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DU Chef de projet Recherche Clinique
Acculturation à la méthodologie des essaisÉvaluation thérapeutique
1
Dr I. BoutronCentre d’Epidémiologie Clinique
Hôtel Dieu
Généralités: Validité interne
Population
Groupe traité A Groupe contrôle B
Sélection des groupes
Biais
3
Groupe traité A Groupe contrôle B
Administration du traitement
Résultats de BRésultats de A
Évaluation du critère de jugement
Prise en compte des perdus de vue
Population
Groupe traité A Groupe contrôle B
Sélection des groupesRandomisation
Pourquoi Randomiser?Biais
4
Groupe traité A Groupe contrôle B
Administration du traitement
Résultats de BRésultats de A
Évaluation du critère de jugement
Prise en compte des perdus de vue
• Définition du traitement– TM: dose, mode d’administration, horaire
– TNM: interventions complexes• Ex: soins pré-opératoires, per-opératoires, post opératoires,
6
• Ex: soins pré-opératoires, per-opératoires, post opératoires, chirurgiens etc…
Groupe contrôle
• Choix du groupe contrôle– Traitement usuel
– Liste d’attente
8
– Placebo
– Traitement actif de référence
Choix du groupe contrôle
Pas de traitement de référence ayant fait la preuve
de son efficacité
Existence d’un traitement de référence ayant fait la preuve
de son efficacité
9
PLACEBO TRAITEMENT DE REFERENCE
Contrôle
Généralités
Population
Groupe traité A Groupe contrôle B
Sélection des groupesRandomisation
11
Groupe traité A Groupe contrôle B
Administration du traitement
Résultats de BRésultats de A
Évaluation du critère de jugementAveugle
Prise en compte des perdus de vue
Définition
– Tentative de ne pas informer les différents participants à une étude du type de traitement reçu par les patients (traitement actif ou placebo)
12
reçu par les patients (traitement actif ou placebo) afin d’éviter des modifications systématiques de leur comportement pouvant biaiser les résultats de l’étude.
AveugleTerminologie
• Termes usuels• Simple aveugle
• Double aveugle
• Triple aveugle
13
• Triple aveugle
• Variation de l’interpretations de ces termes Livres Médecins
• Simple aveugle 5 10
• Double aveugle 9 17
Devereaux, JAMA, 2001
Pourquoi l’aveugle?
• Éviter biais– Administration du traitement (différence systématique
lors de l’administration des soins en dehors du traitement à l’étude)
14
traitement à l’étude)
– Évaluation des résultats (différence systématique lors de l’évaluation des critères de jugement)
Pourquoi l’aveugle?
– éviter les biais de performance(différence systématique lors de l’administration des soins en dehors du traitement à l’étude)
• réalisation de l’intervention
15
• intensité du suivi
• prescription et utilisation de co-interventions
• compliance au traitement
• adhésion au protocole
• nombre de sortie d’étude et de perdus de vue
Pourquoi l’aveugle?
– éviter les biais de détection(différence systématique lors de l’évaluation des critères de jugement)
– Appréciation du critère de jugement
– Évaluation des effets indésirables
16
– Évaluation des effets indésirables
– Influence du type de critère de jugement• Critères « durs » ou « objectifs »
– décès
– certains examens complémentaires (biologie)
• Critères « mous » ou « subjectifs »– symptômes déclarés par le patient, examen clinique
– événement clinique ou thérapeutique
Pourquoi l’aveugle?Essais contrôlés randomisés
Lavage articulaire
Placebo Infiltration intra-articulaireplacebo
Simulation de lavagearticulaire
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Ravaud et al.,Effect of joint lavage and steroid injection in patients with osteoarthritis of the knee.Arthritis & Rheumatism, 1999
Bradley et al.,Tidal Irrigation as treatment for knee osteoarthritis.Arthritis & Rheumatism, 2002
Efficacité du lavage Absence d’efficacité du lavage
Résultats
Comment obtenir l’aveugle?
