo de Cushing no reconocido

DM pobremente controlada: Prevalencia 2-3%Obesidad o PCOS: Incidencia 5%HTA: Prevalencia 0.5-1% Osteoporosis en añosos: 10% se encontró SC


ClinicaDiagnostico clínico

DifícilNo hay síntomas o signos patognomónicosAlgunos síntomas son comunes en pacientes sin Cushing

PISTA CLINICA MAS IMPORTANTE Desarrollo simultaneo de varios síntomas Aumento de la severidad de estos síntomas

Clinica

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SeudocushingClínica de Cushing asociado con hipercortisolismo leve

EmbarazoDepresión y otras alteraciones siquiátricasOHObesidad MórbidaDM pobremente controladaResistencia a los glucocorticoides

Sindrome Cushing: Morbi-MortalidadMortalidad aumentada (hasta 5 veces)

Causa CV

Tratamiento normaliza algunas morbilidades pero no todasDMOAlteraciones cognitivas Calidad de vida


Etiologia SC endogenoACTH dependiente (80-85%)

Enfermedad Cushing (70-80%)Producción ectópica ACTH (20%)

ACTH independiente (15-20%)Adenoma productor cortisol (60%)Carcinoma productor cortisol (40%)Enfermedad adrenal nodular pigmentada primaria y complejo de

Carney’s (<1%)Hiperplasia macronodular bilateral ACTH independiente (<1%)

Diferenciar de la ACTH dependiente x enfermedad de cushing

A quien buscar SCSiempre buen interrogatorio para descartar medicaciones

OralInhalatorioCremas (incluyendo agentes blanqueadores)TónicosInyecciones a articulacionesMedroxyprogesterona acetate (tiene actividad

glucocorticoide)

A quien buscar SCPaciente con características clínicas no usuales para la

edad ( osteoporosis, HTA)Pacientes con múltiples elementos clínicos y progresivos,

sobre todo aquellos que mejor discriminan SCNiños con aumento de peso y disminución de la tallaIncidentaloma adrenal


SC es una enfermedad progresivaAcumulación de nuevos elementos clínicos aumenta

probabilidad de que este presente


Evaluacion paciente con SC

Establecer diagnostico de hipercortisolismo

Establecer etiología de SC

Tests Iniciales1. CLU (al menos dos)

2. Cortisol salival en la noche (dos)

3. Nugent (Test supresion con 1 mg de dexametazona nocturno)

4. Test supresion con dexametazona a bajas dosis (mas largo) (2 mg/d x 48 hs)


No usar para diagnostico SCCortisol y ACTH al azar17 Ketoesteroides urinariosTest tolerancia insulinicaTest para determinar ETIOLOGIA SC (pueden ser

anormales en pacientes sanos y normales en pacientes con SC)Imagen (pituitaria o adrenal)8 mg DST


En pacientes con resultados normales (en los que SC es poco probable)Reevaluacion en 6 meses ( sintomas y signos progresan)

En pacientes con alta probabilidad pretest de CS Se pueden solicitar 2 test simultaneos


SABER

Ningún test tiene una sensibilidad alta óptima

Falsos positivos pueden ocurrir

CLUProvee secreción integrada cortisol libre en 24 horas

Dado que niveles CLU en Cushing es variableDos colecciones

No se afecta por niveles de CBG (proteína transportadora)

CLUSensibilidad 90-95%Usar limite superior

Con creatininuria para evidenciar que colección es completa <50 años- excreción urinaria diaria

Hombres: 20-25 mg/Kg Mujeres: 15-20 mg/kg

>50 años: 10-20 mg/kg

No hay volumen excesivo

CLUFalsos positivos

HPLC : Carbamacepina Fenofibrato Digoxina

Ingesta abundantes líquidos ( 5 litros/día)≥Falsos negativos

CL crea <60 ml/minCushing cíclico

Niveles hasta 4 veces limite superior Seudocushing

Nuguent1 mg dexamethasona (no interfiere con medición cortisol

plasmático) HORA 23Medición cortisol plasmático entre 8 y 9 am día siguiente

(NORMAL < 1.8 µg/dl)Niveles suprafisiológicos de glucocorticoides inhiben

ACTH y cortisol en personas normalesSe mide cortisol total (incluye unido a proteína

transportadora)Sensibilidad 98-100%Especificidad baja 40%Falsos positivos hasta 30-40%

