Dr. Víctor Saavedra GajardoDirector Científico Sociedad Chilena de Obesidad-SOCHOB

Director del Centro de Estudios Clínicos e Investigaciones Médicas – CeCimMedical Director and Principal Investigator Center for Clinical and Basic Research – CCBR-SANTIAGO

Dislipidemias en los pacientes con diabetes: Alteraciones metabólicas

Centro de Estudios Clinicos e Investigaciones Médicas

CeCimwww.cecim.cl

- SANTIAGO

IX Congreso InternacionalFactores de Riesgo de Aterosclerosis

FRATEROS 2014 yCurso Latinoamericano de Diabetes (ALAD)

Palacio de Convenciones de La Habana, Cuba.Noviembre 12, 13 y 14 del 2014.

¿Como están determinados los niveles de colesterol en sangre?

• Los niveles de colesterol en la sangre y su metabolismo están determinados por :

a) Las características genéticas del individuob) Factores adquiridos como: b.1) La dieta, b.2) El balance calórico b.3) El nivel de actividad física.

FUENTES DE COLESTEROL

ColesterolDietario

ColesterolHepático

COLESTEROL TOTAL

70 -80%20 - 30%

•Carnes rojas•Embutidos•Lácteos y derivados•Vísceras• Crustaceos • Moluscos ( erizos)

ABSORCIÓN INTESTINAL DE COLESTEROL

El colesterol libre que se encuentra en el lumen intestinal durante el proceso digestivo está constituido por el colesterol dietario (250-500 mg/día) y por el colesterol contenido en la secreción biliar (600-1000 mg/día).

Colesterol dietario250-500 mg/día

Colesterol Biliar600-1000 mg/día

Absorción50 %

Excreción50 %

Colesterol Libre

Circuito enterohepático

Definición y Clasificación de Dislipidemias

• Se define dislipidemia a la alteración cuantitativa /cualitativa de los lípidos plasmáticos, pudiendo clasificar en:

a)Hipercolesterolemiab)Hipertrigliceridemiac) Dislipidemia mixtad)HDL bajo

Se han descrito 3 vías de transporte principal de los lípidos en el organismo:

1. Vía exógena, por la cual los lípidos provenientes de los alimentos son llevados al tejido adiposo y muscular por los quilomicrones, y los remanentes de éstos son metabolizados por el hígado. Los quilomicrones son lipoproteínas más grandes y menos densas, sintetizadas en el intestino.

2. Vía endógena, por la cual el colesterol y triglicéridos (TG) hepáticos son exportados a los tejidos periféricos por las VLDL, precursoras de las LDL. Receptores específicos de lipoproteínas LDL en las membranas celulares de los hepatocitos y otras células extrahepáticas tienen la función de remover gran parte de las LDL y su colesterol del plasma.

3. El transporte reverso, mediante el cual el colesterol proveniente de las células de tejidos periféricos puede ser devuelto al hígado a través de las HDL. Esta vía reversa es de particular importancia por ser la única vía de excreción de colesterol en el entendido que el organismo no tiene la capacidad de degradarlo, sino de eliminarlo en forma de sales biliares.

El colesterol elevado es uno de los factores de riesgo de muerte cardiovascular ( sexto ), con una prevalencia estimada del 39 % a nivel mundial entre todos los adultos.

ANTECEDENTES

Roger et al, 2011

Es importante recordar que aproximadamente el 50 % de los pacientes con 1 evento cardiovascular no tienen alteraciones de las lipoproteínas plasmáticas es decir, cursan con perfil lipídico normal.

¿CUÁL ES LA ALTERACION LIPIDICA MAS FRECUENTE EN EL PACIENTE DIABÉTICO T2?

DISLIPIDEMIA y Diabetes

• Las alteraciones mas frecuentes en los lípidos en los pacientes con diabesidad son:

Colesterol Total normal o aumentadoColesterol LDL normal o levemente aumentado

(LDL pequeñas y densas)Triglicéridos elevados ( hipertrigliceridemia)Disminución de colesterol HDL.

Vías alteradas en la dislipidemia del obeso diabético:

1. Vía exógena: Presenta aumento de los lípidos provenientes de la dieta que son llevados por el quilomicrón directamente a ser metabolizados por el hígado.

2. Vía endógena: Hay aumento de la exportación de triglicéridos (TG) hepáticos a los tejidos periféricos por las VLDL, precursoras de las LDL.