• Méthodes pour obtenir l’aveugle plus ou moins complexes– Traitements médicamenteux
20
– Traitements médicamenteux• Comprimés
• Injections
• Perfusions
– Traitements non médicamenteux• dispositif ou appareils médicaux
• Interventions chirurgicales
Comment obtenir l’aveugle?
• Similarité des caractéristiques physiques du traitement actif et du placebo
• Similarité du traitement actif et du placebo au cours du suivi
21
cours du suivi
• Évaluateur aveugle
Comment obtenir l’aveugle?
• Similarité des caractéristiques physiques du traitement actif et du placebo– Gélule de même aspect, couleur, consistance, forme, goût.
22
– Masquer le goût • exemple :zinc, acide ascorbique (menthe…)
– Perfusions dans une poche opaque
– Méthode du double placebo
Pour comparer des produits de présentation et/ou de voie d’administration différents
Double placebo
Ex traitement A 2 injections/jour
traitement B 3 gélules x 2/jour
23
Le malade recevra
Bras traitement A
Bras traitement BPlacebo A
Placebo B
Comment obtenir l’aveugle?
• Similarité des caractéristiques physiques du traitement actif et du placebo– Appareil éteint (traitement par US, Pace-maker, lithotripsie)
24
– Appareil éteint (traitement par US, Pace-maker, lithotripsie)
Introducing a placebo needle into acupuncture research
K. Steitberger, J. Kleinhenz, The Lancet 1998
25
Comment obtenir l’aveugle?
• Similarité des caractéristiques physiques
du traitement actif et du placebo– Simulation de l’intervention
26
• exemple: – lavage articulaire
– chirurgie cardiaque
– Intervention sous AG• incision sans intervention
• masquer les cicatrices
Comment obtenir l’aveugle?
• Similarité du traitement actif et du placebo au cours du suivi– Fausse adaptation des doses
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• adaptations centralisées
• génération de faux résultats biologiques (traitement par anti-coagulants)
– placebo actif
– Évaluation centralisée de certains résultats biologiques ou examens complémentaires.
Comment obtenir l’aveugle?
• Similarité du traitement actif et du placebo au cours du suivi
• Éviter contact avec le thérapeute non aveugle
• Soins péri-opératoires standardisés réalisés par des thérapeutes
28
• Soins péri-opératoires standardisés réalisés par des thérapeutes aveugles
Comment obtenir l’aveugle?
• Évaluateur aveugle (prospective randomized open blinded endpoint studies, PROBE studies )– Évaluation centralisée des examens
29
– Évaluation centralisée d’extraits de l’examen clinique centralisé: vidéo / photo / enregistrement d’entretien
– Patient informé qu’il ne doit pas parler de son traitement avec l’évaluateur
– Comité indépendant et aveugle
– Autre• Aveugle des hypothèses (allaitement traitement de la douleur du
nouveau né au moment d’une prise de sang (Carbajal, BMJ. 2003)
Comment obtenir l’aveugle?
• Procédure de levée de l’ aveugle – situation d’urgence
– éviter le codage des traitements (A versus B) sinon la levée de l’aveugle pour un seul patient va lever
30
levée de l’aveugle pour un seul patient va lever l’aveugle pour l’ensemble des patients.
Comment obtenir l’aveugle?
• Aveugle impossible: essai thérapeutique en « ouvert »– chirurgie: prothèse de hanche
– rééducation
31
– rééducation
– psychothérapie
Généralités
Population
Groupe traité A Groupe contrôle B
Sélection des groupesRandomisation
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Groupe traité A Groupe contrôle B
Administration du traitement
Résultats de BRésultats de A
Évaluation du critère de jugementAveugle
ITTPrise en compte des
perdus de vue
Définition
• Analyse en intention de traiter– 1) tous les patients randomisés sont analysés
– 2) tous les patients sont analysés dans leur bras de randomisation
33
randomisation
Analyse en Intention de Traiter
Patients n'ayant pas reçu le traitement alloué
Exclus des analyses ?Erreur majeure !