NugentFalsos negativos

Disminución de albumina o proteína transportadora: Síndrome nefrótico Pacientes con enfermedades graves

Falsos positivos Aumento proteína transportadora

Estrógenos (embarazo, uso ACO) Discontinuar ACO 4-6 semanas

HepatitisDrogas que aceleran metabolismo hepática de DEXA (inducción

de CYP34A)Algunos dicen medir dexa para asegurar niveles adecuados

No esta disponible en todos ladosNieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Cortisol salival nocturnoCortisol libre en sangre esta en equilibrio con cortisol libre

salivalDos mediciones días consecutivos entre 23 y 24 horasMuestra es estable a temperatura ambiente o en la heladera por

semanas y se puede mandar x correo Perdida del ritmo circadiano al medirlo de nocheSensibilidad 92-100%Especificidad 93-100%Cuidado

Depresión (perdida del ritmo circadiano)Trabajo de nocheNo fumar ese día

Test supresion con dosis bajas de dexametazona (48 h., 2 mg/d DST)Dexametasona 0.5 mg por 48 hs. Empezando a las 9 am

c/6 hsSe mide cortisol 6 horas luego de ultima dosis (9 am)

Normal <1.8 µg/dlSensibilidad alrededor 90%Especificidad 70%Menos accuracy que el resto de los exámenesIguales consideraciones que para el nugent


DiagnósticoRecomiendan buscar etiología en pacientes con estudios

concordantemente positivos de 2 tests diferentes , si no existe sospecha de hipercortisolismo de otra causa

No realizar otros estudios en pacientes con resultados concordantemente negativos de 2 tests diferentes (excepto si se sospecha Cushing cíclico)

Sugieren uso de DEXA-CRH o cortisol sérico a medianoche en casos específicos

Sugieren no realizar test desmopresina excepto en estudios investigación


Re testearPacientes que agregan síntomas (enfermedad progresiva)

Aumenta probabilidad pretest

Pacientes con sospecha de Cushing cíclicoPacientes con estudios discordantes

Se puede esperar para re-testear para ver si aparecen nuevos síntomas en aquellos con pocos síntomas ( mínimo riesgo con hipercortisolismo leve)


DEXA (48 hs. 2mg/d LDDST con CRH)DEXA: 48 hs. 2mg/d LDDST, 2 hs posterior a ultima

dosis CRH 1 µg/kg iv y se mide cortisol 15 minutos después (Normal <1.4 µg/dl)

Corticotropos anormales responden a CRH aunque se suprima con DEXA

Mismas consideraciones que Nugent


Cortisol sérico a medianochePerdida del ritmo circadianoEs difícil de realizarPuede ser útil en casos seleccionados En pacientes con CLU + nugent normal y con alta sospecha

aumenta probabilidad de SC :Dormido: > 1.8 µg/dl Despierto: >7.5 µg/dl

En pacientes con CLU levemente aumentado + nugent anormal y con baja sospecha(obesidad) excluye SC :Dormido: < 1.8 µg/dl Despierto: >7.5 µg/dl

Evidencia es limitada e inconsistenteNieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Situaciones especialesEmbarazo: CLUIR: NuguentEpilepsia: no usar nugentCushing cíclico: CLU o cortisol salival mejor que nugentIncidentaloma adrenal: Nuguent


Medir ACTHACTH <5-10 pg/ml: ACTH INDEPENDIENTERealizar TAC abdomen

Medición en 2 días separados ya que la secreción es episódica


Medir ACTHACTH >20 pg/ml: ACTH DEPENDIENTE

Enfermedad Cushing vs. Ectópico


ACTH DEPENDIENTETEST SUPRESION FUERTE CON 8 MG DE

DEXAMETASONAIguales consideraciones que para el nugentSe saca sangre el día antes para cortisolDexa 8 mg hora 23Cortisol hora 8

Supresión mas del 50% (69% )en EC

Cuestionado: probabilidad pre-test EC es mayor que sensibilidad del test (70%)

Igual lo recomiendan en aquellos casos que no hay IPSS


ACTH DEPENDIENTETest CRH

Tumores hipofisarios responden a la administración de CRH ya que presentan receptores para CRH y los ectópicos no