3. El transporte reverso : Hay aumento de la extracción hepática de HDL.

ROL DE LA GRASA VISCERAL COMO PRODUCTOR DE DISLIPIDEMIA EN LA DIABESIDAD

Dislipidemia y Obesidad

¿ COMO SE PRODUCE ESTA DISLIPEMIA EN LA DIABESIDAD?

Grasa Subcutánea Grasa Subcutánea (>20 kilos)

- Subcutánea superficial - Subcutánea profunda

Grasa Subcutánea Grasa Subcutánea (>20 kilos)

- Subcutánea superficial - Subcutánea profunda

Grasa Intraabdominal Grasa Intraabdominal (>7 kilos)

- - Retroperitoneal (25% aprox)

-Visceral o Intraperitoneal (75%) - Omental - Mesenterico

Grasa Intraabdominal Grasa Intraabdominal (>7 kilos)

- - Retroperitoneal (25% aprox)

-Visceral o Intraperitoneal (75%) - Omental - Mesenterico

Comparacion de Parametros Metabolicos en la Comparacion de Parametros Metabolicos en la Obesidad segun localizacion del tejido grasoObesidad segun localizacion del tejido graso

ControlesControles Obesidad femorogluteaObesidad femoroglutea Obesidad abdominalObesidad abdominal

00

200200

400400

600600

Concentracion Concentracion Plasmatica Ac. grasosPlasmatica Ac. grasos

mmol/Lmmol/L

Produccion Hepatica Produccion Hepatica de Glucosade Glucosa

mg/min/mg/min/kg LBMkg LBM

Velocidad de recambio Velocidad de recambio Plasmatico de Ac. Plasmatico de Ac.

grasosgrasos

mmol/minmmol/min/kg LBM/kg LBM

1010

55

1515

22

11

33

Jensen MD, J Clin Invest 1989;83(4):1168-73Jensen MD, J Clin Invest 1989;83(4):1168-73

1. ALTO GRADO DE LIPOLISIS => alta tasa de recambio de TG almacenados.

2. PREDOMINIO de receptores liopoliticos -adrenergicos sobre los antilipoliticos 2-adrenergicos.

3. DISMINUCIÓN del numero de receptores Insulinicos ( lipogénicos)

4. PREDOMINIO de receptores de glucocorticoides => mayor impacto que tiene el estrés crónico sobre el deposito graso => ↑ almacen. de TG por ↑ LPL

↑ LIPOLISIS MEDIADO POR CATECOLAMINAS

↑ LIPOLISIS MEDIADO POR CATECOLAMINAS

DISMINUCIÓN DE ACTIVIDAD ANT LIPOLITICA MEDIADA POR

INSULINA

DISMINUCIÓN DE ACTIVIDAD ANT LIPOLITICA MEDIADA POR

INSULINA

Principales características metabólicas del tejido adiposo visceral

↑ ACIDOS GRASOS NO ESTERIFICADOS EN PLASMA

Principales características metabólicas del tejido adiposo visceral

DRENAJE PORTAL

=> Mayor asociación a patologías metabólicas

↑↑ ↑↑ AGL AGL ( hidrólisis de TG intradipocitarios) ( hidrólisis de TG intradipocitarios)

vena porta vena porta

HIGADOHIGADO

Relacion entre Tejido Adiposo Abdominal e Insulinoresistencia Hepatica

AGL

Tejido Adiposo Abdominal

Vía Porta

Hígado

Clearance hepático de insulina Clearance hepático de insulina

Producción hepática de glucosaProducción hepática de glucosa

Síntesis y secreción de VLDLSíntesis y secreción de VLDL

Esteato Hepatitis No Alcoholica

InsulinorresistenciInsulinorresistencia Hepaticaa Hepatica

Consecuencias Hepáticas provocadas por el aumento Consecuencias Hepáticas provocadas por el aumento del Tejido Adiposo Visceral y su del Tejido Adiposo Visceral y su Drenaje Portal Drenaje Portal

ácidos grasos libres vía portal hacia el hígado

Consecuencias:Consecuencias:

- clearence hepatico de insulina hiperinsulinemia

- gluconeogénesis hiperglicemia

- síntesis de TG sintesis y produccion de VLDL -

→ INICIO hígado graso y DISLIPEMIA

Insulinorresistencia hepatica e Hiperinsulinemia compensadora

Grasa visceral y Dislipidemia• El estado de insulinorresistencia favorece la

lipólisis del tejido adiposo visceral.• La hidrólisis de triglicéridos intraadipocitarios

viscerales incrementan el flujo de ácidos grasos libres vía portal.

