Embed Size (px)
Citation preview
T.C
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA’DA (TTP)
PLAZMAFEREZ UYGULAMASININ KLİNİK VE
BİYOKİMYASAL PARAMETRELER ÜZERİNE ETKİSİ VE
SONUÇLARI
Dr. Fatih Yıldız
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Birol GÜVENÇ
ADANA–2008
I
TEŞEKKÜR
ÇÜTF Dahiliye ihtisasıma başladığım ilk günden itibaren bana güvenen ve
desteğini esirgemeyen değerli tez hocam Doç. Dr. Birol GÜVENÇ’e, tez çalışmamda
emeği olan, başta Terapötik Aferez Ünitesi sorumlusu Biyolog Ferda
TEKİNTURHAN ve tüm çalışanlara, Biyoistatistik Anabilim Dalından Arş. Gör.
İlker ÜNAL’a ve Çağla SARITÜRK’e, Biyokimya Anabilim Dalından Arş. Gör.
Gülçin DAĞLIOĞLU’ na teşekkür ederim.
Dahiliye uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden
yararlandığım başta Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Hikmet AKKIZ olmak
üzere, tüm değerli hocalarıma,
Hayatımın bir dönemini paylaştığım, asistanlık yıllarımın iyi ve kötü
anlarında yanımda olan tüm dostlarıma,
Meslek hayatımız vazgeçilmezlerinden olan kendilerini bizlere emanet eden
hastalarımıza, hastane çalışanları ve benimle aynı yoldan geçen asistan
arkadaşlarıma,
Bana okuma yazma öğreten ilkokul öğretmenlerim başta olmak üzere
eğitimimim de emeği geçen eğitim sevdalısı öğretmen ve değerli öğretim üyelerine,
Beni hayatımın her anında destekleyen ve okumama gönül veren babama ve
sevgili anneme,
Tüm eğitim ve meslek hayatım boyunca bana sabırla katlanan ve güvenen
tüm aile fertlerime sonsuz teşekkürü bir borç bilirim.
Dr. Fatih YILDIZ ADANA 2008
II
İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR…………………………………………………………………….. I İÇİNDEKİLER…………………………………………………………………. II ŞEKİL LİSTESİ………………………………………………………………… III TABLO LİSTESİ………………………………………………………………. IV KISALTMALAR LİSTESİ…………………………………………………….. V ÖZET…………………………………………………………………………… VII ABSTRACT …………………………………………………………………… VIII 1. GİRİŞ ve AMAÇ………………………………………….…………………. 1 2. GENEL BİLGİLER…………………………………………………............. 3 2.1. Mikroanjiopatik hemolitik anemiler……………………………………….. 3 2.1.1. Hemolitik Üremik Sendrom………………………………........…… 4 2.1.2. Yaygın Damar içi Pıhtılaşma (DİK) ………………..….. …………… 5 2.1.3. Malignite…………………………………………………..……………. 5 2.1.4. Gebelik……………………………………………………..…………. 6 2.1.5. İlaçlar………………………………………………..………………….. 6 2.1.6. Transplantasyon……………………………………..…………………. 6 2.1.7. Vaskülitler ve Lokalize vasküler hastalıklar…..………………….……. 7 2.1.9. Trombotik Trombositopenik Purpura……..……….……….. .…. …….. 7 2.1.9.1. Epidemiyoloji………………………………………………………… 8 2.1.9.2. Etyopatogenez…………………………………………....................... 8 2.2.1.Klinik Bulgular ve Tanı…………………………………………………. 12 2.2.1.1. Klasik Klinik Bulgular………………………………………………. 12 2.2.1.3 Ayırıcı Tanı ………………………………………..…………………… 18 2.3. Plazmaferez (Terapötik Plazma Değişimi) ………………………………… 18 2.3.1. Terapötik Aferez Uygulamaları…………………………………………… 18 2.3.1.1. Terapötik Plazma Değişimi……………………………………………… 19 2.4. Tedavi……………………………………………………………………….. 25 2.4.1. Plazmaferez (Terapotik Plazma Değişimi) ………………………………. 25 2.4.2. Steroidler…………………………………………………………………. 28 2.4.3. Splenektomi………………………………………………………………. 28 2.4.4. Anti Trombosit tedavi……………………………………………………. 29 2.4.5. Transfüzyon …………………………………………………………….. 29 2.4.6. Diğer Öneriler …………………………………………………………… 29 2.5. Hastaların İzlenmesi………………………………………………………… 30 3. GEREÇ ve YÖNTEM………………………………………………………… 31
3.1. Hasta seçimi………...…………………………………………………… 31 3.2. Çalışma Dışı Bırakma Kriterleri………………………………………… 33 3.3. Biyokimyasal Ölçümler………………………………………………….. 33 3.4. Plazmaferez (TPD)………………………………………….…………… 36 3.5. İstatistiksel Analiz ………………………………………………………..36
4. BULGULAR ……………………………………………………………….37 5. TARTIŞMA…………………………………………………………………… 60 6. SONUÇLAR ……............................................................................................ 75 7. KAYNAK…………………………………………………………………….. 78 8. ÖZGEÇMİŞ…………………………………………………………………… 86
III
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil No: Sayfa No:
Şekil 1. Shiga toksin tarafından tetiklenen trombosit agregasyonu …....……………………… .. 9 Şekil 2. Trombosit- fibrin formasyonuı ……………………………………………….……………10 Şekil 3. VWF ve Trombosit agregasyonu …………………………………………………….. 11 Şekil 4. TTP’ li bir hastada eritrosit morfoloji değişiklikleri………………………….……….... 14 Şekil 5. TPD’ de tek kompartman modeli…………………………………………....................... 20 Şekil 6. Oklahoma Blood Institute’ ün TTP tedavisi için önerdiği tedavi algoritması…………26 Şekil 7. Akut TTP'li hastalarda uygulanabilecek tedavi algoritması ……………..………….….27 Şekil 8. LDH’ın tedavi sonrası değişimi ………………….…………………..…………..……….47 Şekil 9. Hematokrit değişim eğrisi ……………………………………………………. …... ….....47 Şekil 10. Hemoglobin düzeyi değişimi ……………………………………………......................... 48 Şekil 11. Lökosit sayısının tedavi ile değişimi ……………………………. .. ………………… 48 Şekil 12. Trombosit sayısının tedavi ile değişimi……………………………………………… .. 49 Şekil 13. BUN’ nin tedavi ile değişimi ………………………… ……….................................. 49 Şekil 14. Kreatinin tedavi ile değişimi…………………………………….................................... 50 Şekil 15. Fibrinojenin tedavi ile değişimi……………………………........................................... 50 Şekil 16. aPTT’ nin tedavi ile değişimi…………………………………. ……. ………………… 51 Şekil 17. PTZ’ nin tedavi ile değişimi……………………………………………….………. …... 51 Şekil 18. T.proteinintedavi ile değişimi…………………………………………………………… 52 Şekil 19. Albuminin tedavi ile değişimi…………………………………………………………....52 Şekil 20. Kortikosteroid kullanımı ve LDH ………………………………………… . ……. .….. 53 Şekil 21. Kortikosteroid kullanımı ve Trombosit sayısı…………………………......................... 54 Şekil 22. Plazma Replasmanı ve Trombosit …………………………………………….……… 55 Şekil 23. Plazma Replasmanı ve LDH ………………………………………..……………….…. 56 Şekil 24.Eritrosit Replasmanı ve HTC……………………………………………………….…. . 57
IV
TABLO LİSTESİ
Tablo No Sayfa No
Tablo1: TTP sınıflandırılması………………………………………………………………. 12 Tablo 2: Terapötik plazma değişiminin çeşitli hastalıklarda kullanımı………................ 21
Tablo 3: TPD Teorik etkinlik ………….…………………………………………………… 23 Tablo 4: Bir plazma hacmi TPD işlemi sonrası kan bileşenlerindeki değişiklikle….…… 24 Tablo 5: TPD’de hedef ve süreler.............................................................................................24 Tablo 6: TTP’ li hastalarının demografik özellikler 1………………………………………37 Tablo 7: TTP’li hastalarının demografik özellikleri 2…………………………………….. 38 Tablo 8: Biyokimyasal parametrelerin değişimi 1……………………………... ………. ... 40 Tablo 9: Plazmaferez (TPD) Bilgileri………………………………………………………. 41 Tablo 10:Tedavi yanıt tablosu ……………………………….…………………....................42 Tablo 11:TTP’ de İmmünolojik markırlar………………….……………………................42 Tablo 12: Biyokimyasal parametrelerin değişimi 2……….…………………..………….. 43 Tablo 13: Yanıtlar ve yatış günleri………………………….……………………………..…45 Tablo 14: TTP hasta profili………………………………….…………………………….... 46 Tablo 15: Sonuçlara göre steroid kullanımı………………………………………………....57 Tablo 16: Sonuçlara göre LDH ve PLT ortalamaları…………………………................ 58 Tablo 17: Sonuçlara göre plazma replasmanı…………………………………................. 59 Tablo 18: Toplam işlem sayısının tedaviye yanıta göre dağılımı………………………… 59
V
KISALTMA LİSTESİ
AABB :Amerikan Kan Bankaları Birliği
ADAMTS 13 :von Willebrand Factor Ayırma proteazı
ANA :Anti Nükleer Antikor
anti DNA :Anti çift Sarmal Deoksiribo Nükleer Antikor
aPTT :Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı
AST :Aspartat Amino Transferaz
ASFA :Amerikan Aferez Derneği
ALT :Alanin Amino Transferaz
BUN :Kan Üre Azotu
CDC :Hastalıkları Kontrol Merkezi
CRP :C-Reaktif Protein
CT :Bilgisayarlı Tomografi
ÇÜTF :Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
D(-) HÜS :Diyare Negatif Hemolitik Üremik Sendrom
D(+) HÜS :Diyare Pozitif Hemolitik Üremik Sendrom
DİK :Yaygın Damar içi Pıhtılaşma
ESR :Eritrosit Sedimentasyon Hızı
GİS :Gastrointestinal Sistem
GPIb/K :Glikoprotein 1 b/K
GÜS :Genito Üriner Sistem
GVHH :Greft Versus Host Hatalığı
HD :Hemodiyaliz
HELLP :Hemoliz, Karaciğer enzimlerinde yükselme, Trombositopeni
HIV :İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü
HÜS :Hemolitik Üremik Sendrom
INR :Uluslararası Normalleştirme Oranı
LDH :Laktik Dehidrogenez
MAHA :Mikroanjiopatik Hemolitik Anemiler
MRI :Manyetik Rezonas Görüntüleme
PD :Periton Diyalizi
PTZ :Protrombin Zamanı
VI
RES :Retikülo Endotelyal Sistemi
SDP :Solvent - Deterjan İşlemi
SLE :Sistemik Lupus Eritematosiz
TDP :Taze Donmuş Plazma
TGF beta :Transforming Büyeme Faktörü –Beta
TMA :Trombotik Mikroanjiopatiler
TPD :Terapötik Plazma Değişimi
VCAM-1 :Vasküler Hücre Adezyon Molekülü-1
vWF :von Willebrand Faktör
vWF- CP :von Willebrand Faktör Ayırma proteazı
VII
ÖZET
Trombotik Trombositopenik Purpura’ da (TTP) Plazmaferez Uygulamasının Klinik Ve Biyokimyasal Parametreler Üzerine Etkisi Ve Sonuçları
Trombotik trombositopenik purpura (TTP), mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni ile ateş, nörolojik bulgular ve böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği nadir ve fatal seyreden bir hastalıktır. TTP tedavisinde Terapötik Plazma Değişimi (plazmaferez) standart bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Hematoloji Bölümü ve Dahiliye Yoğun Bakım ünitelerinde, 2003–2008 yılları arasında TTP tanısı konulan hastalar çalışmaya dahil edildi. Bu tedavi yönteminin klinik ve biyokimyasal parametreler üzerine etkisi ve sonuçları değerlendirildi.
Bu çalışmaya toplam 27 hasta alındı. Hastaların E/K oranı 11/16 (% 40,7/59,3) ve yaş ortalaması 43,4 (18-73) bulundu. Hastaların etyolojik sınıflandırılması sonucu; 18 hasta (% 66,7) hiçbir neden bulunamadığı için idiyopatik TTP olarak, 9 hasta (%33,3) sekonder nedenlere bağlı TTP olarak değerlendirildi.
Hastalardan, ilk başvuruda; tam kan sayımı, ESR (eritrosit sedimantasyon hızı), periferik yayma, Direkt coombs, ANA (anti-nükleer antikor), koagülasyon testleri ve biyokimyasal tetkikler çalışıldı. Ayrıca, her plazmaferez işleminden önce ve sonra; tam kan sayımı, koagülasyon testleri, BUN (Kan üre azotu), kreatin, total protein, albümin, LDH (Laktik Dehidrogenaz), total ve iyonize kalsiyum düzeyleri bakıldı.
İşlem öncesi ortalama LDH 2456 U/L, tedavi sonrasında 1056 U/L bulundu (p=0,003). Trombosit bazalde ortalama 25,5 x109/L, tedaviden sonra 179,5 x109/L bulundu (p<0,001).
Serum sodyum, potasyum, ürik asit, albümin, immünglobülinler, bilirubinler, transaminazlar, ESR, kalsiyum ve iyonize kalsiyum ile lökosit sayısındaki değişim anlamlı bulunmadı (p>0,05). BUN, kreatin, C-reaktif protein ve ferritindeki düşme anlamlı idi (p<0,05). Koagülasyon testlerinde anlamlı bir düşme belirlendi (p<0,001). Total protein ve hemoglobin değerlerindeki yükselme anlamlı idi (p<0,05). Steroid kullanımının yanıtlar açısından farklılık yaratmadığı gözlendi (p > 0,05).
Sonuç olarak; 13 hastanın (% 48,1) tedaviye tam yanıt verdiği, 2 hastanın (% 7,4) kısmi yanıt verdiği, 4 hastanın (% 14,8) nüks, 4 hastanın (% 14,8 ) yanıtsız olduğu ve 4 hastanın (% 14,8) exitus olduğu tespit edildi. Çalışmamız sonucunda, plazmaferez yapılan hastaların tedaviye yanıtları, ülkemizde yapılmış çalışmalarla benzer, ancak literatüre göre (% 80) daha düşük bulundu (% 65,5). Mortalite oranı ise literatürle benzer bulundu (% 14,8).
Anahtar kelimeler: Trombotik Trombositopenik Purpura, Terapötik Plazma Değişimi, Steroid
VIII
ABSTRACT
The Effect of Therapeutic Plasma Exchange on Clinical and Biochemical Parameters in Thrombotic Thrombocytopenic Purpura
TTP is a rare and fatal disorder characterized with microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, fever, neurological symptoms and kidney failure. Therapeutic Plasma Exchange (TPE) has been considered to be a first-line therapy in treatment of TTP.
Between 2003 and 2008, patients diagnosed with TTP at Hematology and Intensive Care Units in University of Cukurova Department of Internal Medicine were included in this study. The aim of this study was to analyze the effect of TPE on clinical and biochemical parameters as well as on the clinical outcome
Twenty-seven patients consisting 16 men and 11 women with TTP are reviewed in this study. The average age was 43.4 years old (range 18-73). 18 patiens (66,7 %) were considered to be idiopathic TTP, where as 9 patiens (33,3 %) were accepted as TTP with secondary causes.
Complate blood count, ESR (Erythrocyte sedimentation rate), Direct coombs, anti nuclear antibody (ANA), coagulation tests and serum biochemistry were performed at the baseline. We measured complate blood count, coagulation tests, BUN (Blood urine nitrogen), creatinin, total protein, serum albumin, LDH (Lactic Dehydrogenase), total and ionized calcium before and after each session.
The mean LDH level before apheresis was 2456 U/L and 1056 U/L after the treatment (p=0,003). The baseline average platelet count was 25.5x109/L, whereas this was increased up to 179.5x109/L (p<0,001) after TPE sessions.There was no significant difference on the level of serum sodium, potassium, uric acid, albumin, immunoglobulins, bilirubins, transaminases, ESR, total and ionized calcium and leukocyte count (p>0,05). There was a statistically significant decrease in the level of BUN, creatinine, C-reactive protein and ferritine (p<0,05). We have also found a significant decrease on coagulation tests (p<0,001), and a considerable increase on the level of total protein and hemoglobin (p<0,05). There was no effect of use of steroid on the responses (p > 0,05).
As a result; 13 of 27 patients showed complete response (48.1 %), 2 patients (7.4 %) showed partial response, 4 (14.8 %) had a relapse, 4 (14.8 %) were unresponsive, 4 (14.8 %) did not respond and died despite the treatment. Although we have found that the outcome of the Therapeutic Plasma Exchange treatment was similar to the results observed in our country, the rate of complete response was lower than the similar studies in the literature (65.5 %, 80 % respectively). The mortality rate was found to be similar to the literature (14.8 %).
Key word: Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, Therapeutic Plasma
Exchange, Steroid
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Trombotik trombositopenik purpura (TTP), trombositlerin sistemik
mikrovasküler agregasyonu ile beyin ve diğer organlarda iskemiye neden olabilen, nadir
bir hastalıktır. İlk kez Moschcowitz tarafından 1924 yılında tarif edilmiştir1. TTP;
trombositopeni, fragmante eritrositler ve LDH yüksekliği ile karakterizedir. İskemi
sıklıkla beyin ve gastrointestinal sistemde olur. Böbreklerde de iskemiye bağlı
fonksiyon bozukluğu görülebilir. Trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi,
nörolojik bozukluklar, böbrek yetersizliği ve ateş TTP’ nin 5 önemli bulgusudur2. TTP
tanısı trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi bulgusu olması ile konulabilir.
Ailevi veya edinsel olabilir. En sık görülen formu, bir kez geçirilen akut atak ile
karakterize edinsel idiyopatik TTP’ dir. TTP genellikle sağlıklı kişilerde meydana gelir,
ancak ilaçlara ve gebeliğe bağlı da olabilir3. Sistemik lupus eritematozis (SLE),
skleroderma ve romatoid artrit gibi romatolojik hastalıklarla birlikteliği de
bildirilmiştir4,5,6. Sistemik dolaşımda, böbreklerde ve serebral dolaşımda trombositlerin
meydana getirdiği trombozlar ve bunlara bağlı klinik semptomlarla seyreden
hastalıklardır. Hastalarda tüketime bağlı trombositopeni, eritrositlerde trombosit
tıkaçlarına bağlı mekanik hasarlanma sonucunda şistositler görülür. Hastalarda
kanamalardan ziyade tromboz belirtileri ön plandadır.
Yıllardır, trombotik trombositopenik purpura tanısı; ateş, anemi, trombositopeni,
böbrek yetmezliği ve nörolojik belirtilerin birlikte olması ile konulmuştur. Son yıllarda
trombositopeni ve mikroanjiopatik hemolitik anemi varlığı tanı için yeterli kabul
edilmektedir.Terapötik Plazma Değişimi’nin (TPD), diğer adıyla Plazmaferezin
tedavide kullanılması ile hastalığın seyri değişmiştir. Geçmişte hemen hemen tüm
vakalar ölümle sonuçlanmakta iken, günümüzde plazma değişimi uygulamasından sonra
mortalite oranı azalmıştır.
Plazmaferez TTP’ de en önemli tedavidir ve standart olarak kabul edilmektedir.
Bununla birlikte, tedaviye hemen başlamak önemlidir. Amaç; zararlı olan büyük
multimerlerin ve inhibitörlerin kaldırılması, eksik olan komponentlerin yerine
konulmasıdır. Günlük, 40 ml/kg plazma değişimi (plazma hacminin 1-1,5 katı) hasta
cevap verinceye kadar devam edilir. Cevap olarak, böbrek yetmezliğinin ve nörolojik
2
bozuklukların düzelmesi, LDH seviyesinin normal veya normale yakın olması ve
trombosit sayısının yükselmesi kabul edilmektedir. Klinik yanıt ortalama 1 haftada
görülürken, tam iyileşme 3 haftada tamamlanmaktadır. Birinci haftada düzelme
olmazsa, plazmaferez günlük 2 defa yapılabilir ya da plazma hacminin 1,5 katı olacak
şekilde devam edilir. Yanıt elde edildikten sonra nüksleri önlemek için, plazmafereze
trombosit sayısının 150.000/mm3 geçmesini takiben 2 gün daha devam edilmelidir.
Böbrek bozuklukları hematolojik ve nörolojik bozukluklara göre daha yavaş
düzelmektedir.
2003–2008 yılları arasında, ÇÜTF Balcalı Hastanesi Dahiliye Hematoloji,
Dahiliye Yoğun Bakım (DYB) ve diğer dahiliye kliniklerinde, klinik ve laboratuar
bulguları ile Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) tanısı konulan hastalara
Terapötik Plazma Değişimi yapılması amaçlandı. Bu çalışmada, TTP’ li hastalarda
Plazmaferezin klinik ve biyokimyasal parametreler üzerine etkisi ve bu işlemlerin
etkinliğinin değerlendirilmesi amaçlandı.
Hastalara yapılacak toplam Plazmaferez işlem sayısı ve seans aralığı, hastaların
klinik ve labarotuvar yanıtına göre belirlendi. Bu amaçla, trombosit sayısı ve LDH
düzeyi ile ateş ve şuur durumu gibi klinik bulgular günlük olarak takip edildi. İşlemlere;
trombosit sayısı 150.000/mm3’ün üzerine çıkana ve LDH düzeyi (normal düzeye)
500U/L’nin altına düşene kadar günlük olarak devam edilmesi planlandı. Tüm
işlemlerde replasman sıvısı olarak taze donmuş plazma kullanılması ve her işlemde
hastanın bir toplam plazma hacmi kadar plazma değiştirilmesi planlandı.