Algunos ectópicos tienen receptores para CRHDe los que NO responden (planteo ectópico) igual 50% son

hipofisariosRespuesta CRH (1 mg/kg hasta 100 mg)

ACTH aumenta 50% o mas Cortisol aumenta 20% o mas

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ACTH DEPENDIENTECateterismo de senos petrosos

ACTH DEPENDIENTECateterismo senos petrosos

Poco valor para diferenciar Cushing de seudocushing, por lo cual se DEBE CONFIRMAR HIPERCORTISOLISMO PREVIO

Gradiente ACTH seno petroso inferior/periférica Basal >2 Post estimulo con CRH >3

Sensibilidad 95% y especificidad 93%Falsos negativos: catéter mal colocado, adenoma aberrante,

Cushing cíclico

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RNMMuestra adenoma en aproximadamente 50%

Pacientes con estudios compatibles (incluido supresión fuerte con deja) y adenoma > 6 mmSe puede asumir que es un EC

Considerar que 10-20 % tienen INCIDENTALOMAEn gral menor 5 mm

Munir and Newell-Price. Medicine - 2009, Vol. 37, Issue 8, 403-406,

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Munir and Newell-Price. Medicine - 2009, Vol. 37, Issue 8, 403-406,

ACTH DEPENDIENTEECTOPICO

TAC tórax y abdomenRNMOctreotide

ENFERMEDAD CUSHINGCirugía TS

RT

Adrenalectomía bilateral Riesgo de síndrome Nelson (20-30%)

Enfermedad CushingPrimera línea de tratamiento

Adenomectomia TS por neurocirujano con experiencia en cirugía pituitaria

Hipersecreción autónoma de ACTH por tumor Aumento de cortisolHipercortisolismo produce supresión de corticotropos normales

Extracción del adenoma productor de ACTHSíntomas y signos de deficiencia de ACTHDura ≅ 6-18 meses

Pacientes con hipercortisolismo preoperatorio leve resultante del tratamiento medico o de una enfermedad levePueden presentarse con eucortisolismo postoperatorio

Biller et al,JCEM 2008 Jul;93(7):2454-62

Krikorian et al. Neurosurg Focus. 2007;23(3):E6.

Enfermedad Cushing: Remisión y RecurrenciaMicroadenoma

Remisión: 65-90%Recurrencia:

5-10% a 5 años 10-20% a 10 años

MacroadenomasRemisión: <65%Recurrencias:

12-45% Antes que en microadenomas (16 vs.49 meses)


Enfermedad Cushing: Remisión y RecurrenciaFactores buen pronostico asociados con tratamiento

quirúrgico exitosoDetección de microadenoma por RNMTumor bien definido sin invasión de la duramadre o senos

cavernososConfirmación histológica de adenoma secretor de ACTHNiveles cortisol postoperatorio bajosInsuficiencia suprarrenal postoperatoria de larga duración

Cortisol antes y después de la adenomectomiaOcasionalmente los niveles de cortisol descienden mas

gradualmenteConsiderar si cortisol alcanzo nadir antes de considerar

tratamiento

Niveles de ACTH Difícil predecir curación

Administración Perioperatoria de GlucocorticoidesAlgunos autores recomiendan NO administrar corticoides

perioperatoriosAdministración de glucocorticoides puede suprimir tejido

tumoral y enmascarar enfermedad persistente


Determinación perioperatoria de los resultados de la cirugíaCortisol plasmatico seriado

Se recomienda dado que es simpleCortisol libre urinario de 24 horas

Diferencia estadísticamente significativa entre pacientes en remisión y falla quirurgica solo después de aproximadamente 6 semanas

Test supresión con 1 mg. dexametasonaNo presenta ventajas sobre medir cortisolPuede suprimir parcialmente el eje y llevar a bajos niveles

de cortisol en pacientes con resección incompleta del tumor


Cortisol Seriado Perioperatorio: Consenso Tratamiento EC Cortisol en la mañana en la primer semana

postoperatoriaSin dar GC

Esencial monitorizar síntomas de insuficiencia suprarenal Preferentemente internado Estructura hospitalaria adecuada