• La llegada incrementada de ácidos grasos hacia hígado promueve la reestificación de estos a Triglicéridos.

• Los Triacilglicéridos intrahepaticos son exportados a través de VLDL hacia la circulación, incrementando sus concentraciones plasmáticas.

PROTEINA TRANFERIDORA DE ESTERES DE COLESTEROL: Mecanismos de Producción de la Dislipidemia en

la Diabesidad y en el Síndrome Metabólico

ALTERACIONES DE LAS LIPOPROTEINAS EN LA DIABESIDAD

1. Aumento de VLDL por hipertrigliceridemia2. Aumento de LDL densas y pequeñas3. Aumento de la degradación de HDL a nivel

hepático

DIAGNOSTICO DISLIPIDEMIA EN LA DIABESIDAD

DIAGNÓSTICO DE DISLIPIDEMIA• SOSPECHA POR EXAMEN CLINICO - Xantomas - Xantelasmas - Anillo Corneal• LABORATORIO CLINICO• Perfil lipidico en ayunas de 8 hrs - Colesterol total: normal o levemente elevado - Colesterol HDL: bajo - Colesterol LDL: normal o elevado - Colesterol VLDL: elevado - Trigliceridos :elevados

SIGNOS DÉRMICOS DE DISLIPIDEMIA Examen clínico

Xantomas Manifestación cutánea de desórdenes de las lipoproteínas.

Xantomas eruptivos en codo

Xantogranulomatosis subcutánea

Xantomas tendinosos de localización atípica

XANTELASMAS

ANILLO CORNEAL

ALGUNAS CONSIDERACIONES DIETARIAS

Del colesterol dietario y ac grasos

• El colesterol dietario tiene poco impacto en la elevación del colesterol plasmático, por tanto la prohibición del consumo de alimentos con alto consumo de colesterol no debe ser tan restringido.

• Ácidos grasos trans y exceso de azúcar refinada favorece la aparición de dislipidemia.

De los firoesteroles

• Los fitoesteroles, compuestos químicos vegetales con una estructura similar al colesterol , compiten con la absorción de este a nivel intestinal.

• La administración de 3 grs. /dia produce una reducción plasmático de alrededor del 10 -13 %

ABSORCION DEL COLESTEROL Proteína transmembrana politópica,Niemann-Pick C1-Like 1

(NPC1L1)

Célula Intestinal

NPC1L1

ABCG5ABCG8

ColesterolOtros esteroles

Colesterol yotros esteroles

Colesterol Libre

Colesterolesterificado

ACAT

Colesterol Dietario

Colesterol Biliar

MicelaMixta

LumenIntestinal

QM

NPC1L1 : Receptor Niemann-Pick C1 Like 1ABCG5 y ABCG8: Proteinas transportadoresACAT = Acil colesterol acil transferasa

FITOSTEROLES INHIBEN ABSORCIÓN COLESTEROL

De los ácidos grasos omega-3

• Los ácidos grasos omega-3 son ácidos grasos poli insaturados aportados en el consumo de pescados y mariscos, y que han sido utilizados en la prevención y manejo de la ECV.

• Diversos estudios indican que su administración a través de la alimentación contribuiría a disminuir el colesterol LDL , elevar el HDL, y especialmente reducir los TG.

• Para obtener efector CV se necesita una administración entre 1 y 4 grs. / día.

De los ácidos grasos omega-3

• Existe actualmente controversia sobre la eficacia de la protección CV con los suplementos de omega-3, al parecer no tendrían los mismos efectos protectores que cuando estos son administrados por el consumo de pescados.

• Se debe destacar que existe preocupación por la alta contaminación con metil-mercurio de los peces. (neurotóxico)

De los ácidos grasos omega-3

• También algunos estudios actuales, aunque no sin controversia, señalan que niveles mas altos de acidos omega-3 plasmáticos se asociarían a mayor riesgo de Ca próstata, por mecanismos aun desconocidos.

• Dosis elevadas de omega-3 pueden provocar hemorragias intracerebrales por su efecto anticoagulante( precaución en pacientes con tratamiento anticoagulante o aspirinas)

De Grasas saturadas

• Nuevas evidencias ponen en duda los efectos aterogénicos de los ácidos grasos saturados dietarios.