Bu prospektif çalışmada, TTP’li hastalarda Plazmaferez uygulamasının, klinik
ve biyokimyasal parametreler üzerine etkisi incelenecektir. Aynı zamanda, Plazmaferez
ile kullanılan steroid ve taze donmuş plazma replasmanı ile alınan klinik yanıtlar korele
edilecektir.
3
2. GENEL BİLGİ
2.1. Mikroanjiopatik hemolitik anemiler
Mikroanjiopatik hemolitik anemiler (MAHA), kapiller ve arteriol sistem içinde
bulunan mikrotrombüsteki trombosit-fibrin ağı içinden geçen eritrositlerde yıkım ile
karakterize bir grup hastalığı tanımlamak için kullanılmaktadır. Trombositten zengin
fibrinin birikimi temelde patolojiden sorumlu olduğundan, trombotik mikroanjiopatiler
(TMA) olarak da adlandırılır. Damar sistemi içinde oluşan trombüsteki fibrine bağlanan
eritrositler, parçalanmış şekilde tekrar kan akımına geçer. Eritrositlerin parçalanması
(fragmantasyonu), sadece vasküler yataktaki trombosit-fibrin birikimleri ile
etkileşmeden değil, genç eritrositlerdeki integrinlerin vasküler hücre adezyon molekülü-
1 (VCAM-1) gibi endotel hücreleri tarafından ifade edilen adezyon moleküllerine
bağlanmasından da kaynaklanabilmektedir. Bir diğer mekanizma, büyük von
Willebrand faktör (vWF) multimerlerinin hem genç eritrositler hem de endotel
yüzeyinde bulunan integrinler arasında köprü oluşturarak etkileşim sağlamasıdır.
Altta yatan nedene bağlı olarak MAHA’ ler aşağıdaki gibi sınıflandırılmaktadır:
Mikroanjiopatik hemolitik anemilerin sınıflandırılması
Primer; • Trombotik trombositopenik purpura
• Hemolitik üremik sendrom
Sekonder; • Yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu (DİK)
• Hipertansiyona eşlik eden MAHA
• Maligniteye eşlik eden MAHA
• İlaç/radyasyona bağlı gelişen MAHA
• İmmünolojik hastalıklarla birlikte görülen MAHA
• Konjenital malformasyonlarla birlikte MAHA
4
2.1.1 Hemolitik Üremik Sendrom
Gasser, Coombs negatif hemolitik anemi, trombositopeni ve renal yetmezlikten
oluşan tabloyu hemolitik üremik sendrom (HÜS) olarak tanımladı. Genellikle altta
yatan neden ve klinik seyir olarak farklı iki şekilde görülür. Sporadik HÜS sistemik
TMA’ nın bir formu olup, tetikleyen bir faktör olmadan renal yetmezlikle
karakterizedir. Çocuklukta % 10 oranında görülen bu forma kanlı diyare eşlik
etmediğinden D(-) HÜS de denebilir. Diğer HÜS formu ise, epidemik, tipik veya
çocukluk HÜS’ ü olarak adlandırılmakta olup, verotoksin üreten E. Coli enfeksiyonu ile
birlikte seyretmektedir. Bazı D(+) HÜS olguları sporadik ve erişkinlerde görülebilir.
Sporadik olgular birden fazla aile üyesinde görülebilen otozomal dominant veya resesif
geçiş gösterebilen faktör H mutasyonu ile birlikte görülebilir. Sporadik HÜS
olgularında üst solunum yolu enfeksiyonu veya halsizlik gibi özgül olmayan
semptomlar olabilir. Ancak, tipik HÜS’ te görülen ciddi karın ağrısı ve kanlı diyare
yoktur. Nörolojik semptomlar daha nadir olup, TTP’den daha ağır seyreder. Retikülosit,
LDH artışı ve MAHA vardır. Ciddi trombositopeni TTP’den daha az sıklıkta görülür.
Renal tutulum TTP’den daha ağır seyirli olup % 60 olguda diyaliz tedavisi gerektirir.
Belirgin sporadik HÜS, yaşlı ve ciddi renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kötü
prognozludur. Mortalite % 25-50 olup sağ kalan hastalarda kronik renal yetmezlik
gelişir. Plazma değişimi tedavisine yanıt TTP’ ye göre oldukça azdır. D(+) HÜS, 5 yaş
altındaki çocuklarda en sık olmakla birlikte her yaşta görülebilir. Verotoksin üreten
özellikle E. Coli O157:H7 ile gelişen bu patolojide kaynak, koyun, keçi, at, köpek ve
kuşlar olup bu kaynaklardan yeterince pişmemiş et, peynir veya bulaşın olduğu
sebzelerin tüketilmesi ile insanlara bulaşmaktadır. Daha sıklıkla gastroenterit, daha az
oranda idrar yolu veya cilt enfeksiyonlarından sonra gelişir. Toksine maruz kaldıktan 1-
9 gün sonra karın ağrısı, sulu diyare ile başlayıp, ikinci gün kanlı diyareye dönüşür.
Ateş yoktur veya hafiftir. Kolonoskopi, ödemli kolon mukozası, yer yer ülserasyon ve
psödomembran görüntüsü gösterir. Kanlı diyareden 5-6 gün sonra oligüri ve böbrek
yetmezliği gelişir. Eşlik eden MAHA % 75 olguda eritrosit transfüzyonu gerektirir.
Trombositopeni sık olup trombosit sayısı ortalama 30.000/mm3’ dir. % 25 olguda
huzursuzluk, uykuya meyil, daha az sıklıkla konfüzyon, konvülziyon ve parezi şeklinde
nörolojik bulgular eşlik edebilir.
5
Tedavide, başlangıçta çocukların % 60’ı diyaliz ihtiyacı duyarken hastalık
çoğunlukla kendi kendini sınırlar özelliktedir. Uygun destek tedavisi ile mortalite % 5’e
inmiştir. Renal yetmezlik genellikle 2-3 haftada düzelirken bazen bir kaç ayı bulabilir.
Olguların % 50-60’ında tam düzelme izlenir. Çocukluk D(+) HÜS’ ünde plazma
değişiminin bir faydası yoktur. Erişkinlerde ise plazma değişimi klinik seyri
düzeltmektedir. Heparin, ürokinaz, aspirin, dipiridamol kullanımının bir yararı
gösterilememiştir.
2.1.2. Yaygın Damar içi Pıhtılaşma (DİK)
Yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu; damar sistemi içinde yaygın
mikrotrombüs oluşumu ve pıhtılaşma faktörleri, fibrinojen, trombositlerin tüketimi ile
ikincil fibrinolizise bağlı, çoğunlukla kanamalarla seyreden bir klinikopatolojik
tablodur. Bu olayı başlatan en önemli neden doku faktörünün çeşitli nedenlere bağlı
olarak kana geçmesidir. Sistemik inflamasyona (enfeksiyonlar, fungemi, yanık ve ciddi
travmalar) bir yanıt olarak, monosit ve endotel hücrelerinden doku faktörü üretimi
artabileceği gibi, yabancı hücrelerin yüzeyinde bulunan (malign hücreler, plasenta gibi)
doku faktörü de DİK’i başlatabilir. Laboratuar bulgusu olarak trombositopeni,
fibrinojen düşüklüğü, D-dimer ve fibrin yıkım ürünlerinde artış, uzamış protrombin,
aktive parsiyel tromboplastin ve trombin zamanı saptanır. DİK’ in erken tespit edilmesi
ve altta yatan nedene yönelik tedavinin hızla başlatılması yaşam oranını arttırmaktadır.
Ayrıca, hasta klinik olarak kanıyorsa, kan komponentleri ile (trombosit, taze donmuş
plazma, kriyopresipitat, vb.) desteklenmelidir. Trombozun ağırlıkta olduğu bazı
durumlarda heparin tedavisi verilmesi gündeme gelebilmektedir.
2.1.3. Malignite
Yaygın kanseri olan hastaların % 5’ inde MAHA vardır. Trombositopeni, sola
kayma ile birlikte lökositoz, periferik yaymada normoblastlar izlenebilir. Malign
hücrelerin damara yayılması, sitokin salınımı ve damar sistemi içinde fibrin birikimi
MAHA’ ya yol açmaktadır. Özellikle müsün salgılayan tümörler (adenokarsinom) doku
6
faktörü salınımı ve direk faktör X’ u aktive ederek yaygın damar içi pıhtılaşmaya yol
açabilir.
2.1.4. Gebelik
Preeklemsi, eklemsi, ablasyo plasenta gibi gebelik sorunlarında damar içi
pıhtılaşma yoluyla MAHA gelişebilir. Özellikle HELLP sendromunda hemoliz,
karaciğer enzimlerinde yükselme, trombositopeni eşlik etmektedir. Eritrositlerdeki
parçalanmanın nedeni, eşlik eden malign hipertansiyon da olabilir. Öncelikli böbrek ve
karaciğerdeki arteriyollerde fibrin birikimi MAHA’ ya yol açmaktadır.
2.1.5. İlaçlar
Özelikle anti kanser ilaçlar içinde yer alan mitomisin C daha çok HÜS, daha az
sıklıkla TTP’ ye yol açabilir. İlacın kesilmesinden birkaç hafta ile ay sonra bile HÜS
tablosu gelişebilir. Stafilokokal protein A kolonları ile immünadsorbsiyon tedavisinden
hastalar fayda görebilir. Bleomisin, daunorubisin, sitozin arabinosid, cisplatin gibi
ajanlar da TTP/HÜS gelişimine neden olabilmektedir. Tiklopidin, clopidegrol kullanımı
sırasında TTP gelişebilir.
2.1.6. Transplantasyon
Karaciğer ve böbrek nakli yapılan hastalarda MAHA, trombositopeni ve renal
fonksiyon bozukluğu ile karakterize HÜS gelişebilir. Patogenezde, doku reddine bağlı
damar hasarı, immün kompleks oluşumu, siklosporin başta olmak üzere immünsupresif
ilaçların kullanımı yer almaktadır. Siklosporin dozunun azaltılması veya kesilmesinin
ardından plazma değişimi uygulaması tabloyu geriye döndürebilmektedir. Otolog ve
allojeneik kemik iliği naklinden sonra da, kemoterapiden çok tüm vücut ışınlaması TTP
gelişimine neden olabilmektedir.
7
2.1.7. Vaskülitler ve Lokalize Vasküler Anomaliler
Otoimmün hastalıklarla seyreden vaskülitlerde (SLE, poliarteritis nodoza,
skleroderma, wegener granülomatozisi) immün komplekslerin arteriyoler sistemde
yerleşmesine ve koagülasyon aktivasyonu ile fibrin birikimine neden olarak MAHA’e
yol açar. Kutanöz kavernöz hemanjiom, karaciğer hemanjioendotelyoması, DİK’le
birlikte MAHA gelişimine neden olabilir.
2.1.9. Trombotik Trombositopenik Purpura
Trombotik trombositopenik purpura (TTP), mikroanjiopatik hemolitik anemi ve
trombositopeni ile karakterize olup klinik tabloya sıklıkla ateş, nörolojik bulgular ve
böbrek yetmezliği eşlik eder.Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ilk olarak
Moschowitz tarafından 1924 yılında mikroanjiopatik hemoliz, peteşi, hemiparezi ve
ateşin eşlik ettiği genç bir kızın kısa sürede kaybedildiği ve otopsisinde terminal
arteriyollerde hyalin trombüsleri gösterilmesiyle tanımlandı1. Singer ve ark 1947
yılında bu bozukluk TTP olarak adlandırdı. Terminal arterioler ve kapiller dolaşımda
trombosit ve von Willebrand faktörden (vWF) zengin mikrotrombüslerin oluşumu başta
böbrek ve beyin olmak üzere birçok organda iskemiye bağlı değişikliklerin ortaya
çıkmasına neden olur.
Benzer klinik ve patolojik özellikler gösteren hemolitik üremik sendrom (HÜS)
ile birlikte erişkin TTP/ HÜS olarak da tanımlanmaktadır. Primer TTP/ HÜS sendromu
yanında değişik patolojilerin seyri sırasında TTP/HÜS benzeri klinikopatolojik tablolar
ortaya çıkabilmekte (sekonder TTP) ve tümü trombotik mikroanjiopati başlığı altında
tanımlanabilmektedir. TTP’ de tedavisiz olgular hemen daima fatal seyreder. Son
yıllarda yoğun Terepötik plazma değişimi tedavisi (plazmaferez) ile akut mortalite %
25' in altına inmiştir1,5 .
8
2.1.9.1 Epidemiyoloji
TTP ile ilgili epidemiyolojik veriler oldukça azdır. Etnik yatkınlık
belirlenememiştir. Ailevi yatkınlık olabilir. Kadınlarda daha sık olup E/K oranı 3/2'dir.
En sık başlangıç 3. veya 4. dekatta olmaktadır. Kuzey Amerika'da CDC kayıtlarına göre
1990 yılından önce 0.5-1/1 milyon civarında belirtilen insidansın giderek artarak 3.7/1
milyona ulaştığı bildirilmiştir6. ABD'nin Oklahoma eyaletinde 1999 yılında görülen
olgu sayısında 10 yıl öncesine göre 7 kat artış görülmüştür7. Kanada'da yılda yaklaşık
200 olgu tedavi görmekte olup bu sayı ABD' ye göre daha yüksektir. Hastalığın daha
fazla farkında olunmasının yanı sıra, tanı için başka bir nedenle açıklanamayan
mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombositopenin yeterli kabul edilmesinin bu
artışta etken olduğu düşünülmektedir. Son yıllarda benzer klinik özellikler gösteren
birçok patolojinin aynı başlık altında (trombotik mikroanjiopati) toplanması; TTP
benzeri klinik tabloların oluşumu ile ilişkili olan yüksek doz kemoterapi, kemik iliği ve
solid organ transplantasyonu uygulamalarındaki artışlara bağlı olarak bu oranların daha
da yükselmesi beklenebilir. Akut mortalitenin azaltılmasından sonra giderek daha fazla
kronik TTP olgusu ile karşılaşılmaktadır 1,3,7,9 .
2.1.9.2 Etyopatogenez
TTP’ de karakteristik lezyonlar, yaygın arterioler ve kapiller trombüslerdir.
Primer olarak böbrek ve beyin dolaşımı etkilenmektedir. Ancak, birçok organda
görülebilir ve multiorgan yetmezliğine yol açabilir. Orta ve büyük arterlerde lezyonlar
daha az olup, venler genellikle sağlamdır. Temel olay endotel hasarı veya trombosit
fonksiyonlarında artma sonucu endotel-trombosit ilişkisindeki dengenin tromboz lehine
bozulmasıdır. TTP'li hasta plazması kültür ortamında endotel hücre apopitozuna neden
olabilmektedir10. Endotel hücre hasarı ile ilişkili olarak PAI-1 ve trombomodulin
düzeyleri yüksek bulunabilir. Endotel hasarı, toksin (verotoksin), enfeksiyonlar (HIV),
çeşitli ilaçlar (siklosporin A, takrolimus), yüksek doz kemoterapi, arı sokması,
otoantikorların etkisi sonucu gelişebilir8. Organ tutulumundaki dağılım lokal faktörlerin
de (sitokinler, mikro çevre, akım değişiklikleri) bu hasarlanmada rolü olabileceğini
9
göstermektedir. Shiga toksini (Şekil1) böbrek kapiller endotelyal membran
glikolipidlerine bağlanarak etki göstermektedir. TGF-beta lain apopitoza karşı koruyucu
olduğu ve dokulardaki farklı dağılımının hastalık lokalizasyonda önemi olabileceği öne
sürülmüştür11. Endotel hasarı olmadan endotelden aşırı vWF salınımında TTP
gelişiminden sorumlu olabileceği belirtilmektedir8,10.
Şekil 1: Shiga toksin tarafından tetiklenen trombosit agregasyonu 12
Endotel hasarını takiben TTP gelişmesinde vWF anomalilerinin anahtar rol
oynadığı kabul edilmektedir8,13,14. vWF endotel hücrelerinde ve megakaryositlerde
sentezlenen multimerik bir glikoproteindir. Polimerizasyon nedeniyle çok büyük
multimerler haline gelir ve alfa granülleri ile Weibel Palade cisimciklerinde depolanır.
Subendotel vWF özellikle "shear stress" altında endotel zedelenmesi bölgelerine
trombositlerin adezyonu için gereklidir. Bu adezyon trombosit GPIb/K reseptörleri ile
olmaktadır. Plazmaya sekrete edilen vWF kısa süre içinde daha küçük multimerlere
yıkılır.
10
Şekil 2: Trombosit- fibrin formasyonu12
Çok büyük vWF multimerleri trombositleri direkt olarak agglutine
edebilmektedir. Hasara uğrayan endotelden fazla miktarda vWF açığa çıkması veya
endotelden aşırı salgılanma sonucu enzim kapasitesi aşılabilir veya kişide bu enzim
aktivitesi yetersiz olabilir13,15. Furlan ve Tsai ayrı ayrı yaptıkları çalışmalarda TTP' li
hastalarda vWF’ deki spesifik peptid bağlanma (santral A2 domaindeki Tyr -Met3) etki
ederek multimer büyüklüğünü azaltan plazma metalloproteaz enziminin eksik olduğunu
gösterdiler16,18. Konjenital TTP’ de yapım kusuru varken17, akkiz TTP’de bu enzimi
inhibe eden antikorlar saptandı20. Daha sonra homojen olarak purifiye edilen bu
proteazın yapı olarak ADAMTS ailesine ait olduğu gösterildi21. Karaciğerde
sentezlendiği bildirilen bu yeni enzim von Willebrand factor cleaving protease
vWF- CP ya da ADAMTS 13 olarak isimlendirildi.22-23
11
Şekil 3: vWF ve Trombosit agregasyonu 24
Konjenital TTP’ li hastalarda antikor bulunmaz ancak proteaz aktivitesi
ölçülebilir düzeyin altındadır. Bu kişilerde ilgili gende (9q34) çeşitli mutasyonların
varlığı gösterilmiştir. Antikora bağlı inhibisyon veya konjenital eksiklik nedeniyle
enzim aktivitesinin belirgin azalması sonucunda çok büyük vWF multimerleri yıkılamaz
ve trombositlerle etkileşir. Hastalarda remisyon sırasında çok büyük vWF
multimerlerinin varlığı ve bunların aktif hastalık sırasında kaybolması bu moleküllerin
trombüs oluşumu sırasında harcandığını göstermektedir. Özellikle hasar gören damarda
lümenin kısmen daralmasıyla oluşan "shear stres" bölgelerinde trombositten zengin
trombüs oluşumları meydana gelmekte ve hyalen madde birikimi olmaktadır. Oluşan
mikrotrombüslerde DİK' ten farklı olarak eritrosit ve fibrin azdır. En çok beyin, böbrek,
pankreas, kalb ve adrenal bez etkilenir. Dalak, gingiva, kemik iliği de tutulabilir.
ADAMTS13 aktivitesinin eksik olduğu bazı hastalarda vWF fragmantasyonunun
devam ettiği gösterilmiştir25,26. Enzim aktivitesinin normal olduğu TTP' li hastalarda
calpain ve diğer proteazlar yeni ve farklı vWF multimerleri oluşturabilir27. Bunlar da Gp
12
Ilb/IIIa kompleksine artmış aktivite göstererek trombüslere yol açabilir. TTP' li has-
taların plazması nötrofil-trombosit aggregatları oluşturabilmektedir. Bu nötrofiller
artmış plazma proteaz aktivitesinden sorumlu olabilir. Trombosit aktive edici başka
faktörler de bildirilmiştir28,29. ADAMTS 13 aktivitesi normal olan bir hastada trombotik
mikroanjiopati gelişiminde faktör V Leiden mutasyonunun genetik risk faktörü
olabileceği ileri sürülmüştür30. ADAMTS 13 aktivitesi kalıtsal olarak eksik olan
kişilerde semptomlar erişkin hayatta ortaya çıkabilmektedir. Tüm bu nedenlerle en
azından bazı olgularda TTP oluşumunda tek sorumlunun vWF anomalileri olmadığı ve
ayrıca ADAMTS 13 aktivitesindeki azalmanında TTP’ de görülen vWF anomalilerinin
tek belirleyicisi olmadığı söylenebilir25, 26.
2.2.1. Klinik Bulgular ve Tanı
2.2.1.1. Klasik klinik bulgular
Mikroanjiopatik hemolitik anemi (MAHA), trombositopeni, nörolojik
semptomlar, ateş ve böbrek fonksiyon bozukluğunun oluşturduğu pentad şeklindedir.
Tüm olguların ancak % 40' ında görülebilir. % 80 triad şeklinde ortaya çıkar. Akut
böbrek yetmezliğinin belirgin olduğu olgular HÜS olarak değerlendirilmelidir. Nedeni
bulunamayan trombositopeni ile tipik periferik kan bulgularının görüldüğü, Coombs
negatif hemolitik anemi varlığı tanı için yeterlidir.
Birçok olguda TTP görünür bir sebep olmadan akut olarak başlar ve tek bir atak
şeklinde seyreder (akut sporadik form). % 10–20 olgu ise tekrarlayan ataklar gösterir
(intermittan TTP). Bu ataklar konjenital TTP' de 3 – 4 haftalık düzenli aralıklarla ortaya
çıkabilir. Olguların büyük kısmı idiyopatik olmasına karşın başka patolojilerle
birlikteliği de oldukça iyi tanımlanmıştır2, 4, 7, 9, 25, 26, 31, 37 (Tablo 1).