Hidrocortisona Suspender 24 hs. antes monitorización

Cortisol cada 6 hs. comenzando luego de cirugía y por 3 días postoperatorios


Limitaciones del uso de dosificación de CortisolCambios en globulina transportadora

90% cortisol unido a proteínas transportadorasEstados hiperestrogenicos

Embarazo Uso de ACO

Hepatitis

Uso de ketoconazol Inhibe la secreción de ACTH en corticotropos



Enfermedad CushingAdenomectomia

Sin USAR GC periop

Monitorizar síntomas y signos de IS

Cortisol Serico <2 µg/dl y/o

Sint/signos IS

Cortisol serico 2-5 µg/dl(Algunos 2-10 µg/dl )

Buscar Sint/signos IS

Cortisol serico >5 µg/dl (Algunos>10 µg/dl)

Persistente por 6 semanas

Comenzar GC

Sin elementos IS*Considerar factores afectan

Medición cortisol*Observación

Con elementos IS*Comenzar GC

*Considerar factores afectanMedición cortisol

*Revaluar diagnóstico*Considerar re-operacion

Según hallazgos primer cirugía

Postoperatorio: Cortisol Serico <2 µg/dl y/oSíntomas o Signos IS

En general se recupera en 6-18 mesesAsociado a remisión

Igual asociado a baja (10%) probabilidad recurrencia

Hidrocortisona12-15 mg/m2 o equivalente en una dosis en la mañana o dosis divididas

mayoría en la mañanaSíndrome de abstinencia de corticoides

Fatiga, depresión, dolores articulares, nausea, anorexia Dar dosis en el limite superior normal (15 mg/m2) Si síntomas intolerables

Dar dosis suprafisiologicas Bajar a dosis de reemplazo lo antes posible

En general desaparece en el primer mes postoperatorio

Postoperatorio: Cortisol serico 2-5 µg/dl(Algunos 2-10 µg/dl)Seguimiento a largo plazoRecurrencia parece no ser mas alta que en aquellos con

cortisol < 2 µg/dl

Postoperatorio: Cortisol serico >5 µg/dl (Algunos>10 µg/dl)Requiere re-evaluaciónSi no se encontró adenoma en cirugía

Cuestionar validez diagnostico Seudo-cushing

Si se encontró adenomaAsegurarse que es secretor de ACTH

Inmunohistoquimica positivaPuede tratarse de incidentaloma hipofisario

Si se encontró adenoma secretor ACTH Sugiere cirugía incompletaReevaluar hipercortisolismo persistente

CLU

Tratamiento MedicoCuando cirugía esta contraindicada

Control hipercortisolismo severo en el preoperatorio

Persistencia o recurrencia hipercortisolismo postoperatorio

Control hipercortisolismo mientras se espera el efecto de radioterapia

Tratamiento de tumores ectópicos ocultos

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Tratamiento medicoKETOCONAZOL –Inhibe estoroidogenesis (desmolasa)

Empezar con 400- 800 mg día en dosis divididasDosis máximas 400 mg cada 8 hsToxicidad

Hepatocelular Ginecomastia

MitotaneMetirapona

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Otros Cabergolina

Ha demostrado disminuir la secreción cortisol en algunos estudios Efectivo en controlar secreción de cortisol por 1-2 años en 1/3

pacientes seleccionados (Pivonello et al J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009)

Efectivo en controlar secreción cortisol 25-50%

MifepristoneAntagonistas del receptor de GC

compite con GC por su unión al receptor Aprobado por FDA en febrero 2012 para su uso

Indicación Cushing endógeno con DM2 o intolerancia a la glucosa que no son

candidatos a cirugía o que no responden a una cirugía previa Evaluado en un estudio open label en 50 pacientes

DM. Respuesta 60% (significativo) HbA1C 7.4±1.5% a 6.4±1.2% (p<0.001) Glicemia de ayuno: 149±75 a 110±38 mg/dl (p<0.02)

HTA Respuesta 38% ( significativo)

Peso disminuyo 5.7±1.4% Mejoría también: habito Cushing, depresión, cognición y calidad de vida

Efectos adversos comunes: fatiga, nausea, artralgia, cefaleas, edema, hipoK.

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Dra. Mercedes Piñeyro Asistente Endocrinología...UpToDate 2012. Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11. UpToDate 2012. UpToDate 2012. UpToDate 2012. UpToDate