• 2 meta-análisis recientemente publicados no encuentran ninguna asociación entre cantidad de grasas saturadas ingeridas y mayor riesgo CV.

De Grasas saturadas

• Si bien la grasas saturadas elevan el LDL y lo hacen a expensas de las partículas grandes y flotantes, que no participan en el proceso de ATE, a diferencia de las LDL densas y pequeñas que se elevan por el consumo de ácidos grasos trasns y azucares.

• Además las grasas saturadas eleven el colesterol HDL.

TRATAMIENTO Dislipidemia en la obesidad

Tratamiento de dislipidemia en la obesidad

• Disminución del peso corporal: - modificación nutricional - actividad física - modificaciones conductuales• Tratamiento farmacológico - estatinas - fibratos - otros

TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS

DISLIPIDEMIA

ELIMINACION TABAQUISMOINGESTA MODERADA ALCOHOL

ALIMENTACION SALUDABLE

REDUCCION PESO CORPORAL

ACTIVIDAD

FISICA

Valenzuela A. Obesidad y dislipidemia. En: Obesidad y sus comorbilidades, 2008 .

Fármacos Fitoesteroles

MUCHAS GRACIAS

Estatinas

• Son los principales fármacos para el tratamiento de hipercolesterolemia.

• Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la enzima HMGCoA-reductasa (hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa) la cual participa en la síntesis del Colesterol hepático.

Estatinas

• Dentro de este grupo, la Atorvastatina y la Rosuvastatina son los fármacos mas empleados

• Las dosis empleadas dependerán de la severidad de la alteración lipídica y del riesgo cardiovascular.

• Pueden ser asociadas a fibratos ( excepto genfibrozilo) en las dislipidemias mixtas.

Estatinas

• Efectos adversos: • Gastrointestinales : mas frecuentes

meteorismo, cólicos ,nauseas. - Musculares: mialgias (20%),

miositis (3 veces CPK) , rabdomiolisis ( miositis + daño

renal)

- Hepáticas: toxicidad hepática ( elevación de transaminasas, hepatitis)

(CPK : creatinfosfoquinasa)

fibratos

• Conjunto de farmacos destinados a disminuir las concentraciones plasmáticas de TG.

• Son los antiguos fármacos destinados a tratar el colesterol (20-30%).

• Su mecanismo de acción de basa en disminuir la síntesis de TG hepáticos e incrementar su clearence a nivel periférico. ( PPAR-alfa y activa la LPL ).

fibratos• El fármaco mas utilizado de este grupo es el

genfibrozilo, sin embargo su uso asociado a una estatina ( dislipidemia mixta) esta contraindicado dado que se potencian los efectos tóxicos de las primeras.

• Se puede utilizar en su reemplazo:a) fenofibratob) ciprofibrato

• Efectos adversos: gastrointestinales y mialgias

CONCLUSIONES

Fecha inicial18/02/2014

Fecha final8/08/2014 Diferencia

Peso deMasa total 89,5 Kg 76,3 Kg (-) 13.2 Kg

IMC 37.3 32.9 (-) 4.4

Masa grasaTisular Total 47,4 46,2 (-) 1.2

Masa grasatotal regional 46,3% 45% (-) 1.3 %

Kilos de masa grasa 41.4 34.3 (-) 7.1 Kg

Kilos de masa muscular 46,013 39,904 (-) 6.109

Densidad Masa Ósea 0,6 1,2 (+) 0,6

Kilos de Masa osea 2.010 2.096 (+) 0,086

Disposición Ginoide 51,7% 43 % ( - ) 8,7 %

Disposición Androide 50.5% 53,6 % (+) 3,1 %

inicial 3° mes 6° mes

Glicemia basal

143 mg/dl 109 mg/dl 98 mg/dl N: 70-100 mg/dl

HbA1c 7.4 6,2 5,8 N: hasta 5.9

Col Total 233 mg/dl 158 mg/dl 180 mg/dl N: 100- 200 mg/dl

HDL 46 mg/dl 45,7 mg/dl 46 mg/dl N: 45-65 mg/dl

LDL 143,8 mg/dl 82 mg/dl 102 mg/dl N: < 130 mg/dl

VLDL 43,2 mg/dl 30,6 mg/dl 32 mg/dl N: 5-40 mg/dl

CT/ HDL 5.1 3.5 3.9 N: 3.3 - 4.4

Triglicéridos 216 mg/dl 153 mg/dl 160 mg/dl N: < 150 mg/dl