13
Tablo 1: TTP sınıflandırılması
1. KONJENİTAL TTP ( Upshaw – Schulman sendromu )
2. AKKİZ TTP
a. Primer i.Akut idiyopatik TTP (akut sporadik form)
ii.İntermittan TTP (rekurrent form)
b Sekonder
i. İlaclar: Tiklopidin, clopidogrel siklosporin A, mitomisin C, alfa interferon, yüksek
doz kemoterapi, kinin, kinidin, oral kontraseptif, pentostatin, gemsitabin, sisplatin,
bleomisin)
ii. Post transplant ( kemik iliği, solid organ )
iii. Neoplastik hastalıklar seyrinde ( adenokarsinoma, lenfoma )
iv. Gebelik ilişkili
v. İnfeksiyon (HIV, hepatit, E coli 0157:H7, Shigella)
vi. İmmunolojik bozukluklar (SLE, PAN, Crohn, Graves, tiroidit)
Tanı için mikroanjiopatik hemolitik anemi ve trombositopeni olmazsa olmaz
bulgulardır. Trombositopeni en göze çarpan bulgudur. Olguların % 25' inde trombosit
sayısı 20000/mm3 altındadır. Trombositopeni mikrovasküler alanda aşırı tüketim
sonucudur. Hastaların % 90’ nında mukokutanöz kanama semptomları vardır.
Koagülasyon ve fibrinolitik sistem aktivasyonu gözlenir. Renal tutulum; hematüri,
proteinüri, granüler veya eritrosit kastları, hafif azotemi vardır. Ancak, tanı anında anüri
ve renal yetmezlik beklenen bir bulgu değildir
Kemik iliğinde, megakaryositlerde artış ve eritroid hiperplazisi vardır. Tanı anında
hastaların % 90' nından fazlasında kanama semptomları vardır. Kanamanın şiddeti
trombosit sayısına göre beklenenden fazla olabilir. Bu durum mikro dolaşımdaki
bozukluğa bağlanmaktadır. En sık görülen kanama semptomları epistaksis, hematüri,
GİS ve GÜ sistem kanamalarıdır. Rutin koagülasyon testleri (PTZ, aPTT, fibrinojen)
genellikle normaldir. D-Dimer hafif yüksek olabilir. Bu testler DİK' ten ayırımda
yararlıdır. Uzun süren doku iskemilerinden sonra DİK (sekonder) bulguları gelişebilir.
14
Lökosit sayısı normal veya artmıştır. Hemoglobin genellikle 10 gramın
altındadır. Retikülosit sayısı yüksektir. LDH düzeyi çoğunlukla 1000 U/L’ nin
üzerindedir. Hemoliz ve doku iskemilerine bağlı olarak artmıştır. (LDH 1,2 yanında
LDH5 de artmıştır). LDH düzeyi normal hastalarda TTP tanısına kuşku ile bakılmalıdır.
Coombs testi sıklıkla negatiftir. Serum indirekt bilüribin ve idrarda ürobilinojen
artmıştır. Bu değerler hemoliz derecesi ile uyum gösterir. Eritrosit membranın fiziksel
bütünlüğü, arterioler mikrovasküler sahadaki lezyonlardan geçişi sırasında uğradığı
mekanik güçlerin etkisi ile bozulmaktadır. Normal eritrosit membranın kendini tamir
özelliği (viskoelastisite) vardır. Mekanik zararlanmadan sonra bu yolla hemoglobinin
dışarı sızması önlenmeye çalışılır. Ancak ciddi ve sürekli membran hasarında kalıcı
şekil bozuklukları oluşur.
Periferik yaymada tipik eritrosit parçacıkları ve farklı şekilde (eritrosit
fragmantları, şistositler), miğfer hücreleri, mikrosferositler görülür (Şekil 4). Şistositler
erken dönemde belirgin olmayabilir. Eritrosit deformabilitesi azalır. Bu hücreler
retikülo-endotelyal-sistem (RES) sinüzoidlerin duvarlarındaki ince aralıklardan
geçemez ve makrofajlar tarafından tutulur (ekstravasküler hemoliz). Ciddi olgularda
intravasküler hemoliz de görülebilir. Splenomegali beklenen bir bulgu değildir.
Kısa kırmızı ok; İri trombosit, Uzun siyah ok; Helmet Hücresi
Kısa siyah ok; Miğfer hücresi, Kısa mavi ok; Mikrosferosit
Şekil 4: TTP’li bir hastada eritrosit morfoloji değişiklikleri
15
Tanı anında olguların % 75' inde MAHA’ ye ve trombositopeniye nörolojik
bulgular eşlik eder. En sık baş ağrısı ve konfüzyon hali vardır. Görme ve konuşma
bozuklukları, parezi, plejileri ve konvülziyonları koma izleyebilir. Ciddi nörolojik
semptomlara karşın beyin CT ve MRI bulguları genellikle normaldir. Nörolojik bulgular
dalgalanma gösterebilir. MRI ve CT majör kanama veya trombozu ekarte etmede yararlı
olabilir.
Böbrek yetmezliği genellikle hafiftir. Ağır olgularda HÜS akla gelmelidir.
Olguların % 50' sinde tanı anında böbrek fonksiyon bozuklukları (hematüri, proteinüri,
azotemi) saptanır. Ateş muhtemelen erken tanı nedeniyle giderek daha az hastada
(% 30) bildirilmektedir. Titreme ile yükselen çok yüksek ateş başta sepsis olmak üzere
diğer patolojileri akla getirmelidir. Yaygın kapiller mikrotrombüslere bağlı multipl
organ sorunları ortaya çıkabilir. Barsak iskemisi veya pankreatite bağlı şiddetli karın
ağrılar görülebilir. Bulantı kusma ve diyare hakim semptomlar olabilir. Karaciğer
tutulumu tabloyu ağırlaştırabilir.
Plazma vWF düzeyi sıklıkla artmıştır. Anormal multimer yapısı tespit edilebilir.
vWF multimerik dağılımındaki akut değişiklikle klinik gidiş arasında korelasyon
gösterilememiştir25, 26. Ancak, remisyon döneminde çok büyük multimerlerinin varlığı
intermitan TTP ile ilişkili olabilir. vWF-CP ölçümleri henüz rutin uygulama halini
almamıştır. Enzim aktivitesinde azalma TTP tanısını önemli ölçüde destekler. Ayrıca
inhibitör taramaları yapılarak herediter veya akkiz formlar ayrılabilir (Tablo1).
Konjenital TTP’ de enzim aktivitesi ölçülebilir düzeyin altındadır. Asemptomatik
ebeveyinlerinde hafif azalmış enzim aktivitesi (heterozigot) gösterilebilir25. Akut
idiyopatik TTP' de inhibitöre bağlı olarak enzim aktivitesi azalmıştır. Remisyon
sırasında aktivite normale döner. Sekonder TTP' de enzim aktivitesi normal
olabilmektedir. vWF-CP enzim aktivitesi ölçümünün TTP-HÜS ayırımındaki yeri
konusunda yapılan çalışmalar net bir sonuca ulaşmamıştır. TTP’ de düşük, HÜS'te ise
enzim aktivitesinin normal olduğunu belirten çalışmalar yanında, HÜS'lü olgularda
belirgin düşük olabileceği de bildirilmiştir25,26,40.
Rekürren ve familyal TTP' li hastalarda ADAMTS 13 aktivitesi ile hastalık
belirtileri ve vWF plazma multimerik özellikleri arasındaki ilişkiyi araştıran bir
çalışmada TTP'li hastaların büyük çoğunluğunda enzim aktivitesi belirgin düşük
bulunurken, enzim aktivitesi normal veya düşük olan HÜS hastalarında farklılık
16
olmadığı belirtilmiştir25. vWF-CP aktivitesi değişiklikleri TTP'ye özgün değildir. vWF-
CP aktivitesinin yeni doğanda, gebelikte, siroz, akut viral hepatit, üremi, akut
inflamasyon, DİK, malignite gibi başka patolojilerde de düşük olabileceği
gösterilmiştir41, 42. Ancak, enzim aktivitesinin % 5'in altında olması veya inhibitör
varlığının gösterilmesi TTP ile uyumlu kabul edilmektedir25, 40, 44.
Tanıda klinik bulgular önemlidir. Biyopsi çoğu kez gereksizdir. Eş zamanlı
Lupus veya tedavi değişikliği gerektirecek bir patolojiden kuşkulanıyorsa yapılabilir.
Biyopside arterioler kapillerlerde trombositten ve vWF den zengin trombüsler ve az
miktarda fibrin görülür. En yaygın bulgular böbrek ve santral sinir sistemindedir.
Böbrek arteriollerinin anevrizmal dilatasyonu glomerüloid yapılar oluşmasına neden
olabilir. Glomerüller nispeten korunmuştur.
İmmün olmayan tüketime bağlı trombositopeni nedenleri
Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik üremik sendrom (HÜS)
• Yaygın damar içi pıhtılaşma (DİK)
• Hellp sendromu
• Gestasyonel trombositopeni
• Malign hipertansiyon
• Hipersplenizm
• Dilüsyonel trombositopeni
- Masif kan transfüzyonu
• Yabancı yüzeylerle temas
- Kardio-pulmoner bypass, intravasküler kateter
17
Mikroanjiyopatik trombositopeni düşünülen hastada yapılması gereken tetkikler:
a- Tam kan sayımı: Trombositopeni için, bazen fragmante eritrositlere bağlı yüksek
olabilir. Anemi başlangıçta görülmeyebilir
b- Retikülosit: Yüksek
c- Periferik yayma: Eritrosit morfolojisi, trombositopeniyi teyit için
d- Koagülasyon testleri: DİK’den ayırım için
e- Biyokimya: BUN, Kreatin, Karaciğer fonksiyon testleri, LDH, Bilirübin
f- Kan grubu: Acil plazma temini için
g- Seroloji ve kültür: Antikardiyolipin antikorlar, ANA, anti DNA otoimmün
hastalıklar için, hastada diyare mevcutsa kültür ve serolojik testler, ateş mevcutsa kan,
idrar, gaita kültürleri
h- Virüs testleri
i- EKG: Aritmi, kardiyak iskemi için
k- Gebelik testi
l- vWF: ag multimerler: Araştırma ve uzun süreli takip
m-D.Coombs: İmmün hemolitik anemi
18
2.2.1.3. Ayırıcı Tanı
TTP, HÜS ve bunlarla ilişkili diğer hastalıklar birbirine çok benzemektedir.
HÜS vasküler hasarın sadece böbrekte olduğu kısmen lokalize hastalıkları temsil eder.
Çocuklarda görülür. Böbrek yetmezliği daha ağırdır ve hipertansiyonla seyreder. Karın
ağrısı HÜS’ da daha sıktır, buna karşılık nörolojik bulgular daha seyrek görülür. HÜS
primer bir nefrolojik hastalıktır. TTP ise jeneralize tipik bir hematolojik hastalıktır.
HÜS sendromunda ise değişiklikler daha çok glomerülde olup glomerüler ve arterioler
fibrin depolanması daha belirgindir. TTP; benzer klinik ve laboratuar bulgularının
görülebildiği sepsis, DİK, bakteriyel endokardit, SLE ve diğer bağ dokusu hastalıkları,
fulminan antifosfolipid antikor sendromu, gebelik ilişkili benzer tablolar (preeklemsi,
HELLP sendromu), paroksismal noktürnal hemoglobinüri ile de karışabilir.
Trombotik mikroanjiopatileri, sistemik lupus eritematozise (SLE) bağlı vasküler
hasar, skleroderma, septik veya tümör embolisi, immün kompleks ilişkili vaskülit,
malign hipertansiyon, kriyoglobulinemi, riketsiyal veya viral infeksiyonlar gibi pek çok
patoloji taklit edebilir. Ayrıca, TMA altta yatan Antifosfolipid sendrom veya SLE gibi
immün vaskülitlere eklenebilir. Malignite veya sepsis varlığında gelişen DİK , primer
TMA ile karışabilir. Renal transplant hastalarında allograft rejeksiyonunu veya altta
yatan renal vasküler bozukluğun TMA’dan ayırt edilmesi için biyopsi gerekebilir.
ADAMTS 13 düzeylerinin kök hücre veya organ nakline, kanser, infeksiyon, malign
hipertansiyon veya ilaçlara bağlı gelişen TMA’lerde normal olması idiyopatik TTP’ den
ayırt etmede yardımcıdır. Metastatik karsinomalar ve heparine bağlı trombositopeni
ayırıcı tanıda akılda tutulması gereken en önemli patolojilerdir.
2.3. Plazmaferez (Terapötik Plazma Değişimi)
2.3.1. Terapötik Aferez Uygulamaları
“Aferez” kelimesi ayırmak, uzaklaştırmak anlamına gelen Yunanca bir
kelimedir. Günümüzde tam kanın uzaklaştırılması, çeşitli bileşenlere ayrılması, bir ya
da daha fazla bileşenin toplanması ve/veya değiştirilmesini içeren pek çok sayıdaki
19
işlemden söz etmek için kullanılır. Bu konudaki ilk uygulamalar 1960’lı yıllarda
başlamıştır.
Terapötik aferez işlemleri
1. Hücresel elemanların azaltılması
-Trombosit aferezi
-Lökoferez
2. Kan komponentinin değişimi
-Plazma değişimi
-Eritrosit değişimi
3. Kan komponentinin modifikasyonu
-Plazma içeriğinin selektif ayrıştırılması
-Fotoferez
2.3.1.1. Terapötik Plazma Değişimi
Terapötik plazma değişimi (TPD), aferez cihazı kullanımı ile büyük hacimlerde
hasta plazmasının uzaklaştırılması ve bunun yerine uygun replasman sıvılarının
konması işlemidir. İşlem etkili olduğunda, plazmada bulunan ve hastalık patogenezinde
rol oynayan maddelerin (monoklonal proteinler, kriyoglobulin, immün kompleksler,
lipoproteinler, otoantikorlar, alloantikorlar ve toksinler) plazma seviyelerinde düşüş
sağlanmış olur. Plazma değişimi ile immün komplekslerin plazmadan
uzaklaştırılmasının diğer tedavi yaklaşımlarının yetersiz kaldığı durumlarda ek tedavi
olarak yararlı olduğu kabul edilmektedir.
Manuel aferez yöntemi ile başlayan işlemler, otomatik devamlı akım aferez
aletleri ile günümüzde oldukça emniyetli ve kolay uygulanır hale gelmiştir. Terapötik
aferez uygulanan hastaların bazen genel durumları oldukça bozuk olmasına karşın işlem
genellikle iyi tolere edilir.
Terapötik aferez uygulamalarında çoğunluğu sitrata bağlı reaksiyonlar (parmak
ve dudaklarda uyuşma, bulantı, göğüste sıkışma hissi) olmak üzere % 10 oranında
20
komplikasyon gözlenebilir. Daha az sıklıkla, özellikle anemik hastalara hafif-orta
derecede gelişen hipotansiyon, volüm replasmanı ve plazma ile kanın reinfüzyon hızı
arttırılarak kontrol altına alınabilir. Terapötik aferez işlemi sırasında görülebilen ölümler
işlemin kendisinden çok altta yatan hastalık nedeniyledir.
Şekil 5: TPD’de tek kompartman modeli45
Dolaşımdan monoklonal proteinlerin uzaklaştırılmasının hiperviskozite
tedavisinde önemli bir yeri vardır. Monoklonal immünglobulinler plazma viskozitesini
arttırarak kardiyovasküler bulgulara, solunum sistemine ait bulgulara, santral sinir
sistemi bulgularına, böbrek yetmezliğine, ağır vakalar da akut tübüler nekroza ve
kanama problemlerine neden olabilirler.
21
Hiperviskoziteye bağlı olarak gelişen bütün bu hayatı tehdit eden organ
yetmezliklerinin kısa sürede düzeltilmesi terapötik plazma değişimi ile mümkündür.
Çeşitli zehirler, ilaçlar ve toksinler plazma değişimi ile hastanın plazmasından
uzaklaştırılabilir. Bazı toksik maddelerin molekül büyüklükleri veya plazma
proteinlerine bağlı olmaları nedeniyle diyaliz membranını geçmeleri mümkün değildir.
TPD’ nin diğer potansiyel yararları retikülo-endotelyal sistemin patolojik maddelerden
arındırılması, sitotoksik tedavi yanıtını güçlendirmek amacıyla lenfosit klonlarının
güçlendirilmesi ve intravasküler volüm yüklenme riski olmaksızın, büyük hacimlerde
sağlıklı plazmanın tekrar hastaya verilmesidir.
Myastenia Gravis otomatize plazmaferez ile başarıyla tedavi edilen ilk
hastalıktır. 1985’lerde TPD yapılan hastaların % 45,1’ni nörolojik hastalıklar
oluşturmaktaydı. 2000’li yıllara gelindiğinde, Amerikan Kan Bankaları Birliği (AABB)
ve Amerikan Aferez Derneğinin (ASFA) ortaklaşa çalışarak çıkardıkları endikasyon
kategori listesi oluşturuldu (Tablo 2).
Tablo 2. Terapötik plazma değişiminin çeşitli hastalıklarda kullanımı45
Hastalık AABB: Amerikan Kan
Bankaları Birliği
ASFA: Amerikan Aferez
Derneği
Aplastik anemi IV III
Otoimmun hemolitik anemi II II
Koagülasyon faktör inhibitörü III II
Soğuk aglütinin hastalığı I -
Kriyoglobulinemi I I
HELLP sendromu (postpartum) II II
Hemolitik üremik sendrom II II
Hiperviskozite sendromu (multipl myeloma) I II
İmmün trombositopenik purpura IV III
Trombosit alloimmünizasyonu II III
Posttransfüzyon purpura II I
Saf eritroid dizi aplazisi II II
Eritrosit alloimmünizasyonu III III
Trombotik trombositopenik purpura I I *I: Standart tedavi, II: Kabul edilen yan tedavi, III: Refrakter hastalarda denenebilir, IV: Kontrollü çalışmalarda
etkisiz bulunmuş
22
TPD işlemi sırasında değiştirilen plazmanın yerini tutabilmek amacıyla çeşitli
sıvılar kullanılmaktadır. Replasman sıvılarının primer fonksiyonu intravasküler volümü
sağlamaktır. İlave olarak, önemli plazma proteinlerinin restorasyonu, kolloid osmotik
basıncın korunması, elektrolit dengesinin sağlanması, eser elementlerin yerine konması
temin edilmiş olur. Kullanılacak sıvıya genellikle hastanın albümin seviyesine,
koagülasyon profiline ve altta yatan hastalığına göre karar verilmektedir:
1. % 5 albümin ve % 0,9 NaCl karışımı: Günümüzde çoğu merkezde standart değişim
sıvısıdır. Hiperonkotik olduğu için dilüsyonel anemiye yol açabilir.
İçerdiği prekallikrein aktive edici faktöre bağlı olarak hipotansif ataklar ve albümine
bağlı olarak da pirojenik reaksiyon gelişebilir.
2. Taze Donmuş Plazma (TDP): Özellikle TTP/HÜS’te tercih edilmektedir.
Alerjik reaksiyon ve transfüzyonla ilişkili enfeksiyon riski yüksektir. Plazma
bileşenlerine karşı antikor gelişimi nedeniyle uzun süreli kullanımı sınırlıdır.
3. %3 Hidroksi etil starch (HES): Tek başına ya da albüminle birlikte kullanılabilir.
Ucuz ve eliminasyon yarı ömrü uzundur. Ürtikeryal ve pruritik ataklar sıktır. 24 saat
içinde 20 ml/kg’dan fazla kullanıldığında FVI-II ile etkileşime girerek koagülopatiye
neden olabilir.
Hastadan uzaklaştırılacak plazmanın miktarı hekim tarafından klinik duruma
göre belirlenmelidir. Hastanın cinsiyeti, boyu, kilosu ve Htc’ne dayanan hemogramlara
bakılarak hastanın plazma volümü ölçülebilir yada Htc ve kilosuna bakılarak aşağıdaki
formüle göre hesaplanabilir:
Toplam Kan Hacmi: Vücut Ağırlığı (kg) x 70 ml/kg
Toplam Plazma Hacmi: Toplam Kan Hacmi x [1.0-Hematokrit]
Standart protokollerde hesaplanan plazma hacminin 1-1,5 katı kullanılır. Bu
uygulama ile tek seansta plazmadan arındırılmak istenen ideal solüd yük özelliğindeki
(tamamı intravasküler kompartmanda bulunan) patolojik proteinlerin % 50-70’i
uzaklaştırılmış olur. Çeşitli durumlarda hesaplanan hacmin 2-3 katına çıkılabilir
(Tablo 3).
23
Tablo 3: TPD: Teorik etkinlik Değiştirilen plazma hacmi Kalan orijinal plazma (%)
0,5 60
1 38
1,5 22
2 15
Plazmaferez işlemi sadece intravasküler kompartmanda yapılır ve tedavinin
etkinliği işlenen kan hacmine, her işlemde değiştirilen plazmanın hacmine, yapılan
işlemlerin sayısına ve değişim sıklığına, hücreler veya plazma bileşenlerinin mobilize
olabilme, dengelenme ve tekrar sentezlenme hızlarına bağlıdır. TPD işlemi sırasında
genel kan akım hızı, antikoagülan/tam kan oranı, plazma akım hızı, replasman akım
hızı, alınan plazmanın volümü ve verilen replasman sıvısının volümü, verilen replasman
sıvısının çeşidi, elektrolit replasmanı (kalsiyum ve/veya potasyum) aferez ekibi
tarafından dikkate alınması gereken parametrelerdir.
Ekstravasküler alanın büyüklüğü ve ekstravasküler kompartmandaki faktörlerin
miktarı bilinmemektedir. Ekstravasküler alanın intravasküler kompartmandan üç kat
veya daha fazla olabileceği belirtilmektedir. Ayrıca plazma bileşenlerinde kapiller
membrandan geçiş hızları bilinmemektedir. Bilinmeyen bu faktörler nedeni ile plazma
değişim yöntemlerinin anlaşılması oldukça güçleşir ve tedavi olarak plazma değişiminin
etkinliği tartışmalara yol açar. Plazma değişimi yapılan hastaların plazmalarındaki
anormal faktörlerin üretilmesi ile ilgili mekanizmalar açık değildir. Sitratla ilişkili
hipokalsemi, vazovagal reaksiyonlar, fistül ya da kateterlerin trombozu, ürtiker tüm
terapötik aferez işlemlerinin yaklaşık % 10’un da görülen medikal komplikasyonlardır.