34
Les raisons pour lesquelles les sujets ne prennent pas leurtraitement sont souvent en rapport avec le pronostic.
Les patients non observants ou ne pouvant pas recevoir leurtraitement ont un moins bon pronostic que les autres, mêmelorsque le traitement reçu est un placebo.
Mortalité chez les hommes ayant survécu à un infarctus du myocarde. Coronary Drug Project.
NEJM 1980;303 : 1038
26%882A pris < 80% du
traitement
% de mortalitéNombre de
sujets
35
16%1813A pris ≥ 80% du
traitement
26%882traitement
Compliance avec le traitement
Réduction du risque de décès : (0,26 – 0,16)/0,26 = 38%
Mortalité chez les hommes ayant survécu à un infarctus du myocarde. Coronary Drug Project.
NEJM 1980;303 : 1038
26%882A pris < 80% du
traitementCompliance avec
% de mortalitéNombre de
sujets
36
16%1813A pris ≥ 80% du
traitement
26%882traitementCompliance avec
le placebo
Réduction du risque de décès : (0,26 – 0,16)/0,26 = 38%
• Les patients les plus compliants ont le meilleur pronostic !
• Les patients suivis tout au long de l'essai ont une
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• Les patients suivis tout au long de l'essai ont une plus forte probabilité de s'améliorer que les perdus de vue.
Analyse en intention de traiter
R
aspirine 10 AVC 10 AVC1 mois
100 patients
38
R
Aspirine +chirurgie 10 AVC 10 AVC1 mois
�Analyse en ITT: 20% événements dans chaque groupe�Analyse selon le traitement reçu:10/90=11% (traitement) vs 20% (contrôle)
RRR=50%
100 patients
Analyse en intention de traiter
But : Préserver les avantages de la randomisation
Accouchement par le siège
R
39
R
Voie basseN = 90
CésarienneN = 90
Voie basseN = 80
CésarienneN = 10
CésarienneN = 90
Les données manquantes
• Chaque patient inclus dans l'essai doit être pris en compte
dans les conclusions. Analyse en ITT
• Plus le nombrede perdusde vue augmenteplus le risquede
40
• Plus le nombrede perdusde vue augmenteplus le risquede
biais augmente (PDVont souvent un pronostic différent des
autres patients).
Analyse en intention de traiter
Quand le devenir des sujets manquants à la fin du
suivi n'est pas rapporté, il n'est pas possible de
reconstituer le tableau d'analyse en intention de
traiter.
41
traiter.
⇒ Méthode d’imputation des données manquantes
Les perdus de vue
• Attribuer le devenir opposé à celui que vous voulezdémontrer à chacun des groupes et refaites les calculs :
- Considérez que tous les perdus de vue du groupe témoinont un devenir favorable (ex : guérison)
ET
42
ET- Considérez que tous les perdus de vue du groupe traité ontun devenir défavorable (ex : décès).
• Si la supériorité du traitement à l'étude est encoredémontrée, alors les résultats de l'étude sont crédibles.