24
Tablo 4: TPD işlemi sonrası bir plazma hacmi kan bileşenlerindeki değişiklikler Bileşen Bazal Değerden
% Azalma
48 Saat Sonra
Toparlanma Yüzdesi
Pıhtılaşma Faktörleri 25-50 60-100
Fibrinojen 63 65
İmmünglobulinler 63 45
Paraproteinler 30-60 Değişken
Karaciğer enzimleri 55-60 100
Bilirübin 45 100
C3 63 60-100
Trombositler 25-30 75-100
TPD işleminden sonra erken dönemde plazmada bulunan çeşitli bileşenlerin
konsantrasyonlarında değişiklikler izlenir. Plazma değişimi öncesi ve sonrası alınan
örnekler plazma bileşenlerindeki düşüşün yüzdesi hakkın da bilgi verirler.
Tablo 5: TPD’de hedef ve süreler Bileşen Tedavi Hacmi (ml/kg) Tedavi Aralığı (saat) Sonlandırma Kriteri
Otoantikorlar 40-100 24-48 4-6 siklus
İmmün kompleksler 40-100 24-48 Cevap alana kadar
Kriyoproteinler 40-100 24-48 Cevap alana kadar
Toksinler 40-100 24-48 Cevap alana kadar
İstenmeyen reaksiyonların sıklığı aferez personelinin deneyimine ve hastalığın
ağırlığına göre artabilir. İşlem sonunda Hb/Htc değerlerinde % 5-20 azalma, trombosit
sayısında % 20-30 azalma, hafif lökositoz sıklıkla gözlenir. Bir kaç TPD sonrasında
koagülasyon testlerinde belirgin ancak geçici değişiklikler olabilir. ACE inhibitörü alan
25
hastalarda atipik (hipotansiyon, flushing) ve anafilaktik reaksiyonlar gelişebilir. Bu grup
ilaçların aferez işleminden >24 saat öncesinden kesilmesi gereklidir. TPD sırasında
damar yolu ile ilgili olarak hemoraji, hemotoraks, pnömotoraks, tromboz, sinir hasarı,
enfeksiyonlar gibi komplikasyonlar görülebilir.
2.4. Tedavi
2.4.1. Plazmaferez (Terapotik Plazma Değişimi)
Tedavisiz olgular hemen daima fatal seyreder. Hasta birkaç gün içinde
kaybedilebilir. Erken ve enerjik müdahale zorunludur. Klinik kuşku varsa tanı
kesinleşmeden de tedaviye başlanabilir. Bugün için seçkin tedavi plazma değişimidir.
Yalnız plazma infüzyonu yeterli değildir. Hastanın en kısa sürede plazmaferez yapma
olanakları olan bir merkeze gönderilmesi gerekir. Bu tedaviye yaklaşık % 80 yanıt
alınmaktadır. Günlük 1-1.5 plazma volümü ile (40 - 60 ml / kg) yapılabilir. İlk hafta
günde bir kez plazma değişimine yanıt yoksa 2. hafta günde iki kez yapılması yararlı
olabilir. Kanada çalışma grubu ortalama aferez sayısını 15 olarak bulmuştur. Bir seansta
fazla miktarda plazmadan çok günde iki kez yapılması tercih edilmelidir. Yerine koyma
taze donmuş plazma ile yapılmalıdır1,4,7,46,48. İnfeksiyon riski nedeniyle batı ülkelerinde
giderek artan sıklıkla solvent - deterjan işlemi yapılmış plazma (SDP ) kullanılmaktadır.
SDP ile lipid zarflı virüs kontaminasyonu olmaz. SDP'de hücre ve hücre parçacıkları
yoktur. Alloimmunizasyon ve diğer yan etkiler daha az görülmektedir. Bu plazmada çok
büyük vWF multimerleri bulunmaz. Bunun sebebi bilinmemektedir. Binlerce donör
plazmasından havuzlanarak elde edindiğinden vWF-CP aktivitesi normaldir.
Klinik sonuçlar normal plazma ile benzer bulunmuştur49. Kriopresipitatı ayrılmış
(fibrinojen, faktör VIII ve vWF azaltılmış) plazma ile normal plazmadan daha iyi
sonuçlar alındığı kesinleşmemiştir. Normal plazma ile yanıt alınamayan dirençli
olgularda denenebilir50. Metilen mavisi ile işlem görmüş plazma ile alınan sonuçlar ise
yetersiz bulunmuştur51. Plazma değişimi ile LDH ve trombosit sayısı saatler içinde
düzelebilir. Ancak, düzelmenin l haftaya kadar geciktiği olgularda vardır. Özelikle
hemoglobin değeri tedavi başladıktan sonra da düşmeye devam edebilir. LDH düzeyi ve
26
trombosit sayısı 2 gün süre ile normal sınırlara gelen ve klinik tamamen düzelen
hastalarda plazma değişimi azaltılarak kesilebilir. Erken bir yanıtı takiben trombosit
sayısında belirgin bir yükselme olmayan hastalarda günlük plazma değişimine devam
edilmelidir. % 20 kadar olguda ise plazma değişimine yeterli yanıt alınmayabilir. 14 gün
süre ile günde 2 kez yapılan plazma değişimine yanıt yoksa diğer tedavi seçenekleri
düşünülmelidir (Şekil 6).
Şekil 6: Oklahoma Blood Institute’ün TTP tedavisi için önerdikleri algoritması (Plazmaferez Tedavi Algoritması)
Akut olgularda plazmaferez tedavisine steroid veya antiagregan eklenmesi
iyileşmeyi ve nüks gelişimini etkilememektedir. Tiklopidin, kinin veya E. coli
infeksiyonu sonrası gelişen TTP olguları plazma değişimine iyi yanıt verirken,
27
Mitomisin C toksitesi, allojeneik kök hücre transplantasyonu, böbrek transplantasyonu
sonrası gelişen olgularda bu tedavi genellikle yetersiz kalmaktadır. Çocuklarda diyare
sonrası gelişen HÜS tablosunda plazma değişimi gerekmemektedir52. Erişkinde ise
E.coli infeksiyonu sonrası oluşan TTP/HÜS tablosunda prognoz daha kötüdür ve
plazma değişimi yarar sağlayabilir. Gebelik plazmafereze yanıtı değiştirmez ve plazma
değişimi güvenle yapılabilir. Gebe TTP de maternal sonuç gebe olmayanlar ile aynı
bulunmuştur. Fetal trombositopeni bildirilmemiştir. Plazma değişimine yanıt yoksa
gebelik sonlandırılmalıdır53. Konjenital TTP olgularında düzenli aralıklarla (21-28 gün)
plazma infüzyonu çoğu kez atakları önlemektedir1,2,4.
Plazmaferez sırasında görülen en önemli komplikasyonlar sistemik infeksiyon
ile kateter sorunlarıdır (pnömotoraks, kanama, venöz tromboz ). Ayrıca allerjik olaylar,
serum hastalığı bulguları, sitrat ilişkili semptomlar, vazovagal belirtiler, ateş gibi
reaksiyonlar görülebilir. Tromboferez nedeniyle işlem sonrası trombosit sayısının
düşebileceği akılda tutulmalıdır54,55.
Şekil 7 : Akut TTP'li hastalarda uygulanabilecek tedavi algoritması55
28
Plazma değişiminden sonra ilk 4 haftada hastalık aktivitesinin tekrarlaması
alevlenme, 4 haftadan sonra tekrarlaması ise relaps olarak değerlendirilmektedir Yeterli
tedavi yapılan olgularda bile % 30-50 relaps görülebilir. Relapslar genellikle ilk yılda
görülmekle birlikte 10 yıl sonra da olabilir. Kanada aferez grubunun 10 yıl süre ile
izlediği olgularda % 36 relaps görülmüştür56. Bu olgularda tekrar plazma değişimine
başlanmalıdır. Nükslü hastalarda immunsüpresif denenebilir.
2.4.2. Steroidler
Akut olgularda etkili bulunmamıştır. Nörolojik semptomları olmayan hafif
olgularda 200 mg/ gün prednizolon ile % 30 yanıt bildirilmiştir57. Hastalarda ani klinik
bozulma riski nedeniyle tek başına uygulanması önerilmemektedir. Plazma değişimine
yetersiz yanıt varsa veya tedavi sırasında yeni atak görülüyorsa mutlaka verilmelidir1,2,4.
Plazma değişimi olanağı yoksa plazma infüzyonu ve kortikosteroid başlanabilir. Günlük
60 mg ile l gram arasında dozlar uygulanmıştır. Üç günlük günde l gram pulse
uygulamadan sonra l mg/kg prednisolon devam edilebilir. Gürkan ve arkadaşlarının
yaptığı çalışmada81 TPD ile kombine, yüksek doz streoid (20-25mg/kg) ve standart doz
steroid (1 mg/kg) karşılaştırması yapılmış. Aralarında anlamlı bir fark tespit edilmemiş.
Benzer yanıt oranı bulunmakla birlikte yine yüksek doz steroid grubunda remisyona
ulaşma zamanında gecikme tespit edilmiş. Yüksek doz tedavinin ilk basamakta
kullanımı ile ilgili yeterli veri bulanmamaktadır. Yalnızca ciddi trombositopenisi ve
nörolojik tutulumu olanlarda kullanımı tavsiye edilmektedir. Standart doz steroid ise ilk
akut atak dışında kullanımı önerilmektedir.
2.4.3. Splenektomi
Genellikle dirençli olgularda yapılmakta ve etkili olmaktadır. Nüksü önlemek
için remisyon sırasında rutin önerenler vardır. Bazı hastalarda plazma tedavisine yanıtı
arttırabilir58,60.
29
2.4.4. Anti trombosit tedavi
Tek başına yanıt % 10' dan az olup doğal seyrinden farklı olduğu tartışmalıdır.
Relaps riskini önlemede aspirin, dipiridamol, clopidogrel kullanılabilir. Tiklopidin ve
clopidogrel kendileri TTP benzeri sendroma neden olabilmektedir32,33. Antitrombosit
tedavi trombosit sayısı > 50000/mm3 olduktan sonra başlanabilir. Kanama artışı
bildirilmemiştir4,7,8. Dirençli olgularda İntravenöz immun globülin (400 mg / kg 5 gün),
vinkristin (1mg, 3-4 gün ara ile total 4 doz), azatiopurin, siklofosfamid (pulse
uygulanabilir) siklosporin A kullanılmış ve yanıt alınmış olgular bildirilmiştir. Kombine
kemoterapi (CHOP), Staf protein A adsorbsiyon, anti CD 20, periferik kök hücre nakli
diğer tedavilere dirençli olgularda denenebilir61-68. Mikofenolat mofetilin
relaps/refrakter TTP’ de kullanımı ile ilgili vaka düzeyinde yayınlar vardır
2.4.5. Transfüzyon
Semptomatik anemisi olan hastalarda eritrosit süspansiyonu verilebilir. Hb
düzeyi 7 veya 10 gramın altında transfüzyon yapılması akut mortaliteyi etkilememiştir.
Trombosit verilmesi genellikle kontrendikedir. Yaşamı tehdit eden kanamalarda
verilebilir. Yalnız trombosit sayısına bakarak verilen olgularda ani ölüm riski olduğu
unutulmamalıdır 69.
2.4.6. Diğer Öneriler
Folik asit desteği yararlı olabilir. Profilaktik fenitoin kullanımı tartışmalıdır.
Konvülziyon olmuşsa sekonder profilaksi yapılabilir. Tüm hastalara hepatit B aşısı
yapılmalıdır. Sık tekrarlayan olgularda ampirik antibiyotik öneren yazarlar vardır.
30
2.5. Hastalarım İzlenmesi
Plazma değişimi kesildikten sonra ilk ay haftalık tam kan sayısı ve LDH
düzeyleri izlenmeli, trombosit sayısında azalma veya LDH yükselmesi durumunda
tekrar plazmafereze başlanmalıdır. Dört haftalık stabil dönemden sonra aylık kontroller
yeterli olabilir. Hastalar sistemik semptomlar görüldüğünde veya enfeksiyon sonrası
tam kan sayımı yaptırmalıdır. İlaca bağlı TTP düşünülen olgularda aynı ilaç tekrar
kullanılmamalıdır. Hastaların renal fonksiyonları uzun dönem takip edilmelidir. Sekel
olarak kalabilen bazı fiziksel ve zihinsel sorunların tam iyileşmesi için uzun dönem
geçmesi gerekebilir70.
31
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Hasta Seçimi
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalında,
Hematoloji Bilim Dalı ve Dahiliye Yoğun Bakım ünitelerinde 2003–2008 yılları
arasında, klinik ve laboratuar bulguları ile Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)
tanısı konan hastaların alındığı prospektif bir çalışmadır. Hastaların 5 tanı kriterinde en
az ikisi karşılaması; bu ikisinin en az mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve
trombositopeni olması ile periferik yaymada frağmente eritrositler görülerek TTP tanısı
kondu. Tüm hastalarda mikroanjiyopatik hemolitik anemi bulguları olması ve diğer
hemolitik anemileri, klinik ve biyokimyasal parametrelerle ekarte edildikten sonra
vakalar alındı. Periferik yayma bulguları ile desteklendi. İmmün hemolitik anemi
açısında tüm hastalara D.Coombs tetkiki yapıldı. Trombositopeni yapan diğer
hastalıklar dışlandı. Tüm hastalardan ANA ve anti DNA gönderildi. Hastaların
özgeçmişi (romatolojik hastalıklar, maligniteler, ilaç kullanımı, ishal, ateş, şuur
bozuklukları ve sistemik hastalıkları) sorgulanıp kaydedildi. Ateş, ilaç kullanımı ve
ishal gibi yakın dönem sorunları özellikle kaydedildi. Tüm hastaların kortikosteroid
kullanımı ve işlem öncesinde ve sonrasında plazma, eritrosit ve trombosit süspansiyonu
replasmanları kaydedildi. Hastalara, işlem öncesi tam fiziki muayene yapıldı. Çalışmaya
alınan hastalardan, tanı anında; Tam kan sayımı (CBC), ESR (eritrosit sedimantasyon
hızı), periferik yayma (hematolog tarafından), Direkt Coombs, PTZ (Protrombin
zamanı), INR (Uluslararası Normalleştirme Oranı), aPTT (Aktive parsiyel
tromboplastin zamanı), fibrinojen, ferritin, CRP (C-Reaktif Protein), BUN (Kan Üre
Azotu), Cr (Kreatinin), AST (Aspartat Amino Transferaz), ALT (Alanin Amino
Transferaz), Albümin, Total Protein, LDH (Laktik Dehidrogenaz), direk ve indirek
bilirubin, total ve iyonize kalsiyum düzeyleri çalışıldı. Her Plazmaferez (TPD)
işleminden önce ve sonra; tam kan sayımı, PTZ, INR, aPTT, Fibrinojen, BUN, Kreatin,
Albümin, Total Protein, LDH, total ve iyonize kalsiyum parametrelerine bakıldı.
32
Bunlara ek olarak, Plazmaferez uygulamalarının plazma Immunglobulin
değerleri üzerine etkisini belirlemek üzere, ilk işlem öncesi ve tüm seanslar
tamamlandıktan sonra IgG, IgM ve IgA düzeyleri çalışıldı.
İşlemlerden önce, hastalara veya şuuru kapalı ise birinci derece yakınlarına,
işlemle ilgili bilgi verildi ve yazılı onam formu (Terapötik Plazma Değişimi Bilgi/Onam
Formu) alındı.
TTP tanısı ile izlenen hastalara Terapötik Plazma Değişimi (TPD) yapıldı.
Hastalardan hematoloji kliniğinde yatanlar terapötik aferez ünitesinde veya klinikte,
yoğun bakımda yatanlar ise yatak başında işlemlere alındı. İşlem sırasında oluşabilecek
komplikasyonlar açısından tüm hastalar işlemi gerçekleştiren (Terapötik aferez ünitesi
hemşire/teknisyen) ve klinik doktoru tarafından yakın takibe alındı. Yine tüm hastalar
moniterize edilerek ateş, tansiyon, nabız ve solunun sayısının takibi yapıldı. Hastalarda
oluşan tüm belirti ve bulgular (parastezi, hipotansiyon, hipertansiyon, bulantı, üşüme-
titreme, ateş, karın ağrısı, ürtiker, baş ağrısı, çarpıntı, anksiyete, flushing, dispne,
anaflaksi) kaydedildi. Vasküler giriş problemleri ve teknik problemler TPD formlarına
kaydedildi.
Hastalara yapılacak toplam plazmaferez işlem sayısı ve seans aralığı, hastaların
klinik ve labarotuvar yanıtına göre belirlendi. Bu amaçla, trombosit sayısı ve LDH
düzeyi ile ateş ve şuur durumu gibi klinik bulgular günlük olarak takip edildi. İşlemlere;
trombosit sayısı 150.000/mm3’ün üzerine çıkana ve LDH düzeyi 500 U/L’nin altına
düşene kadar, günlük olarak devam edilmesi planlandı. hastaların trombosit sayısının
150.000/mm3’ün üzerine çıktıktan sonra 2 gün daha plazmaferez (TPD) yapılması
planlandı. Tüm işlemlerde replasman sıvısı olarak taze donmuş plazma kullanıldı ve her
işlemde hastanın en az bir toplam plazma hacmi (1-1,5) kadar plazma değiştirildi. İşlem
öncesi, sırasında ve sonrasında işlemlere bağlı gelişebilecek komplikasyonlar kayıt
edildi (volüm yüklenmesi, hipokalsemi belirti ve bulguları, ateş, hipotansiyon,
hipertansiyon, cilt ve alerjik reaksiyonlar, hematom, kanama, kateter enfeksiyonu gibi).
Replasman sıvısı içerisindeki sitrata bağlı hipokalsemi gelişimini önlemek amacıyla tüm
hastalara, kalsiyum düzeylerine ve kullanılacak plazma miktarına göre % 10’luk
kalsiyum glukonat verildi.
33
Bu çalışmada, TTP’li hastalarda Plazmaferez uygulamasının, klinik ve
biyokimyasal parametreler üzerine etkisi incelendi. Toplam Plazmaferez sayısı ve işlem
sayısı ile alınan klinik yanıt korelasyonu değerlendirildi. Hastaların almış olduğu steroid
ve plazma infüzyonunun serum LDH ve trombosit düzeyine etkisi ile yanıt acısından
farklar değerlendirildi. Erken yanıt, tam yanıt, kısmi yanıt ile yanıt vermeyen vakalar ve
exituslar kaydedildi. Hastaların erken yanıt açısından günlük LDH ve trombosit sayısı
takibi yapıldı. Erken yanıt olarak trombosit sayısının 150.000/mm3’ün üstüne çıkması
kabul edildi. Kısmi yanıt ise; trombosit sayısının 50000/mm3 geçmesi veya başlangıç
değerinin iki katı olması kabul edildi (De la Rubia et al.,1999). Tam yanıt; en az 4 hafta
buyunca tedavisiz olarak tablonun devam etmesi olarak kabul edildi. Şuur durumları
kaydedildi. Böbrek yetmezliği olan hastaların ihtiyaç duyulduğunda hemodiyaliz veya
periton diyalizi uygulandı. Hastaların takibinde altta yatan hastalıklar kaydedildi ve
sekonder TTP nedenleri olarak değerlendirildi. Sebebi bulunamayan hastalar ise primer
akut başlangıçlı idiyopatik TTP olarak belirlendi.
3.2. Çalışma Dışı Bırakma Kriterleri
Hastaların anamnez ve fizik muayenelerinde Trombotik Trombositopenik
Purpura dışında bilinen HÜS ve kronik böbrek yetmezliği, başlangıçta malignitesi
bulunan olgular, romatolojik hastalık tanısı alanlar, iki hafta öncesine kadar travma
öyküsü olanlar, Bakteriyel endokardit, Evans sendromu, Sistemik lupus eritematazus
(SLE) , Antifosfolipid sendromu, Gebelik komplikasyonları (preeklemsi/eklemsi/hellp),
Sepsis ve Yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu tanısı veya şüphesi olan hastalar
çalışma dışı bırakılmıştır. Ancak, hastaların takibinde malignite veya romatolojik
hastalıklar (SLE, vb ) ile bu komplikasyon dışı gebeler vaka olarak alındı.
3.3. Biyokimyasal Ölçümler
Tüm hastalardan biyokimyasal tetkikler için venöz kan örnekleri alındı. Alınan
kan örneklerinde biyokimyasal parametrelere bakıldı. Tüm kan örnekleri işlem öncesi
ve işlem bitiminden 2 saat sonra alındı. Aynı anda çalışılamayan tetkikler +4 derecede
34
muhafaza edilerek diğer gün çalışıldı. Çalışmaya dahil edilen tüm olgularda Total
protein, albümin, tam kan sayımı (lökosit, hemoglobin, hematokrit, trombosit),
Sedimantasyon (ESR), Fibrinojen, Direk Coombs, PTZ (Protrombin zamanı), INR
(Uluslar arası Normalleştirilme Oranı), aPTT (Aktive parsiyel tromboplastin zamanı) ,
Ferritin, CRP (C-Reaktif Protein), BUN (Kan Üre Azotu), Cr (Kreatinin), AST
(Aspartat Amino Transferaz), ALT (Alanin Amino Transferaz), Albümin, Total Protein,
LDH (Laktik Dehidrogenaz), Direk ve İndirek bilirubin, total ve iyonize kalsiyum,
serum IgG, IgM, ve IgA düzeyleri çalışıldı. Periferik yaymalar hematoloji bölümü
tarafından değerlendirildi.
(1). C-reaktif protein düzeyi (CRP)
Serumda Dade Behring BN II seroloji cihazında nefelometrik yöntemle çalışıldı.
(2). Fibrinojen düzeyi;
Clauss yöntemi ile çalışan, Dade Behring koagülometrisinde tespit edildi.
(3). AST, ALT
Serumda modüler cihazda enzimatik kolorimetrik yöntem ile tespit edildi.
(4). ESR
EDTA’lı tam kan, otoanalizör (fotometrik kapiller akış kinetik analiz) ile tespit edildi.
(5). ANA (antinükleer antikor)
İmmünüloji bölümü tarafından immün florosein yöntemi ile tespit edildi.
(6). Anti DNA
İmmünüloji bölümü tarafından immünflorosein yöntemi ile tespit edildi
(7). LDH
PtoL Phosphate yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır.
(8). Kalsiyum
Cresolphthalein Complexane yöntemi ve Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır.
35
(9). İyonize kalsiyum
ISE (ion selective electrode) ve Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır
(10). Total protein
Biünet yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır.
(11). Albumin
BCG yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır.
(12). Sodyum
İndirect ISE yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır.
(13). Potasyum
İndirect ISE yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır.
(14). Total Biluribin
Kolorimetric assay yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır
(15). Direkt Biluribin
Kolorimetric assay yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır
(16). Ürik Asit
Ent Point Üricase yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır
(17). Ferritin
Electroceleminesense (sandvic prensibi) yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile
çalışılmıştır
(18). BUN
Kinetic Ürease yöntemi ve Roche Modüler DPP cihazı ile çalışılmıştır
(19). Tam kan sayımı (CBC)
Coulter method yöntemi ve Bechman Coulter cihazı ile çalışılmıştır.
36
(20). PTZ
Microagulation yöntemi ve AMAX 200 cihazı ile çalışılmıştır
(21). aPTT
Analyzer method yöntemi ve AMAX 200 cihazı ile çalışılmıştır
(22). İNR
Calculation (Hasta PTZ/normal ortalama PTZ) hesaplandı.
(23). D.Coombs
ÇÜTF. Balcalı Hastanesi Kan Merkezi tarafından Jel santrifikasyon yöntemi ile jel test
kulanılarak çalışıldı.
3.4. Plazmaferez (TPD) işlemi
Tüm hastalara ÇÜTF. Balcalı Hastanesi Terapötik aferez ünitesi tarafından
Fresenius-AS-TEC 204 (Fresenius Hemocare, Redmon, WA, USA) ve Cobe Spectra
(Gambro BCT, MA, USA) cihazları ile ve tüm işlemlerde replasman sıvısı taze donmuş
plazma kullanılarak işlem yapıldı.
3.5. İstatistiksel Analiz
Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 16,0 paket programı kullanıldı. Kesikli
değişkenler (cinsiyet, steroid, plazma ve kan ürünleri kullanımı gibi) sayı ve yüzde
olarak, sürekli değişkenlerse (yaş, tam kan sayımı ve biyokimya değerleri gibi) ortalama
ve standart sapma olarak özetlendi. Kesikli değişkenlerin karşılaştırılmasında Ki Kare
test istatistiği kullanıldı. Gruplar arasında sürekli değişkenlerin (yaş, tam kan sayımı ve
biyokimya değerleri gibi) karşılaştırılmasında Bonferroni düzeltmesiyle verildi. İkili
karşılaştırmalar, Ortamala ve aralıklar Mann-Whitney U testi kullanılarak verildi. Tüm
testlerde istatistiksel önem düzeyi p<0,05 anlamlı olarak kabul edildi.
37
4. BULGULAR
Tablo 6: TTP’ li hastalarının demografik özellikleri 1
Değişkenler
Sayı (n)
Yüzde (%)
Cins E/K
11/16 40,7/59,3
Yaş Ortalaması 43,4 18-73*
Yatış Süresi 18.3 5-60*
Anemi
27 100
Trombositopeni 27 100
Ateş 15 55,6
Nörolojik tutulum 15 55,6
Üremi 19 70,4 Fragmantasyon (PY bulguları) 27 100
Döküntü (peteşi, purpura, ekimoz)
20 74,1
Steroid kullanımı 17 63
Plazma replasmanı 10 37
Eritrosit replasmanı 19 70,4
Trombosit replasmanı 7 25,9 İmmünsupresif kullanımı 2 7,4
Tam remisyon 13 48,1
Kısmi remisyon
2 7,4
Nüks 4 14,8
Refrakter 4 14,8
Exitus 4 14,8
Komorbid durum DM HT
5 3 2
18,5 10,7 7,4
• Min/max
• DM: Diyabetes Mellitus. HT: Hipertansiyon
38
Araştırma popülasyonunun demografik profil detayları; Toplam 27 hasta
çalışmaya alındı, 4 kişi nüks nedeniyle değerlendirildi. Hastaların E/K oranı 11/16 (%
40,7/59,3) ve yaş ortalaması 43,4 (18–73) olarak bulundu.
Tablo 7: TTP’li hastalarının demografik özellikleri 2
Parametreler Sayı (n) Yüzde (%) Nüks etyoloji
İdiyopatik Sekonder
4 3 1
14,8 66,9 33,1
idiyopatik Etyoloji
18
66,7
sekonder 9
33,3
Nükslerin steroid kullanımı
Var
Yok
3
75 1
25
Var Hemodiyaliz/PD
Yok
3/1 14,8
23 85,2 Tanı kriter sayısı
2 3 4 5
27 2 5
15 5
100 7,4
18,5 55,6 18,5
İşleme bağlı komplikasyon 3/174 1,7
Erken nüks 3 75 Geç nüks 1 25
Trombosit replasmanı 7 25,9 Sekonder nedenler
Malignite Gebelik
Enfeksiyon Romatolojik hastalık
2 3 1
2+1
7,4
10,7 3,7
10,7
Nüks tanı kriter sayısı 2 3 4 5
2 0 2 0
50 0 50 0
39
Tüm hastaların anemi ve trombositopenisi tespit edildi ve periferik yaymalarında
fragmantasyon bulguları görüldü. Ateş ve nörolojik belirtisi olan hasta sayısı 15 (%
55,6) idi. Üremisi olan hasta sayısı 19 (% 70,4), Döküntüsü olan hasta 20 (% 74,1),
Steroid kullanılan hasta 17 (% 60,3), immünsüpresif kullanılan hasta 2 (% 7,4) tespit
edildi. Nüks hastaların değerlendirilmesi sonucu; 4 hastadan 3’ü(% 75) idiyopatik,1 (%
25) kişi enfeksiyona sekonder TTP olduğu, 3’nün (% 75) steroid kullanımı olduğu 1’nin
(% 25) steroid kullanmadığı tesit edildi.
Hastaların tanı kriterlerini karşılama yüzdesi ve sayı dağılımı. 2 hastanın 2 (%
7,4) tanı kriteri, 5 hastanın 3 (% 18,5) tanı kriteri, 15 hastanın 4 (% 55,6) tanı kriteri, 5
hastanın 5 (% 18,5) tanı kriterinin karşıladığı tespit edildi.
Steroid kullanımının nükslere etkisinin anlamlı olmadığı tespit edildi (p>0,05).
Nüks hastaların tanı kriterlerinden 2’sinin (% 50) 2, 2’sinin (% 50) 4 kriteri olduğu, 3
(% 75) hastanın erken (4 haftadan önce) , bir ( % 25) hastanın geç nüks (2 yıl) olduğu
tespit edildi. Üremisi olan 19 hastadan sadece 4 (% 21) vakada renal replasman
(HD/PD-3/1) tedavisi ihtiyacı olduğu ve yalnızca bir (% 5,2) hastanın son dönem
böbrek yetmezliğine ilerlediği tespit edildi. 20 (% 74 ) hastada cilt kanama bulgusu
olan peteşi, pupura ekimoz tespit edildi. Hiç bir hastada epistaksis, gis, güs ve serebral
kanama bulgusuna rastlanmadı.
5 (% 18,5) hastada komorbid durum tespit edildi. 3 (% 10,7) hastanın DM ve 2
(7,4) hastanın HT’nu vardı.
40
Tablo 8: Biyokimyasal parametrelerin değişimi 1
Değişkenler
Tanıda
Mean±Std
(Min-Max
1.TPD
Mean±Std
Min-Max
TPD son
Mean±Std
Min-Max
Remisyon
Mean±Std
Min-Max
p
WBC (x109/L) 9,77±4,1
2,2-18,5
10,88± 4,57
3,1-22,3
9,97,± 34,04
3,5-15
9,44±3,84
3,1-15,9 0,37
Htc (%) 22,85±6,1
6,6-36
24,5±4,01
17-35
24,97±4,7
17,40-35
29,4±7,69
16,0-47
<0,001
Hgb (g/dl) 7,9±1,9
3,5-12
8,24±1,3
5,80-11
8,50±1,50
6,78-12,00
10,02±2,75
5,30-16,50 <0,001
Plt (x109/L) 25,5±2,31
3-96
39,59±34,846
7-156
95,337±67,6
7-289
179,5±119,5
7,0-405,0 <0,001
LDH (U/L) 2456±1983
577-8276
1407±1412,5
371-7527
1128±1590,3
163-7700
1056± 1720
115-7300 0,003
PTZ (sn) 13,9±2,08
10-18
13,87±1,7
10,5-17
13,5±1,6
10,6-17
13,3±2,5
11-23 0,478
INR 1,23±0,32
0,97-2,40
1,18±0,17
0,89-1,56
1,12±0,15
0,84-1,42
1,09±0,223
0,70-1,73 0,038
aPTT (sn) 34,7±11
15-69
33,9±12,1
15, 76
31±13,5
15,40-88
27,5±8,1
15-46 <0,001
Fibrinojen (mg/dL) 323±116
164-573
288,2±95,4
181-539
268,3±69,45
145-442
284,3± 80,9
146-430,0 0,049
Kalsiyum (mg/dL) 8,35±0,91
7-10
8,54±0,94
6,28-10,1
8,76±0,81
7,4-10,3
8,76±0,81
7,4-10,3 0,127
İ.kalsiyum(mmol/L) 1,16±0,24
0,77-2,10
1,08±0,16
0,78-1,6
1,15±0,19
0,85-1,90
1,15±0,19
0,85-1,90 0,270
T.protein (g/dL) 6,5±1,01
4,80-8,4
6,52±0,93
4,80-8,9
6,38±0,72
5,10-7,7
6,73±0,75
4,30-7,8 0,006
Albumin (g/dL) 3,69±0,69
1,8-4,7
3,64±0,62
2,4-5,0
3,80±0,55
2,20-4,8
3,88±0,55
2,0-4,8
0,098
Bun (mg/dL) 40,2±33,06
11-147
39,4±29,2
9,0-132
31,7±23,1
9,0-87
30,0±26,1
9,0-105 0,035
Kreatin (mg/dL) 2,07±1,89
0,6-8,4
1,91±1,86
0,60-7,9
1,45±1,39
0,50-7,2
1,11±0,80
0,20-3,70 0,002
41
Tablo 9: Plazmaferez (TPD) Bilgileri
Plazmaferez (TPD) Bilgileri Ortalamalar Min-Max
Eritrosit Süspansiyonu (Ü) 3.4 2-11Ü
Ortalama TDP kullanımı (Ü) 85.4 20-291Ü
Toplam işlem sayısı
174 2-19
Ortalama işlem Sayısı 6.4 2-19
İşlem başına kullanılan TDP (Ü) 13.3 8-20Ü
Toplam kullanılan TDP (Ü) 2306 -
Takip Süresi (ay) 24,5 6-40
Trombosit replasmanı (Ü) 0,6 1-4Ü
Ortalama işlem (remisyon) 6,3 2-19
Hastalara yapılan çeşitli kan bileşikleri ise TPD öncesinde TDP 10 (% 37)
hastaya uygulanmış. 19 (% 70,4) hastaya eritrosit süspansiyonu, 7 (% 25,9) hastaya
trombosit süspansiyonu verildiği tespit edildi. 27 hastaya toplam 174 işlem yapıldığı,
hasta başına düşen işlem sayısının 6,4 (2-19) olduğu, 1 işlem için ortalama 13,3 ünite
TDP kullanıldığı, hasta başına ortalama 85.4 (20-291) ünite TDP sarf edildiği tespit
edildi. 174 işlemden sadece 3’ünde(% 1,7) komplikasyon tespit edildi. Bunların ise; 1
tanesi işlem sırasında konvülziyon, parestezi ve takipte katater enfeksiyonu olduğu
olduğu tespit edildi.
27 hastanın değerlendirilmesi sonucu 13 hastanın tedaviye tam yanıt verdiği, 2
hastanın kısmi yanıt verdiği, 4 hastanın nüks, 4 hastanın yanıtsız olduğu ve 4 hastanın
exitus olduğu tespit edildi. Tam ve kısmı yanıt veren hastasının 15 (% 65,5) olduğu
tespit edildi.
42
Tablo 10: Tedavi yanıt tablosu
0
2
4
6
8
10
12
14
TY KY Nüks Yanıtsız EX
Hasta Sayısı
TY: Tam Yanıt, KY; Kısmi Yanıt
Tablo11: TTP’de immünolojik markırlar Parametre pozitif (n) negatif (n) yüzde (%) ANA 2 25 7,4 anti DNA 2 25 7,4 D. Coombs ++ 2 25 7,4 + 2 25 7,4
23 hastanın D.Coombs testi negatif tespit edildi. 2 hastanın D.Coombs testi 2++
(% 7,4), 2 hastasında D.Coombs testi zayıf 1+ (% 7,4) tespit edildi. 2 hastanın ANA ve
anti DNA testi pozitif (% 7,4) tespit edildi. Bu iki hastaya takiplerinde SLE tanısı
kondu.
.
43
Tablo 12: Biyokimyasal parametrelerin değişimi 2
Değişkenler
(bazal ve en son)
Tanıda
Mean±Std
Min-Max
Taburcu
Mean±Std
Min-Max
p
ESR (mm/h) 16±12
2-61
12,03±8,83
2,0-34 0,093
CRP (mg/L) 19±18
2,9-85
9,13±11,7
2,0-60 0,002
IgA (g/L) 176,5±63,2
109-367
166,2±80,1
108-436 0,402
IgM (g/L) 152±105
38-476,
104,2±37,87
46-212 0,264
IgG (g/L) 1129±208
757-1540
1058±247
659-1259 0,093
AST (U/L) 120±188
14-663
86,8±184
11-926 0,073
ALT (U/L) 74,6±152,6
6-775
52,3±113,6
4,00-539 0,050
T.bilirubin(mg/dL) 2,4±3,2
0,4-17
2,28±4,17
0,15-20 0,149
D.bilirubin (mg/dL) 0,99±2,2
0,03-11
1,02±2,88
0,13-14 0,213
Sodyum (mmol/L) 135,9±3,41
131-144
137,7±4,18
127-145 0,153
Potasyum (mmol/L) 4,04±0,64
3,10-6
3,9±0,71
2,07-5,5 0,839
Ürik asit (mg/dL) 6,18±3,01
2,90-17
5,23±1,48
3,10-9,3 0,273
Ferritin (ng/mL) 2349±7177
107-38080
561±571
60,0-2100 <0,005
44
Tanı anında ve remisyonda (Taburcu veya exitus ise en son değer alındı) bakılan
biyokimyasal parametrelerin TPD’ mi ve diğer faktörlere göre değişimi incelendi. Genel
etki incelendiğinde; CRP ve Ferritin değerindeki düşmenin anlamlı olduğu p<0,05,
ALT düzeyinde ise istatiksel olarak p=0,050 olduğu tespit edildi. ESR, serum
immünoglobulinleri, AST, ürik asit, bilirübinler, sodyum ve potasyum değerlerindeki
değişikliklerin anlamlı olmadığı tespit edildi (p>0,05).
Yine aynı biyokimya değerlerine steroid etkisi araştırıldı. Serum İgG düzeyi
steroid alan hastalarda, almayan hastalara göre anlamlı düşme tespit edildi (p=0,031).
İgM ve igA düzeylerindeki fark istatistiksel olarak farklı bulunmadı (p>0,05). AST,
ürik asit, bilirübinler, sodyum ve potasyum değerlerindeki değişikliklerin anlamlı
olmadığı tespit edildi (p>0,05). CRP ve Ferritin değerinlerindeki düşmenin her iki grup
da anlamlı olduğu (p<0,05) ve steroid alan hastalar da daha anlamlı olduğu tespit edildi
(p=0,001). ESR’de ise steroid alan hastalarda düşme daha anlamlı bulundu (p=0,046,
p=0,646).
Plazma replasmanının biyokimyasal parametreler üzerine etkisi incelendiğinde
sadece CRP düzeyindeki düşmenin istatistiksel olarak anlamlı olduğu tespit edildi
(p=0,028). Bakılan diğer parametrelere (AST, ALT vs) etkisi bulunmadı (p>0,05).
Eritrosit replasmanının kan biyokimyasal parametreler üzerine etkisi değerlendirildi;
Ürik asit, Sodyum, Potasyum, Bilirubinler, ESR, Ferritin, AST, ALT, CRP, İgA üzerine
etkisi gösterilemedi (p>0,05). Serum igM ve İgG düzeylerinde düşme anlamlı bulundu
(p=0,003, p=0,008).
45
Tablo 13:Yanıtlar ve yatış günleri
0
5
10
15
20
25
30
35
TY nüks ex Yanıtsız KY Total
19
8,2
13
31
1518,3
TY: Tam Yanıt, KY; Kısmi Yanıt EX: exitus
Yatış sürelerinin tedaviye alınan yanıtlara göre incelendiğinde yanıtsız grubun
en uzun yatış (31gün) günü olduğu tespit edildi. En kısa yatış günü olan grubun nüksler
olduğu tespit edildi. Ortama yatış günü 18,3 gün olarak tespit edildi.
46
Tablo 14 : TTP hasta profili
0
5
10
15
20
25
30
Malignite Akut kolesistitGebelikİdiyopatikSLEStill hastalığıTotal2
13 2
1
27
18
27 hastanın değerlendirilmesi sonucu; 18 (% 66,7) hastada hiçbir neden
bulunamadığı için idiyopatik TTP, 9 (% 33,3) hastanın sekonder nedenlere bağlı TTP
olarak değerlendirildi. Sekonder nedenlerin ise 2 ( %7) vakanın SLE, 1 ( % 3,7) vakanın
Still hastalığı, 3 (% 10,7) gebe hasta, 2 ( %7) hastada malignite (kemik iliği
adenokarsinom metastazı), 1 ( %3,7) hastada enfeksiyona sekonder TTP tespit edildi.
Tablo 14’de gösterilmiştir.
Nüks hastaların değerlendirilmesi sonucu, 4 hastadan 3’ü (% 75) idiyopatik, 1
(% 25) kişinin enfeksiyona sekonder TTP olduğu, 3’ünün (% 75) steroid kullanımı
olduğu, 1’nin (% 25) steroid kullanmadığı tesit edildi. Steroid kullanımının nüksleri
önleme üzerine etkisinin anlamlı olmadığı tespit edildi (p>0,05). Nüks hastaların tanı
kriterlerinden 2’sinin (% 50) 2, 2’sinin (% 50) 4 kriteri olduğu, 3 (% 75) hastanın
erken, bir ( % 25) hastanın geç nüks (2 yıl) olduğu tespit edildi. 2 SLE hastasından biri
TPD’ ne yanıtsız olduğu ve takibi sırasında kaybedildiği ve diğerinin yine TPD’ ne
yanıtsız olduğu saptandı.
47
1:Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3:En son işlem sonu, 4:Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 8: LDH’ın tedavi sonrası değişimi (U/L)
LDH tanı anında tüm hastaların ortalama 2456 U/L ve birinci işlem sonrasında
seviyenin hemen düştüğü 1407 U/L ve en son işleme kadar düşmenin devam ettiği
remisyonda ortalama 1056 U/L olduğu, her bir ortalama ve remisyondaki değerler
arasında farklar anlamlı bulundu (p=0,003).
1:Bazal,2: 1.işlem sonrası, 3:En son işlem sonu ,4:Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 9: Hematokrit değişim eğrisi (%)
Tedavi ile hematokrit arasındaki ilişki incelenmesi sonucu; tüm hastaların bazal
değerleri ortalaması (% 22,85±6,1) olduğu ve 1.TPD sonrasında yükseldiği (%
24,5±4,01), yükselmenin istatistiksel olarak anlamlı olmadığı, remisyona (% 29,4±7,69)
kadar yükselmenin devam ettiğini tespit edildi. Ortalama bazal değerle en son değer
(1-4) arasındaki fark anlamlı bulundu (p<0,001).
48
1:Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3:En son işlem sonu , 4:Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 10: Hemoglobin düzeyi değişimi (gr/dl)
Hemoglobin değerlerinin hematokrit değerleri ile korele olduğu görüldü.
Tüm hastaların bazal ve en son değer ortalamaları (1-4) arasındaki farklar istatistiksel
olarak anlamlı bulundu (p<0,001).
1:Bazal, 2:1.işlem sonrası, 3:En son işlem sonu, 4:Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 11: Lökosit sayısının tedavi ile değişimi ( x109/L)
Tanı anında tüm hastaların lökosit sayısı ortalaması ( 9,77±4,1 x109/L) olduğu
ve 1. işlem sonrasında yükselip (10,88±4,57x109/L), remisyonda tekrar normal
(9,44±3,84x109/L) değerlere döndüğü görülmüştür. Tedavi ile değişimi istatistiksel
olarak anlamlı değildi (p=0,37).