Méthode LOCF(Last observation carried forward)
45405060Patient 2
X (60)X6080Patient 1
43
6 mois3 mois1 moisJ0
X (80)808055Patient 3
45405060Patient 2
Évalués pour l'inclusion N =
Exclus N =Ne remplissent pas les critères
d'inclusion N =Refusent de participer N =Autres raisons N =
Randomisés N =
Traitement B N =Ont reçu le traitement alloué N =
Traitement A N =Ont reçu le traitement alloué N =
CONSORT STATMENTJAMA
45
Ont reçu le traitement alloué N =N'ont pas reçu le traitement alloué N =
(Donner les raisons)
Ont reçu le traitement alloué N =N'ont pas reçu le traitement alloué N =
(Donner les raisons)
Perdus de vue N =(Donner les raisons)
Arrêt du traitement N =(Donner les raisons)
Perdus de vue N =(Donner les raisons)
Arrêt du traitement N =(Donner les raisons)
Inclus dans l'analyse N =Exclus de l'analyse N =
(Donner les raisons)
Inclus dans l'analyse N =Exclus de l'analyse N =
(Donner les raisons)
Synthèse
• Question: « Évaluation thérapeutique »– Le méthode de référence est l’essai contrôlé randomisé
• Critères de qualité d’un Essai randomisé– Validité interne: limite des biais
• Randomisation adéquate– Génération de la liste de randomisation
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– Génération de la liste de randomisation
– Assignation secrète
• Aveugle– Qui
» Patient
» Thérapeute
» Évaluateur
– Comment
• Analyse en intention de traiter
– Validité externe:applicabilité des résultats
Les différentes phases d’étude chez l’homme
• Phase I: 1ère administration chez l’hommeVise à déterminer les conditions de tolérance humaine :
• Posologie entraînant les premiers effets indésirables
• Pharmacocinétique
47
• Pharmacocinétique
– Etude chez les volontaires sains si toxicité excomptée du médicament limitée
– Si médicament toxique administré d’emblée chez les malades
Les différentes phases d’étude chez l’homme
• Phase II : étude de l’efficacité pharmacologique
Déterminer les conditions de l’efficacité et définir les
modalités thérapeutiques (posologie efficace, mode
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modalités thérapeutiques (posologie efficace, mode
d’administration idéal), relation dose-effet
• Phase III : étude de l’efficacité thérapeutique
Comparaison à un placebo ou à un produit de référence
Les différentes phases d’étude chez l’homme
• Phase IV: après mise sur le marché
– Etude d’efficacité et de tolérance dans des conditions
49
– Etude d’efficacité et de tolérance dans des conditions
usuelles de prescription.
– A pour but aussi de déceler les effets secondaires
rares (ne pouvant être décelés dans les études de phase
III).
Années 12 Enregistrement 1 Phases IV Surveillance
post-marketing
2
III
Développement 2 - 5 II
5 - 10 I
Essais cliniques (homme)
50
5 - 10 I
10 – 20 Préclinique (animal)
0 Recherche fondamentale
10 000 Synthèse screening
Développement des médicaments
Les limites de la randomisation
L’essai randomisé représente le meilleur niveau de
preuve mais la randomisation peut être :
51
– Inutile
– Inappropriée
– Impossible
– Inadéquate
Essais randomisésParfois inutiles
Si les conditions suivantes sont remplies :
• Effet traitement directement observable et non
52
ambigu
• Effet du traitement jamais ou rarement observé en
l’absence d’intervention
(ABEL, JCE 1999)
Essais randomisés parfois inappropriés
• Mise en évidence d’effets secondaires rares
(ex : syndrome de Lyell 2 cas par millions de
prescriptions - surveillance postmarketing)
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prescriptions - surveillance postmarketing)
• Evaluation d’interventions visant à éviter des
évènements rares (ex : influence de la position du
nourrisson pour éviter la mort subite nécessite
l’inclusion de centaines de milliers d’enfants)
Essais randomisés parfois impossibles
• Premier obstacle :
réticence des médecins
ou de la société
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ou de la société
Ex : oestrogènes et ostéoporose : refus des comité
d’éthique dans les années 90.
Essais randomisésLimitations pratiques
Souvent infaisable par :
• Difficultés de randomisation ou de recrutement– Techniques largement répandues
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– Fortes préférences des malades ou des médecins pour une technique
– Techniques non stabilisées
• Coût élevé (et absence de financement en dehors des médicaments)
Intérêt des essais randomisés
Adage de Thomas Chalmers
« Randomized the first patient »
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� Introduire la randomisation le plus tôt possible dans le développement des traitements