49
1: Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3: En son işlem sonu , 4: Remisyonda veya exitus ise en son değeri Şekil 12: Trombosit sayısının tedavi ile değişimi (PLT x109/L)
Tedavi ile trombosit sayısı arasındaki ilişki incelendiğinde bazal trombosit sayısı
ortalaması (25,5 x109/L) olduğunu ve 1.işlem sonrasında yükselme olduğu gözlendi.
Ancak, aralarında fark anlamlı bulunmadı (p<0,05). En son değer ve remisyonda
değerlerde yükselme olduğu (95,3 x109/L) ve (179,5 x109/L) gözlendi, aralarındaki fark
anlamlı bulundu (p<0,001).
1:Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3:En son işlem sonu , 4:Remisyonda veya extus ise en son değeri
Şekil 13: BUN’nin tedavi ile değişimi (mg/dL)
Tedavi ile BUN arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi sonucu; bazal değerin
ortalama 40,2 mg/dL olduğu, 1. işlem sonunda değişme olmadığı (39,4mg/dL) ve en son
işlemde (31 mg/dL) düşme olduğu tespit edildi. Bazal ve en son değerle (1-3),
remisyondaki ortalama 30 mg/dL olduğu, (1-4) değerler arasındaki farkın anlamlı
olduğu tespit edildi (p=0,035).
50
1: Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3: En son işlem sonu , 4:Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 14: Kreatinin tedavi ile değişimi (mg/dL)
Kreatinin tedavi ile değişiminin incelenmesi sonucu; ortalama bazal değerin 2,07
mg/dL olduğu, 1. işlem sonrasında 1,91mg/dL olduğunu, en son işlem sonrası değerin
1,45 mg/dL, remisyonda 1,11 mg/dL olduğu tespit edildi. 1.ve 2. ölçüm arasındaki fark
anlamlı bulunmadı (p>0,05). Ancak, 1-3 ve 1-4 ölçümler arası fark istatistiksel olarak
anlamlı bulundu (p=0,002).
1: Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3: En son işlem sonu , 4: Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 15: Fibrinojenin tedavi ile değişimi (mg/dL)
Tedavi ile fibrinojen arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi sonucu; bazal
ortalamanın 323mg/dL olduğu, 2. ölçümde 288,2mg/dL, 3.ölçümde 268,3mg/dL olduğu
bazal değere göre düşme olduğu, en son işlem sonrasında tekrar yükselme 284 mg/dL
tespit edildi. Ancak, 1. ölçüm ile 4 ölçüm arasındaki fark anlamlı bulundu (p=0,049).
51
1: Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3: En son işlem sonu , 4: Remisyonda veya exitus ise en son değer (sn)
Şekil 16: aPTT ‘nin tedavi ile değişimi (sn)
Tedavi ile aPTT arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi sonucu; 1. ölçümde
ortalama 34,7sn, 2.ölçüm 33,9sn, 3.ölçüm 31sn, 4. ölçümde 27,5sn olarak tespit edildi.
Kendi aralarındaki fark anlamlı bulunmadı (p>0,05), ancak, l. ile 4.ölçüm arasındaki
fark anlamlı bulundu (p<0,001).
1: Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3: En son işlem sonu , 4: Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 17: PTZ’ nin tedavi ile değişimi (sn)
Tedavi ile PTZ arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi sonucu; 1.ölçüm ve diğer
ölçümler arasında fark tespit edilmedir(13,9sn-13,3sn). İstatistiksel olarak fark anlamlı
değildi (p=0,478). Tedavi ile İNR arasındaki ilişki incelendi; ortalama değerleri
sırasıyla (1,23/1,18/1,12/1,09) tespit edildi. Değerlerin düşmesindeki fark istatistiksel
52
olarak anlamlı bulundu (p=0,038). Tedavi ile kalsiyum ve iyonize kalsiyum
değerlerinin hafif yükseldiği ancak, bunun istatistiki olarak anlamlı bir yükselme
olmadığı tespit edildi (sırasıyla p=0,127, p=0,270).
1: Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3: En son işlem sonu , 4: Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 18: T.proteinin tedavi ile değişimi (gr/dL)
Tedavi ile total protein arasındaki ilişki; 1. ölçüm ortalaması 6,50 gr/dL, 2.ölçüm
6,52 gr/dL, 3. ölçümde 6,38 gr/dL ve 4.ölçümde 6,73 gr/dL tespit edildi. Aradaki fark
anlamlı olarak değerlendirildi (p=0,006).
1: Bazal, 2: 1.işlem sonrası, 3: En son işlem sonu 4: Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 19: Albuminin tedavi ile değişimi (gr/dL)
53
Tedavi ile Albumin arasındaki ilişki; 1. ölçüm ortalaması 3,69 gr/dL, 2. ölçüm
3,64 gr/dL, 3.ölçüm 3,80 gr/dL ve 4. ölçüm 3,88 gr/dL tespit edildi. Aralarındaki farklar
anlamlı bulunmadı (p=0,098).
LHD0: Bazal, LHD1: 1.işlem sonrası, LHD2: En son işlem sonu RLHD: Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 20: Kortikosteroid kullanımı ve LDH
Steroid alan hastalarla ile almayan hastaların LDH düzeylerinin karşılaştırılması
sonucu; Steroid alan ve almayan hastalarda düşme olduğu, remisyon ortalamalarının
birbirine yakın olduğu tespit edildi. Steroid alan ve almayan hastaların LDH
değerlerindeki düşme benzer olduğu ve farkın anlamlı olmadığı tespit edildi (p=0,11).
Yine steroidin lökosit üzerine etkisi alan hastalarla almayan hastalar arasında fark
anlamlı bulunmadı, p değerleri sırasıyla 0,181 ve 0,607 tespit edildi. Hematokrit üzerine
steroid etkisi incelendiğinde; Alan hastalardaki yükselmenin almayan hastalara göre
farkı istatistiksel olarak anlamlı bulundu (alan hastalarda p=0,002, almayan hastalarda
p=0,131). BUN üzerine steroid alan ve almayan grupda her ikisinde de düşme mevcut
ve istatistiksel olarak anlamlı ( sırasıyla p=0,001, p=0,005) bulundu. Kreatinin steroid
alan ve almayan hastalarda benzer şekilde düştüğü ve istatiksel olarak p değerleri
anlamlı idi (sırasıyla p=0,001 p=0,001).
54
plt: Bazal, PLT1: 1.işlem sonrası, PLT2: En son işlem, RPLT: Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 21: Kortikosteroid kullanımı ve Trombosit sayısı
Steroid alan ve almayanların trombosit değerlerinde yükselme anlamlı idi.
Steroid alan ve almayanların remisyon ortalama değerleri benzer bulundu (p<0,05 ve
p=0,002). Fibrinojen üzerine steroid etkisi bulunmadı. Her iki grubun p değerleri
(p=0,130 ve p=0,264) bulundu. aPTT üzerine steroid etkisi anlamlı bulundu ( p=0,01 ve
p=0,362). PTZ; steroid alan ve almayan iki grupta p değeri anlamlı bulunmadı (p=0,059
ve p=0,478). İNR; her iki hasta grubu arasında anlamlı fark tespit edilmedi (p=0,060,
p=0,184). T.protein üzerine steroid etkisi, almayan gruptaki yükselme anlamlı bulundu
(p=0,462 ve p=0,003). Albumin üzerine steroid etkisi bulunmadı. Alan ve almayan
hastaların değerleri istatiksel anlamlı fark bulunmadı (p=0,604 ve p=0,136). Kalsiyum
ve iyonize kalsiyum üzerine steroid etkisi tespit edilmedi (sırasıyla p=0,512, p=0,196).
55
PLT: Bazal, PLT1: 1.işlem sonrası, PLT2:En son işlem RPLT: Remisyonda veya exitus ise en son değeri
Şekil 22: Plazma Replasmanı ve Trombosit
Plazma replasmanının trombosit üzerine etkisi incelendiğinde her iki grupta
yükselme mevcut. Alan grupta en son işlem ve remisyonda yükselme daha fazla ancak
aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı tespit edilmedi (p=0,224). Plazma
replasmanının lökosit üzerine etkisi tespit edilmedi. Replasman alan grupla almayan
grup arasında fark yok (p=0,61). Plazma replasmanının hematokrit üzerene etkisinin
değerlendirilmesi sonucu replasman alan grupla almayan grup arasında hematokrit
yükselmesi acısında fark anlamlı bulunmadı (p=0,103) . Her iki grup da yükselme tespit
edildi. Yine hemoglobin her iki grup da yükselmekte, aralarında fark istatistiksel olarak
anlamlı bulunmadı (p=0,112).
56
Şekil 23: Plazma Replasmanı ve LDH
Plazma replasmanı alan hastalar ve almayan hastalarda serum LDH düzeylerinde
düşme mevcut. Ortalamaları yakın bu iki grup açısından istatistiksel olarak anlamlı fark
yoktur (p=0,103). Kreatinin değerlerinin karşılaştırılması sonucu; aralarında anlamlı
fark tespit edilmedi (p=0,589). Plazma replasmanı yapılan hastaların BUN değerlerinin
karşılaştırılması sonucu her iki grup da benzer düşüşler tespit edildi, aralarında anlamlı
fark tespit edilmedi (p=0,390). PTZ üzerine etkileri karşılaştırılması sonucu anlamlı frak
bulunmadı (p=0,295). Ancak, İNR’ de düşme tespit edildi ve fark anlamlı olarak
bulundu (p=0,060). Fibrinojen üzerine plazma infüzyonunun etkisi değerlendirildi: Alan
grupla almayan grup arasında fark anlamlı bulundu (p=0,029).
Alan grupta fibrinojen ortalaması daha yüksek bulundu (296-278). Plazma
replasmanının total protein, albumin ve aPTT üzerine etkisi anlamlı bulunmadı.
(sırasıyla p=0,64, p=0,42, p =0,58)
57
Şekil 24: Eritrosit Replasmanı ve Hematokrit (%)
Eritrosit replasmanı alan hasta sayısı 19, almayan hasta sayısı 8 idi. Ortalama
eritrosit replasman miktarı 3,4 ünite olarak tespit edildi.
Tablo 15: Sonuçlara göre steroid kullanımı
Sonuç Steroid Kullanımı Toplam var yok var
TY 7 6 13 % 53,8 46,2 100 nüks 3 1 4 % 75 25 100 exitus 3 1 4 % 75 25 100 yanıtsız 3 1 4 % 75 25 100 KY 1 1 2 % 50 50 100
Toplam 17 10 27 TY: Tam Yanıt, KY; Kısmi Yanıt
Sonuçlarla steroid kullanımının değerlendirilmesi sonucu; Tam yanıt alanlarda
hemen hemen eşit miktarda steroid kullanıldığı tespit edildi (7-6). Nüks ve ex hastalarda
daha fazla kullanıldığı (3-1) ve yanıtsız grup da eşit olduğu gözlendi(1-1).
58
Tablo 16: Sonuçlara göre LDH ve PLT ortalamaları
TY: Tam yanıt, Ex: exitus, KY: kısmi yanıt
Sonuçlara göre LDH ve Trombosit değerlerinin toplu olarak incelenmesi sonucu;
Tam yanıt grubunun bazal LDH ortalamasının 2857 U/L olduğu ve 1. işlem sonrasında
% 50 fazla düşüş olduğu, remisyonda ise ortalama normal aralığına (430 U/L)
gerilediği, Trombosit ortalamasının 32530/mm3 olduğu ve. 1, işlem sonrasında ortalama
42130/mm3’e yükseldiği ve remisyonda normal aralığına 265076/mm3 yükseldiği
belirlendi.
Nüks hastaların ortalama LDH düzeyinin daha düşük olduğu (1660U/L) tedavi
sonrasında düşme olduğu ve remisyonda ise tam yanıt grubuna göre ortalamanın daha
düşük olduğu (326 U/L) ve trombosit ortalamasının 35750/mm3 olduğu ve tedavi ile
remisyonda ortalama 220500/mm3’ne çıktığı tespit edildi. Nüks hastalarında tedaviye
tam yanıt verdiği gözlendi.
Ex hasta grubunun LDH ortalamasının yüksek olduğu (2587 U/L) ve tedavi ile
düzeyin değişmediği ve trombosit sayısının bazal da düşük (10250/mm3) olduğu ve
tedavi ile 65550 /mm3 kadar yükseldiği ancak, normal değere gelmediği tespit edildi.
Yanıtsız grubun LDH ortalamasının 1664U/L olduğu ve tedavi ile değerin
değişmediği ve hatta yükselme (2487U/L) olduğu görüldü. Trombosit sayısı ise bazal da
19000/mm3 ve tedavi yükselme (63100/mm3) olduğu ancak, takibinde tekrar düştüğü
18125/mm3 tespit edildi. Kısmi yanıt tedavi LDH normale (361U/L) geldiği ancak,
trombosit sayısının normal (92500/mm3) aralığına gelmediği görüldü.
59
Tablo17: Sonuçlara göre plazma replasmanı
Sonuç Plazma Replasmanı Toplam var yok var
TY (n) 6 7 13 % 46,2 53,8 100 Nüks (n) 2 2 4 % 50 50,0 100 Exitus (n) 0 4 4 % 0 100 100 Yanıtsız (n) 2 2 4 % 50 50,0 100 KY ( n) 0 2 2 % 0 100 100
Toplam (n) 10 17 27 TY: Tam Yanıt, KY; Kısmi Yanıt
Sonuçlarla plazma replasmanı arasındaki ilişki; tüm sonuçlarda almayanlar
alanlara göre fazla olduğu tespit edildi. Exitus ve kısmı yanıt alan grupta hiç bir
hastanın plazma replasmanı almadığı gözlendi. Toplam 10 kişiye plazma replasmanı
yapıldığı ve bunların 6’sının tam yanıt alan grupta olduğu tespit edildi.
Tablo 18: Toplam işlem sayısının tedaviye yanıta göre dağılımı
Sonuç Toplam işlem sayısı Toplam
2 3 4 5 6 7 8 9 12 13 15 19 2 TY n 2 2 2 2 1 1 0 1 0 1 0 1 13 % 15,4 15,4 15,4 15,4 7,7 7,7 0 7,7 0 7,7 0 7,7 100 Nüks n 0 0 0 0 0 2 1 1 0 0 0 0 4 % 0 0 0 0 0 50 25 25 0 0 0 0 100 Ex n 1 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 4 % 25 0 25 25 0 0 0 25 0 0 0 0 100 Yanıt
sız n 0 2 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 4
% ,0 50 0 0 0 0 0 0 25 0 25 0 100 KY n 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 2 Toplam n 3 5 3 3 1 4 1 3 1 1 1 1 27
% 11,1 18,5 11,1 11,1 3,7 14,8 3,7 11,1 3,7 3,7 3,7 3,7 100
TY:Tam Yanıt,KY;Kısmi Yanıt
Toplam işlem sayısının tedavi sonuçlarına göre dağılımının incelenmesi sonucu;
Ex olanların işlem sayılarının; 1 kişi 2, 1 kişi 4, 1 kişi 5, 1 kişi 9 işlem sonucunda
tedaviye yanıt vermeyerek exitus olduğu tespit edildi. Tam yanıt alınan hastalara
remisyona girmek için ortalama 6,3 işlem yapıldığı tespit edildi (min-max: 2-19).
60
5.TARTIŞMA
Trombotik trombositopenik purpura klasik üç bulgusu olan mikroanjiopatik
anemi, trombositopeni ve akut böbrek yetersizliği olarak tarif edilmiştir. Bu üç bulguya
Amorosi tarafından nörolojik bulgular ve ateş eklenmiştir. Amorosi 1964 yılında TTP
saptanan 271 vakayı derlemiş ve mortalite oranını % 90 olarak bildirmiş. Ridolfi ve Bell
1964-1980 yılları arasında toplam 275 TTP vakası yayınlamışlar. Bu vakalara;
kortikosteroid, kan ya da plazma değişimi, plazma infüzyonu, antiplatelet ajanlar, ya da
splenektomi yapılmış, yaşam oranını % 46 bulmuşlar.
TTP tanısının ilk aşaması hastalığın düşünülmesidir. Hastalığın klasik pentadı
bulunduğunda tanı koymak çoğunlukla zor değildir. TTP’ de trombositden zengin
mikrotrombüsler arteriollerde ve kapillerde birikerek iskemik doku hasarı oluşturur71.
Patogenez tam olarak bilinmemektedir. İmmün kompleks, otoimmün mekanizmalar,
platelet aggregating faktör (PAF) görülmesi, prostaglandin l' in yapım azalması, yada
stabilizasyon bozukluğu ve von Willebrand faktör (vWF)'ün kalitatif ve kantitatif
anormalilikleri TTP' nin etiyolojik faktörleri olarak bildirilmiştir72,73,74,75,76,77,78.
Literatürde TTP' nin tanınmasında erken dönemde kullanılabilecek bir tarama testi
tanımlanmamıştır. Hastalığa tanı konulup etkin tedavi başlansa bile ciddi
komplikasyonlar ve eşlik eden hastalıklar nedeniyle mortalite oranları halen yüksektir.
1960'lara kadar mortalite oranları neredeyse % 100’iken, kortikosteroidler, splenektomi,
antiplatelet ajanlar, plazma infüzyonu ve plazma değişiminin tedavide kullanılmasıyla
mortalite oranlarında belirgin düzelme görülmüştür. Fakat yine de mortalite oranları
halen yüksektir79, 80. İlk ve akut atak da en etkin tedavi yöntemi olarak TPD’ mi tüm
dünyada yaygın bir şekilde yapılmaktadır. Tedavisi aslında hastalığın düşünülmesi ile
başlamaktadır. Zaman geçirilmeden TPD yapılabilen bir merkeze sevk edilmelidir.
Ülkemizde her merkezde işlem uygulanmaması nedeniyle referans merkezlerine geç
gelmeleri nedeniyle hastaların mortalite oranı literatüre göre yüksek ve yanıt oranı
düşük bulunmaktadır.
61
Gürkan ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 7 yıllık takip de % 44–46
mortalite oranı verilmiştir. Yapılan yorumda mortalite oranının yüksek olması vakaların
geç gelmesi ve standart bir tedavi yöntemi olan TPD’ ne geç başlanılması olarak
değerlendirilmiştir. Bizim çalışmamızda yaklaşık 5 yıllık takip sonucunda mortalite
oranı % 14,8 bulundu ve literatürle uyumlu idi81. Gürkan ve arkadaşlarının
çalışmalarında 29 hastadan sadece 3 kişi TPD’ ne başlanmadan taze donmuş plazma
infüzyonu yapılmış. Bizim 27 vakanın 10 tanesi işlem öncesinde plazma infüzyonuna
başlanması mortalite üzerine olumlu etkisi olabilir. İşlem olanakları olmayan
merkezlerin veya TTP’ nin ekarte edilemediği durumlarda plazma infüzyonu, TPD’ mi
başlanılıncaya kadar 10-15ml/kg verilebilir. Yine aynı çalışmada tüm hastaların steroid
alması (yarısı standart doz diğer yarısı yüksek doz) özellikle de yüksek doz tedavi alan
grubun remisyonda gecikme tespit edilmiş ve ilk atak da steroid tedavisi (yüksek doz )
verilmesinin sorgulanması için geniş serilerde kontrollü randomize çalışmalara ihtiyaç
duyulduğu belirtilmiş. Bizim çalışma grubumuzdaki hastaların 17’sinin steroid alması, 1
tanesi hariç hiç birinin yüksek doz almaması erken yanıt ve mortalite üzerine olumlu
etkisi olabilir. Çalışmamızda iki vaka immunsupresif almaktaydı; bir tanesi hepatit C
olması nedeniyle steroid verilemeyen hastaya (reaktivasyon) vinkristin, diğeri ise still
ilişkili TTP’ li bir hastaya metil prednizolon ve methotrexate verilmişti. Aynı çalışmada
4 SLE vakası bildirilmiş ve standart TPD’ ne refrakter bulunmuş. Hastaların tedavisine
steroid kombinasyonu eklenmiş. Literatürde vaka düzeyinde bildirilmiş SLE’ nin
komplikasyonu veya eşlik eden hastalık olarak TTP bildirilmiş. Bizim çalışmamızda
TTP kliniği olan iki SLE vakası tespit edildi. Klinik takiplerinde ANA, anti DNA, D.
Coombs pozitifliği saptanan hastalara SLE tanısı kondu. Standart tedavilerine steroid
eklendi. D.Coombs testi 2 ve daha fazla pozitiflik lupus ile ilişkilendirildi. Zayıf veya 1
pozitiflik ise TTP ile ilişkili bulunması daha önceki almış oldukları kan ve ürünlere
nedeniyle ya da normal popülasyondaki pozitiflik olarak değerlendirildi. Kaldı ki
Coombs pozitifliği her zaman immün hemolitik anemiye yol açmamaktadır. Çok
nadirde olsa TTP vakalarında coombs pozitifliği saptanabilir.
Plazmaferez yaygın olarak kullanılmadan önce mortalite oranı % 90’ ları
geçmekteydi. İlk ve seçkin tedavi olarak günlük plazmaferez uygulamasının başladığı
1991 yılından sonra mortalite oranı % 10-20’lere kadar gerilediği klinik çalışmalarda
gösterilmiştir.
62
TTP’ de plazma infüzyonu ile plazmaferezin karşılaştırıldığı 4 büyük randomize
kontrollü çalışma kanada aferez grubu tarafından iletilmiş. Plazmaferez uygulamasının
plazma infüzyonuna göre daha üstün olduğu gösterilmiş. Remisyon oranı ve toplam
surveyin daha yüksek olduğu bildirilmiş (% 48-78, % 63-78). Optimal plazmaferez
rejimi hakkında üç büyük çalışma yapılmış sonucunda; işlem aralığı, değiştirilen plazma
volümü ve işlem sıklığı ile ilgi çeşitli öneriler kaydedilmiş. Bunlar plazma volümü
ortalama 1-1,5 kat değiştirilmesi, günlük işlem yapılması ve yanıt yoksa günde iki kez
olmak üzere işleme devam edilmesi önerilmektedir. İşlem sonlandırılma kriterleri olarak
da remisyondan sonraki iki gün daha devam edilmesi önerilmektedir. Remisyon ise
trombosit sayısının 150.000/mm3’nin üzerine çıkarılması, LDH normale gelmesi,
nörolojik bulguların düzelmesi ve hemoglobin seviyesinin yükselmesi olarak kabul
edilmektedir. Replasman sıvısı olarak çeşitli sıvılar kullanılmaktadır. En iyi ve yan
etkisi en az olan hangisidir?. Bu konuda yapılmış kontrolsüz ve randomize çalışmalarda
kriyopresipitat ile taze donmuş plazma karşılaştırılmış. Byrnes ve ark.(1990 yılında) 7
vakada kriyopresipitat kullanmış, % 100 yanıt kaydetmiş. Owens ve ark. (1995 yılında)
37 vakada kriyopresipitat ile taze donmuş plazmayı karşılaştırmış. Remisyon oranını %
72-42 olarak bulunmuş ve fark anlamlı olarak değerlendirilmiş. Yine Rock ve ark
1996-2003 yıllarında, Zeigler ve ark. 2002 yılında yaptıkları çalışmalarda her iki
replasman sıvısı arasında yanıt oranlarında anlamlı farklılıklar saptamamış. SDP veya
albüminin replasman sıvısı olarak kullanıldığı küçük çaplı çalışmalarda taze donmuş
plazmaya üstün bulunmamış.
Kuzey Amerika TTP grubunun bir çalışmasında replasman sıvısı olarak ilk
yarısında % 5 albumin diğer yarısında taze donmuş plazma ile devam edilmesinin tek
başına taze donmuş plazma kullanımına eşit, hatta üstün olabileceğini bildirmişler.
Bizim çalışmamızda tüm hastalara ve her işlemde taze donmuş plazma replasman sıvısı
olarak kullanılmıştır. Yapılan toplam 174 işlemde 2306 plazma kullanılmıştır. Plazma
replasmanına ve işlemlere bağlı komplikasyon oranı hakkında çeşitli yayınlarda tüm
işlemler boyunca yaklaşık olarak % 11 bildirilmiş. Bizim çalışmamızdaki toplam 3
hastada minör advers olay gözlenmiştir (% 1,7). Literatürde belirtilenden daha az
oranda gözlenmesi merkezimizin işlemleri ne kadar ehliyetli olarak yaptığının
göstergesi olabilir. Ciddi fatal reaksiyonlar 70.000 işlemde % 0.4 olarak bildirilmiş ve
bunların transfüzyon ilişkili akut akciğer hasarlanmasına, kateter ilişkili
63
komplikasyonlara bağlı olduğu rapor edilmiş. Robert ve ark TTP tanısı izlenen bir
hastaya TPD işlemi sırasında akut solunum yetmezliği geliştiğini bildirmiş82. Hastaya
transfüzyon ilişkili akut akciğer hasarı (ALİ) tanısı konmuş. Transfüzyon ilişkili ALİ
1/10000 olarak tespit edilmektedir. Toplam kan komponentleri transfüzyonu yaklaşık
2500 idi. Bizim vakalarımızda ALİ tespit edilmedi.
Oklahoma TTP çalışma grubu 71 hastada % 30 major komplikasyon ve iki
ölüm bildirmiş. Kateter ve kateter ilişkili komplikasyonlar (yanlış yere takılma, kanama,
trombüs, enfeksiyon, pnömotoraks) fatal seyir etmektedir. Bu yüzden tecrübeli kişi
tarafından ve aseptik kurallara dikkat edilerek takılması önerilmektedir.
Plazma replasmanına bağlı olarak çesitli viral ve bakteriyel enfeksiyonlar geçisi
olabilir. Bizim çalışmamızda hepatit markırları ve HİV rutin olarak bakılmıştır. Hepatit
C pozitif olduğu bilinen hasta dışında hiç hastada hepatit veya HİV pozitif
saptanmamıştır. Takiplerinde de pozitifleşme olmamıştır. HİV ilişkili TTP vakaları
bildirilmiştir. İşlem sırasında antikoagülan olarak sitrat kullanılması ve sitrat
yüklenmesi sonucu hipokalsemi/hipomagnezemi belirti ve bulguları gözelenebilir.
Bulantı, ishal, tetani ve parasteziler bildirilmiştir. Bunlar hemen replasmanın yapılması
ile düzelmektedirler. Kan kalsiyum/iyonize kalsiyum ve magnezyum takibe yapılarak
eksikliklerinde veya bulguları çıkınca yerine konmaları önerilmektedir.
Refrakter TTP’ de günde iki kez TPD’ mi; Loan Nguyen ve ark (2008) yaptığı
çalışmada; 1989-2006 yılları arasında Oklahoma bölgesinde 27 hastanın 31 atağı
değerlendirilmiş. Günde tek uygulamaya yanıt alınamayan/kombine immünsüpresif
kullanılan hastalarının tedavisi günde iki kez TPD’ mi ile 3 atak tam yanıt vermiş, 27
atak hemen hemen iyi yanıt vermiş ve 1 atak hiç yanıt vermemiş. Geniş hacimde plazma
değişimi olması zaman, imkân ve etkinliğinin tam olarak ortaya konulmaması nedeniyle
kılavuzlarda önerilmemektedir83, 104. Bildirilen yayınlarda plazma hacminin 1-1,3 katı
ile 1,5-2 katı değiştirilmesi arasında etkinlik olarak fark bulunmamış. Refrakter
hastalarında TPD ile kombine medikal tedavilerin uygulanması ve günde tek ile iki
uygulama arasındaki etkinlik farkının değerlendirildiği çalışmaların olmaması nedeniyle
ilk başlangıç tedavisi olarak günde tek uygulama eğer yanıt yoksa veya
trombositopeninin tekrar etmesi durumunda günde iki uygulama yapılabileceği
bildirilmiş. Bizim çalışmamızda günde tek plazmaferez uygulanmıştır.
64
Kanada Aferez çalışma grubunun prospektif ve kontrollü çalışmasında; toplam
102 hasta TPD ile TDP infüzyonu karşılaştırılmış. Günlük plazma hacmi 1,5 kat /3 gün,
takibinde 1 kat TDP ile değiştirilmiş. TDP infüzyonuna üstün bulunmuş. İlk siklus ve
6. aylardaki remisyon oranları % 47-% 78 ve % 25-% 49 bulunmuş. Mortalite oranları;
% 22 ve % 37 bulunmuş. Literatürde TPD öncesinde plazma infüzyonunun
değerlendirildiği bir çalışma bulunamadı. Aynı zamanda hem TPD hem TDP
replasmanı, hem de steroid kullanılan benzer bir çalışmaya rastlanılmadı. Bizim çalışma
grubumuzda 17 hasta steroid ve 10 hasta TDP verildi. Sonuçlara göre steroid
kullanımının değerlendirilmesi sonucu; tam yanıt olan hastalarda eşit şekilde
kullanıldığı (7:6) ve aralarında istatistiksel anlamlı fark bulunmadı. Exitus olan ve
nükslerde 4 hastadan 3 kişinin steroid kullandığı (% 75-25) ve anlamlı fark olduğu
olduğu, steoid almasına rağmen nüks ve ex yaşandığı tespit edildi. Yanıtsız hastalarda
ise eşit şekildi kullanıldığı görüldü (1:1). Hasta sayısının az olması nedeniyle bu
tablonun tam değerlendirilmesi uygun olmayabilir. Tedaviye etkisi tartışılabilinir ancak,
nüks ve exitus olanlarda steroid alanların çoğunluğu oluşturduğu görüldü. Bu konuda
geniş çaplı ve kontrollü ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Relaps/refrakter hastalık; günlük plazmafereze rağmen hastaların % 10-20
tedaviye tam yanıt vermiyor veya refrakter oluyor. Plazmafereze 7 gün içinde yanıt
alınamayan hastalara refrakter denmesine rağmen ortalama remisyon süresi 7-20
gündür. Bu nedenle plazmaferez ile uygun tedavi en az 1-2 hafta devam etmelidir. İlk
seçilecek tedavi yöntemi plazmaferez dir. Yanıt yoksa tedaviye immnünsüpresif veya
immünmodüle edici ajanlar eklenmelidir. Relaps hastaların % 21-64’inde
görülmektedir. Özellikle ADAMTS 13 enzim eksikliğinin ciddi olduğu hastalarda daha
sık relaps görülmektedir. Uzun yıllardır refrakter veya kronik relaps TTP’li hastalara
ampirik splenektomi yapılmaktadır. Küçük bir seride remisyon oranı % 50-100 olarak
verilmiştir. Plazmaferez başlanmadan önceki yıllarda splenektominin survey oranını
düzeltdigi gösterilmiştir. Son zamanlarda ADAMTS 13 antikoru ilişkili TTP’de
splenektominin remisyonu sağladığı, antikoru yok ettiği, ADAMTS 13 aktivitesinin
normale döndüğü gösterilmiş. Son zamanlarda splenektominin relaps sıklığını
azalttığını bildiren küçük seriler vardır. Akut atak sırasında TTP’ li hastalara
splenektomi önerilmemektedir.
65
Relaps/refrakter hastalık veya antikor ilişkili ADAMTS 13 eksikliği olan TTP’
de splenektomi yapılabilir. Bunun yanında kortikosteroidler ve diğer immünsupresif
ajanlar relaps/refrakter TTP’ de verilebilir. Vaka sunumları ve küçük, kontrolsüz vaka
serilerinde refrakter hastalarda standart tedavilere vinkristin eklenmesinin remisyon
oranını artırdığı bildirilmiştir. 1mg haftada 2 kez toplam 4 doz önerilmektedir. Tedaviye
siklofosfamid, siklosporin A, azotiyopürin, intravenöz immünglobülin eklenmesi küçük
bir hasta grubunda başarılı bulunmuş. Ancak, hemen hemen tüm vakaların kombine
tedavi alması bu ilaçların etkisini tam olarak ortaya koymalarını güçleştirmektedir.
Remisyona spesifik etkileri tam olarak açık değildir. Siklosporin A relaps/refrakter
hastalıklara uzun süreli remisyonu sağlayabilir. Fakat kendisi de TTP oluşturmaktadır.
Siklofosfamid, SLE ilişkili TTP’ de etkili olabilir. Tercih edilmesi önerilmektedir.
Protein A immunoadsorpsiyon yöntemi de relaps/refrakter hastalıkta
uygulanabilir. Selektif ve etkili olarak plazmadan IgG’ yi uzaklaştırmaktadır. Pıhtılaşma
faktörü 8’e karşı oluşan otoantikorları dolaşımdan temizlemektedir. Kazanılmış TTP’ de
çok az hastada kullanılması nedeniyle sonuçlar hala yetersizdir. Remisyondan sonra
düzenli klinik ve laboratuar kontrolleri yapılmalı ve akut enfeksiyonlar, gebelik gibi
durumlarda relaps olabileceği unutulmamalıdır. Relaps/refrakter TTP’ de hala etkin ana
tedavi bilinmemektedir.
Plazmafereze refrakter TTP hastalarında steroid ile birlikte vinkristin
verilmesinin yararlı olduğunu gösteren yayınlar vardır84. Masanori ve arkadaşlarının
vaka düzeyinde bildirdiği yayında; 74 seans TPD yapılan ve yanıt alınamayan bir
hastaya metil prednizolon ve vinkristin verilmesi sonucu; trombosit sayısının dramatik
olarak yükseldiği ve serum LDH düzeyinin düştüğü tespit etmiş. Relaps/Refrakter
hastalıkta kombine steroid ve immünsupresif tedavinin verilmesi ve akılda tutulması
gereken bir seçenek olarak değerlendirilmelidir. Hastaların şuur bozukluğu ve ateş
bulguları TPD’ ne rağmen düzelmeyebilir. Bu durumda ateş yapacak diğer nedenler ve
enfeksiyon odakları aranmalıdır. Kateter enfeksiyonları, sepsis ve santral sinir sistemi
enfeksiyonları bu durumu tamamıyla açıklayabilir. Refrakter hastalıkta ayrıcı tanıda
enfeksiyonların olabileceği akılda tutulmalı, enfeksiyon belirteçleri olan CRP ve
prokalsitonin düzeyleri ile hasta takibi yapılabilir.
66
TPD ile kombine steroid kullanımı; Rubia ve ark ( 1999) İspanyadan yaptığı bir
yayında akut TTP hastalarına TPD ile birlikte kombine steroid verilen 11 hastanın
sonuçlarını bildirmişler85. Ortalama 6 (2–22) TPD’ mi sonrasında % 82 tam yanıt oranı
bulmuşlar. Steroidlerin refrakter hastalıkta ve nüksleri önleme konusunda yeterli veri
bulunamamış.
Steroid ve immün süpresif tedavi; Steroidler TTP’ de yaygın kullanılmasına
rağmen günümüze kadar yapılmış kontrollü çalışma yoktur. Amoroso ve Ultman
tarafından yapılan bir çalışmada; kortikosteroidle tedavi edilen hastaların daha iyi
surveyi olduğu bildirilmiştir. Bell ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; 101 hafif
form TTP hastasının günde tek doz 200mg oral ya da intravenöz verilmesine yanıt
verebileceğini bildirmişler. Steroidlerin etki mekanizmaları hakkında bilgiler;
ADAMTS 13 karşı oluşan otoantikorlar üzerinden etkile olduğu gösterilmiştir. Bu
faydalı etkisi nedeniyle çok yaygın kullanım alanı bulmuştur. Optimal tedavi dozu ve
süresi hala tam olarak bilinmemektedir. Önerilen tedavi dozu 1-2mg/kg ile başlanması
ve birkaç hafta içinde azaltılarak kesilmesi önerilmektedir. Özellikle ciddi
trombositopeni ve nörolojik tutulumu olanlarda kullanımı daha fazla yer bulmuştur.
Kanser, kemoterapi ve transplant ilişkili TTP’ de kullanımı rasyonel değildir.
Plazmafereze refrakter birçok TTP vakasının monoklonal antikor tedavi ile
başarılı bir şekilde tedavi edildiği bildirilmektedir. Genellikle vaka düzeyindeki bu
yayınlarda rituximab kullanılmış ve tam yanıt alınmış. Rituximab, selektif B lenfositleri
hedefleyen anti CD20 monoklonal antikorudur. Antikor ilişkili ADAMTS 13 eksikliği
olan relaps/refrakter TTP’de standart tedaviye eklenmesi yeni bir tedavi modalitesi
olarak gündeme gelmiştir. % 50’den fazla vakada klinik remisyon ve ADAMTS 13
aktivitesinde düzelme rapor edilmiştir. Rituximab, refrakter TTP tedavisinde
düşünülmesi gereken alternatif tedavi yöntemi olarak önerilmektedir86. Bizim
vakalarımızda rituximab kullanılmamıştır.
Destek tedavisi; TTP’ de çeşitli derecede anemi ve trombositopeni vardır.
Hemen hemen tüm hastalarda bu iki bulgu tespit edilmektedir. Bizim hasta grubumuzda
tüm hastalarım anemi ve trombositopenisi vardı. Semptomatik anemi, hemoglobin
7gr/dl altında ise eritrosit desteği önerilmektedir. Eritrosit desteği ile ilgili yapılmış bir
tek geniş çaplı randomize çalışma bulunmaktadır. Burada hemoglobin seviyesinin
7-9 gr/dl arasında tutulması, 10-12 gr/dl arasında tutulmasından daha az etkin
67
bulunmuş. Özellikle iskemik kalp hastalıklarında bu hedef daha anlamlı olarak kabul
edilmektedir. Bizim çalışmamızda hastaların başlangıç hemoglobin ortalaması 7,9±1,9
gr/dL idi. Toplam 19 hastanın eritrosit replasman ihtiyacı oldu. Her bir hastaya ortalama
3,4 ünite eritrosit replasmanı verildi. En az 2 ünite en çok 11 ünite eritrosit replasmanı
yapılmıştır. Folik asit desteği literatürde eritropoez ve megakaryopoezin arttığı durumda
kullanılabileceğini ve yan etkisi olmadığını bildirilmektedir.
Trombosit replasmanı ile ilgili hiçbir çalışma bulunmamaktadır. Hayati tehlike
durumunda (hayati tehdit eden kanama) dışında önerilmemektedir. Cerrahi işlem
öncesinde ve kateter uygulamaları öncesinde trombosit replasmanının güvenli ve etkin
olduğuna dair raporlar vardır. Sonuç olarak düşük trombosit durumunda cerrahi
öncesinde ve hayati tehdit eden kanamalarda trombosit replasmanı önerilmektedir.
Tüketim koagülopatisini bağlı trombositopeni nedeniyle antiplatelet ajanlar verilebilir.
Bu amaçla yüksek doz aspirin, dipyridamol önerilmektedir. Literatürde tek bir
randomize kontrollü çalışmada TPD’ ne steroid, aspirin ve dipyridamol eklenmesinin
karşılaştırılması sonucu; her iki grup arasında fark, anlamlı bulunmamış. Tedaviye
antiplatelet eklenmesi ek yarar sağlamamış. Son yıllarda tiklopidin ile yapılan çalışmada
tedaviye relaps oranının düştüğü ve anlamlı olduğu gösterilmiştir. Kanama eğiliminin
artması nedeniyle antiplatelet tedavi trombosit sayısının 50.000/mm3 üzerine çıktığında
eklenmesi önerilmektedir. Antiplatelet ajanların kullanılması ile TTP vakaları
bildirilmiştir. Tiklopidin ve clopidogrel ile ilgili vaka düzeyinde yayın vardır. Bu
ilaçların kesilmesi ile tablonun düzelebileceği bildirilmiştir. Charles L. ve arkadaşları
clopidogrel ilişkili 11 TTP vakası bildirmiş87. 11 hastanın 10’nu TPD’ ne yanıt vermiş,
bir kişi exitus olmuş. Takibinde 2 kişide nüks tespit edilmiş. Bizim çalışmamızdaki
hastalardan yalnız bir kişiye antiplatelet tedavi olarak dipyridamole verilmiştir.
Literatürde, TTP seyri sırasında gelişen nadir akut pankreatit vakaları vardır88.
Bunların bazılarında akut pankreatit TTP’ nin komplikasyonu olarak sunulmuştur89.
Bazı yazılarda ise akut pankreatitin TTP’ nin sonucu değil, tetiği çeken bir faktör
olduğu savunulmuştur90. TTP’ de görülen pankreas inflamasyonunun sebebi
mikrotrombüslere bağlı gelişen iskemidir91. Akut pankreatit TTP seyrinde görülebilir,
nadir de olsa TTP akut pankreatit ile prezente olabilir. Akut pankreatit de AST ve ALT
ve LDH yüksekliği olabilir ve bu bulgular mikroanjiyopatik hemolizle karışabilir.
68
Ancak, bizim vakamızda bulantı, kusma, karın ağrısı gibi pankreatiti düşündürecek hiç
bir bulguya rastlanmadı ve amilaz, lipaz yüksekliği enzim yüksekliklerine eşlik etmedi.
Özcan ve ark (2006) yaptığı bir çalışmada allojeneik kök hücre yapılan hastalarla
sağlıklı bireylerde ADAMTS 13 enzim aktivitesi karşılaştırılmış. Sağlıklı bireylerdeki
ADAMTS 13 aktivitesi % 76 ile % 136 arasında bulunmuş. AML, KML’li hastaların ve
sağlıklı kontrollerin nakil öncesi aktiviteleri birbirinden farklı değilmiş. Takip boyunca
hiçbir tromboembolik olay saptanmamış. Bu çalışmada, ADAMTS 13 enzim
aktivitesinin allojeneik nakil sonrası stabil bir seyir etdiği gösterilmiş92. Bizim
çalışmamızda ADAMTS 13 enzim aktivitesi çalışılmamıştır.
TTP' in pentatından ateş, santral sinir sistemi bulguları, böbrek fonksiyon
bozuklukları ve trombositopeni, SLE’ de sık görülmektedir. Bu nedenle SLE ve TTP
karışabilmektedir. TTP klasik pentadının aynı anda görülmediği hastalarda, benzer
bulgular veren hastalıklarla karışabilmektedir.Nesher ve arkadaşları trombotik
mikroanjiopatik anemi ve SLE'li 4 hasta bildirmiş. Literatürde hasta sunumu şeklinde
SLE' li hastalarda TTP birlikteliği bildirilmiştir. Bizim hastalarımızdan takibi esnasında
2 kişiye SLE tanısı konmuştur. TTP’ nin Semptom ve bulguları bizim hastamızda
olduğu gibi SLE ve diğer bazı sistemik hastalıklarla karışabilmekte ve bazen tanı
güçleşmektedir.
Gebelik ve TTP ilişkisi; TTP ve HÜS’ un ortak özelliği mikroanjiopatik
hemolitik anemi ve trombositopenidir. Gebeliğe spesifik olmamalarına karşın, her iki
hastalığın da gebelikteki insidansı beklenenden yüksektir93,94. Bazı serilerde TTP
vakalarının % 10' nun gebelerde görüldüğü rapor edilmiştir93. Bizim hastaların % 11,1
gebe idi ve literatürle benzer bulundu. TTP mikroanjiopatik hemolitik anemi,
trombositopeni, nörolojik anormallikler, ateş ve renal disfonksiyon ile karakterize
olmasına karşın bu klasik pentad prezentasyondaki hastaların % 40' ından azında
görülür 93. HÜS klinik olarak TTP’ ye benzerlik göstermektedir, ancak nörolojik
anormallikler TTP’ de renal disfonsksiyon ise HÜS’ de daha belirgindir. TTP’ nin
patogenezinde konjenital veya edinsel bir von Willebrand Faktör parçalayan proteaz
eksikliği gösterilmiştir, ancak bu proteazın eksikliği HÜS patogenezi için geçerli
değildir95. TTP ve HÜS birbirinden ve diğer gebeliğe spesifik preeklemsi ve HELLP
sendromundan ayırt etmek klinik olarak zor olabilir96. Mikroanjiopatik hemolitik anemi
genellikle TTP ve HÜS’ de preeklemsi ve HELLP' e kıyasla daha ağır seyreder. TTP
69
rölatif olarak erken gebelikte, preeklemsi ve HELLP vakalarının çoğunluğu ise üçüncü
trimesterde gelişir93. HÜS ise ortalama olarak postpartum 26 gün sonra gelişmektedir41.
Preeklemsi ve HELLP sendromunda gebeliğin sonlandırılması tedavi edici olmasına
karşın bu olumlu yanıt TTP ve HÜS’ da görülmez94. Ancak, gebelikte görülen TTP,
gebe olmayan hastalara benzer olarak plazma değişimi sonrası % 75’in üzerinde
remisyona girer96. Kronik relapslı TTP gebelik nedeniyle aktive olabilir. Ezra ve
arkadaşları hastalarda profilaktik plazma değişiminin etkili olabileceğini göstermiştir.
Trombotik mikroanjiopatilerde plasental iskemi ve prematürite nedeni ile fetal
morbidite artmaktadır94. TTP ve HÜS sonraki gebeliklerde de tekrarlayabilir, ancak
tekrarlama sıklıklarına dair veriler bulunmamaktadır93. Trombotik mikroanjiopatilerden
özellikle HÜS’ un morbiditesi çok yüksektir ve birçok hastada kronik renal yetmezlik
ve hipertansiyon görülür97. Bizim gebeliği olan 3 vakamız tedaviye iyi yanıt vermiştir. 2
Hastanın gebelikleri normal vajinal yolla doğum yapmıştır. 1 hastaya inutero ex fetüs
nedeniyle küretaj yapılmıştır. Üç hastada TPD’ ne erken yanıt vermiştir. Bir kaç işlem
sonrasında trombosit sayıları normale gelmiş ve serum LDH düzeyleri düşmüştür. Nüks
görülmemiştir.
Malignite ilişkili TTP oldukça nadir gözlenen bir durumdur. Mide
adenokarsinomaları vakaların yaklaşık % 59’sini oluşturmaktadır. Kanserlerin ileri
evrede ve diffüz kemik iliği tutulumu yaparak tabloyu oluşturmaktadır. Prognozları
kötüdür. Kemik iliği nekrozu ile birlikte lökoeritroblastik kan tablosu oluşturmaktadır.
Malignite ilişkili TTP ve kemik iliği nekrozunun patofizyolojisi tam açık olmamakla
birlikte endotel hücre hasarı suçlanmaktadır. Klinikte sık kan transfüzyon ihtiyacı
olmaktadır. Sıklıkla da TPD’ ne ve diğer tedavi yöntemlerine yanıtları çok azdır. Bir
seride tanı konduktan sonra ortalama 3 hafta survey verilmiştir. Zaher ve ark (2007)
dissemine gastrik karsinom ve kemik iliği nekrozu ile ilişkili bir TTP vakası
yayınlamışlar98. Vakaya steroid ve takibinde vinkristin ile birlikte TPD’ mi yapılmış
ancak, tedaviye yanıt vermeyen hastaya sistemik kemoterapi verilmiş. Bizim çalışma
grubunda benzer vakalar vardı 2 hastanın yapılan kemik iliği biyopsisi sonunu önce
kemik iliği nekrozu ve miyelofibrosiz geldi. Vakanın tekrar incelenmesi sonucu
adenokarsinom metastazı olarak rapor edildi. Diğer hasta ise biyopsisi sonunu yine
adenokarsinom metastazı geldi, primer odak tespit edilemedi ve primeri bilinmeyen
adenokarsinom olarak değerlendirilerek sistemik kemoterapi verildi.
70
Reaktif hemofagositik sendrom; hemofagositoz makrofajlar tarafından eritrosit,
lökosit, trombosit ve kemik iliği prekürsör hücreleri ve diğer dokuların fagosite edilmesi
olarak tanımlanmaktadır99. Sporadik, ailevi ve reaktif formları vardır. Reaktif formları;
enfeksiyon ve non enfeksiyon durumlar tarafından oluşturulmaktadır. Enfeksiyonlar ve
malign hastalıklar en sık neden olarak gösterilmektedir. Ateş, anemi,
hepatosplenomegali, sitopeni ve nörolojik bulgular görülebilir. Hastaların genelde altta
yatan bir hastalık, enfeksiyon veya malign hücreler tarafından sitokinlerin salınması
nedeniyle makrofajların aktive olması suçlanmaktadır. Yüksek düzeylere ulaşan (>2000
ng/mL) ferritin seviyesi tespit edilmekle birlikte akut faz reaktanı olması nedeniyle
spesifik bir test değildir100. Yine erişkin Still hastalığında bu düzeylerde olabilir.
Elizabeth ve ark (2007) TPD ‘mi sırasında reaktif hemofagositik sendromu gelişen bir
vaka bildirmişler99. Reaktif hemofagositik sendromun nedeninin enfeksiyon mu yoksa
yapılan işleme mi veya TTP ile ilişki olduğu tam ortaya koyulamamış. Hasta TPD’ ne
dirençli olması nedeniyle steroid ve immün süpresif de verilmiş ancak, hasta
kaybedilmiş. Bizim bir vakamız still hastalığı nedeniyle takip edilirken anemi,
trombositopeni, ateş, şuur bozukluğu ve üremi gelişmesi nedeniyle TTP tanısı kondu.
Hastanın ilk tespit edilen ferritin düzeyi 38000 ng/mL’ nin üzerindeydi. Hasta tüm TTP
kriterlerini karşılaması nedeniyle kombine (TPD+Steroid+Methotrexate) tedavi yapıldı.
TPD, steroid ve methotrexate ile klinik yanıt alındı ve hasta taburcu oldu. Kontrol
ferritin düzeyi 2000 ng/mL’ ye kadar gerilediği gözlendi. Still hastalığı ve TTP arasında
ilişki incelendiğinde literatürde yayınlanmış vaka düzeyinde yayın bulundu101. Ancak,
sekonder olarak TTP’ yi tetikleyebileceği veya kullanılan ilaçlara bağlı klinik seyirde
TTP gelişebileceği söylenebilir. Boki K.A ve ark ( 1996) still hastalığı nedeniyle izlenen
iki hastada TTP geliştiğini ve başarı ile tedavi edildiğini bildirmişler101. TTP
romatolojik hastalıklarda sıklıkla SLE ve vaskülitlerle birlikte olmakla birlikte nadirde
olsa still vakası bildirilmekte ve bu iki klinik antitenin benzer patolojik mekanizmalarla
birlikte olabileceği söylenmektedir101.
Biyokimyasal parametrelerin değişiminin değerlendirmesi sonucu; Bizim
çalışmamızda akut faz reaktanlarından olan CRP ve ferritin düzeyinin plazmaferez ile
düştüğünü ve bu düşüşün steroid alan grupta daha belirgin olduğu, ESR’ nin ise
değişmediğini ancak, steroid alan gruptaki düşmenin anlamlı olduğunu tespit ettik. Bu
konuda literatürde plazmaferez sonrası akut faz reaktanlarının seyri konusunda yayın
71
bulunamadı. CRP, Ferritin, ESR düzeylerini etkileyen ve değiştiren birçok faktör100
olup (inflamasyon, infeksiyon ve malignite gibi) bu faktörlerin gerilemesi ile düşme
olabilir. Antinflamatuar özelliği olan steroidlerin bu düşüş üzerine etkisi de etkili
olabilir. Plazmada taşınan proteinlerin plazmaferezle değiştirilmesi düşüşte etkili olduğu
söylenmektedir. Serum elektrolitleri üzerine etkisi incelendiğinde; serum sodyum,
potasyum, ürik asit düzeylerinde değişiklik olmadığını (p>0,05) tespit edildi. AST,
ALT, total ve direkt bilurubin düzeylerinde tedavi ile düşme olduğu tespit edildi.
Ancak, bu düşüş anlamlı bulunmadı (p>0,05). Serum immünglobilinlerin igM, igG
düzeylerinde düşme olduğu ve bunun anlamlı olmadığı tespit edildi (p>0,05).
Literatürde bahsedilen düşüşlerin daha çok igG’ de olduğu, enfeksiyon sıklığının
artması nedeniyle tedavi verilmesi gerektiğinden bahsetmektedir. Bizim hasta
grubundaki düşüş anlamlı değildi ve bunun tedavi endikasyonun oluşturmadığı görüldü.
Lökosit sayısının plazmaferezle değişimi ilk işlemde sonra yükselme olmakta ve
takibinde normal aralığına inmektedir. Bu bizim hasta grubunda da benzer şekilde
olmuştur. Değişim istatistiksel olarak anlamlı değildi. Hematokrit ve hemoglobin düzeyi
1.işlemle birlikte yükselmeye başlayıp sabit seyretmekte takibinden en son işlemden
taburcu oluncaya kadar tekrar yükselme görülmektedir. Bu farklar istatistiksel olarak
anlamlı bulundu (p<0,001). Trombosit değerlerinin tedavi ile yükseldiği ve yükselmenin
en son işlemden sonrada devam ettiği görülmektedir. Tam yanıt ve nüks hastalarında
yükselmenin tam olduğu, kısmi yanıt olan grupta ise 100.000/mm3 altında kaldığı
görülmektedir. Her bir değerin bir önceki değerle veya kendi aralarındaki farkları
istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001). Exitus ve yanıtsız hastalarda tedaviye
rağmen trombosit düzeylerinin yükselmediği görüldü.
LDH düzeyleri tedavi ile hemen düşmekte ve işlemlere bağlı olarak devam
etmektedir. Yanıtsız hatalarda ve exitus olanlarda tedaviye rağmen düşme tespit
edilmedi. Nükslerde, tam yanıt olanlarda ve kısmi yanıt alınanlarda LDH düşüşü
anlamlı bulundu (p<0,001). LDH düşme prognostik faktör olarak değerlendirilmektedir.
Tedaviye yanıtın en iyi göstergesi olarak trombosit sayısının yükselmesi olduğu ve
bunun LDH ile birlikte takip kriteri olarak kullanılacağı belirtilmektedir. Bizim
çalışmamızda da benzer bulunmuştur.
Koagulasyon parametreleri üzerine plazmaferezin etkisi incelendi. İNR ve aPTT
düzeylerinde düşme tespit edildi. Bu durum TPD’ de replasman sıvısı olarak taze
72
donmuş plazmanın verilmesine bağlandı. PTZ’ deki düşme anlamlı bulunmadı ancak,
İNR düzeyinin daha standart bir ölçüm yöntemi olarak değerlendirildi. Pıhtılaşma
faktörlerinden zengin olan plazmanın hem intrensek hem de ekstrensek yolun
faktörlerini içermesi ile bu değerler normal sınırlara ulaşmaktadırlar (p<0,05).
Terapötik plazma değişimi ve kaskad filtrasyonun karşılaştırılması; TTP’ de tüm
tedavi yöntemlerine rağmen mortalite oranı hala % 15-20 olarak bildirilmektedir101. Bu
nedenle çeşitli tedavi modaliteleri geliştirilmiştir. Son on yılda buna kaskad filtrasyon
yöntemi eklenmiştir. MValbonesi ve arkadaşları İtalyadan yapmış oldukları bir
yayında102 TTP’ de 9 yıllık kaskad filtrasyon deneyimlerini bildirmişler. Toplam 47
vaka alınmış çalışmaya ve geçmiş dönemdeki TPD’ mi yapılan hastalarıyla
karşılaştırılmış, sonucunda benzer oranlar bulunmuş ancak, mortalite oranı daha düşük
tespit edilmiş TPD (% 11) Kaskad (% 4,1) bulunmuş ve bu fark anlamlı kabul edilmiş.
Kendi tecrübelerine göre akut sporadik TTP’ de kaskad filtrasyonun optimal tedavi
yöntemi olduğunu belirtmişlerdir. Kliniğimizde kaskad filtrasyon imkanı var ancak,
Amerikan aferez derneği ve kan bankaları birliği optimal tedavi yöntemi olarak TPD’ ni
önermektedir. Çalışmalar ve uzun yıllardır kazanılan bilgi birikimi nedeniyle TPD’ mi
yapılmaktadır. Kaskad filtrasyonla ilgili henüz yeterli çalışma yoktur. İyi dizayn
edilmiş, kontrollü geniş serilerle yapılan ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Hwang ve ark Singapordan yaptığı bir çalışmada 5 yılda 11 vaka incelenmiş.
Yaş ortalaması 46.7 (17–70) , hemoglobin 7,7 gr/dl, plt 29,5 x 109/L tespit edilmiş.
Bizim hastaların yaş, hemoglobin ve trombosit ortalamaları ile benzer bulunmuş. Tam
yanıt oranı % 60, kısmi yanıt oranı % 20 olmak üzere TPD’ ne yanıt % 80 verilmiş.
Nörolojik tutulum % 84 ve renal tutulum % 76 bulunmuş. Primer idiyopatik TTP’li
vakalar TPD’ ne daha iyi yanıt vermektedir103. Takip edilen 5 hastanın tamamı tam
yanıt verirken bizim serimizde böyle olmamıştır. Nörolojik tutulumu olan bir vakada
akut serebral iskemi nedeniyle nüks yaşanmış. Sonuç olarak primer/idiyopatik vakaların
TPD‘ne yanıt oranı daha yüksek bulunmuş. 5 (% 50 ) vakada steroid kullanım öyküsü
mevcut, bizim serimizde (% 63) daha yüksek idi. Bizim çalışmamızda % 48 tam, % 7
kısmi yanıt oranlarına literatüre göre daha düşük olması referans merkezi olmamız
nedeniyle vakaların geç gelmesi ve erken TPD’ ne başlanılamaması ile açıklanabilir.
Bizim nörolojik tutulumu olan hasta sayısı 15 (% 55.6) idi. Renal tutulum oranı (%
70,4) hemen hemen benzer idi. Bizim hiçbir hastamıza splenektomi yapılmadı. Gürkan
73
ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada tüm vakalar steroid almakta idi. Benzer hasta
popülasyonun alındığı aynı merkezden yapılmış olan bu iki çalışmanın sonuçları
bölgesel özelliklerden mi kaynaklanıyor yoksa steroid alan hasta sayısının yüksek
olmasından mı? Bu ileri ve geniş çaplı çalışmalarla gösterebilir.
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesinde TTP’li hastalara yapılan plazmaferez işlem
sonuçları; tam yanıt oranını % 61 ve refrakter hastalık % 39 bildirmişler. Hasta profilleri
incelendiğinde toplam 18 hasta, yaş ortalaması 39, toplam işlem sayısı 185, hasta başı
işlem ortancası 7(1-33), işlem öncesi LDH 830U/L, işlem sonrası 310U/L, işlem öncesi
ve sonrası hemoglobin ortancası (9,3-9,5gr/dl), trombosit ortancasını (18-134x109L) .
Mortalite ve nüks veya kısmi yanıttan söz edilmemiş, ancak trombosit sayısının tam
yanıtta 150 x109L olması gerektiğinden kaç hastanın bu değerin altında veya üstünde
olduğu verilmemiş. Bizim serimizle tam yanıt hastalara kısmi yanıtı eklenince benzer
yanıt oranı bulunmaktadır (% 65,5). Gürkan ve arkadaşlarının yaptığı çalışma ile de
benzer bulunmaktadır (%.63). Bizim çalışmamızda remisyon için ortalama 6.3 (2-19)
işlem yapıldığı ve literatürle benzer olduğu tespit edildi.
Gürkan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; 29 TTP hastası alınmış. Tüm
hastalara TPD ile birlikte kombine kortikostreoid verilmiş. Hastalar standart doz
(1mg/kg metil prednisolon) steroidle ile yüksek doz pulse (20-25 mg/kg metil
prednisolon) steroid verilerek iki gruba ayrılmış. Klinik, laboratuar bulguları ile
tedaviye verilen yanıtlar değerlendirilmiş. Yanıt oranı, ortalama iyileşme zamanı ve
surveyi incelenmiş. Tam remisyon oranı her iki grup da benzer bulunmuş (% 69-% 52).
Yanıt için geçen ortalama zaman yüksek doz grubunda gecikme olduğu tespit edilmiş
(18–7 gün). Yaklaşık ortalama tedavi zamanı 15 gün olarak tespit edilmiş (aralık 0-30).
Hastalar ortalama 24 (17–60 ) ay takip edilmiş. Tam yanıt alınan 14 (% 27) vakada
relaps tespit edilmiş. Ortalama 30 ay sonra relaps tespit edilmiş ve tüm relapslarda
trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi saptanmış. Yüksek doz steroid
alan grubun ortalama yatış günü standart doz steroid alan gruba göre yüksek bulunmuş
ve istatistiksel olarak fark anlamlı bulunmuş81 (p=0,002).
74
Bizim çalışmamızda yatış ortalaması yaklaşık 18 gün olarak bulundu. Tam yanıt
olan hastalarda 19, yanıtsız hastalarda 31 gün olarak bulundu. Bizim çalışmada takip
süresi ortalama 24,5 (6-40) ay olarak tespit edildi. Analizleri sonucunda TPD ile
kombine edilen yüksek doz steroid tedavisin TTP’ nin tedavisinde ilk başvuruda faydası
onaylanmamış. Başlangıç tedavisi olarak hemen gecikmeksizin TPD tedavisine
başlanması önerilmektedir.
Kılavuzlar; Amerikan Kan Bankaları Birliği (AABB) ve Amerikan Aferez
Derneğinin (ASFA), İngiliz Hematoloji birliğinin önerisinde TTP’ de standart başlangıç
tedavisi olarak plazma hacmimin 1-1,5 katı değiştirilerek plazmaferez yapılmasını
önermektedir104,105. İngiliz kılavuzlarına göre yine trombosit sayısının >150.000/mm3
çıktıktan 2 gün sonraya kadar işleme devam edilmesi ve tedaviye tüm hastalara steroid
de eklenmesini önerilmektedir104. TTP nadir görülen, fatal bir hastalıktır. TTP' nin
tanınması ve etkin tedavi, mortalite oranlarını önemli ölçüde düşürmektedir. Bizim ve
tüm çalışmaların ortak sonucu olarak TTP tanısı düşünüldüğünde veya TTP ekarte
edilemediği durumda da vakit geçirilmeden hemen plazmafereze başlanması
önerilmektedir.
75
6. SONUÇ
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Hematoloji
Bilim Dalı ve Dahiliye Yoğunda yaptığımız bu prospektif çalışmada; klinik ve
laboratuar bulguları ile trombotik trombositopenik purpura tanısı konulan hastalara bir
standart tedavi kabul edilen plazmaferez işlemi uygulandı. Bu tedavi yöntemi ile
hastaların tedaviye verdikleri yanıtlarını değerlendirildi. Yine bu tedavi yöntemi ile
hastaların biyokimyasal parametrelerinin ne gibi değişikler olduğunu ve bu
değişikliklerin devam edip etmediğini ve sonrasındaki farklıkların anlamlı olup
olmadığının değerlendirmesini yapıldı. Hastalara eş zamanlı verilen steroid tedavisinin
ve işleme başlamadan önce yapılan plazma infüzyonunun mortaliteye ve alınan klinik
yanıta etkisi de değerlendirildi.
Sonuçlar:
1) Tüm hastalarda mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve periferek
yaymada hemoliz bulgusu tespit edildi.
2) Çalışmamız sonucunda TPD’ mi yapılan hastaların tedaviye yanıtları
ülkemizde yapılmış benzer çalışmalarla korele ancak, literatüre göre daha düşük
saptandı (% 65,5). Mortalite oranı literatürle benzer bulundu (% 14,8) .
3) Tam yanıt alınan hastalarda plazmaferez öncesinde plazma replasmanı
kullanımının diğer gruplara göre daha fazla olduğu ve total kullanımın % 60’ı olduğunu
tespit edilmiştir. Plazma infüzyonunun İNR’ de düşme ve fibrinojende yükselme dışında
biyokimyasal parametreler üzerine etkisi anlamlı bulunmadı (p>0,05).
4) Steroid kullanımının değerlendirilmesi sonucunda, tam yanıt alınan hastalarda
yaklaşık eşit olduğunu (% 56-% 44) ve diğer gruplarda daha fazla kullanıldığı tespit
edildi. Exitus, nüks ve yanıtsız hastaların % 75’ nin steroid kullanımı olduğu görüldü.
Steroid alan ve almayan hastaların LDH değerlerindeki düşme benzer olduğu ve farkın
anlamlı olmadığı tespit edildi (p=0,11). Trombosit üzerine etkisi; her iki hasta grubunda
da yükselmenin olduğu ve farkın anlamlı olmadığı tespit edildi (p>0,05).
5) Literatürde bahsedilen komplikasyonlar her işleme bağlı olarak yaklaşık %
10 olarak görülmektedir. Bizim çalışmamızda fatal olmayan sadece 3 işlemde (% 1,7)
komplikasyon görüldü.
76
6) Ortama işlem sayısının 6,4 olduğu literatüre (13) göre daha az yapıldığını ve
remisyon için ortalama 6,3 işlem yapıldığı, her bir işlem başına ortalama 13,3 ünite TDP
kullanıldığı tespit edildi.
7) Hastaların değerlendirilmesi sonucu;18 (% 66,7) idiyopatik TTP , 9 (% 33,3)
hastanın sekonder nedenlere bağlı TTP olduğu tespit edildi. Sekonder nedenlerin ise 2
(% 7) vakanın SLE, 1 (% 3,7) vakanın Still hastalığı, 3 (% 10,7) gebe hasta, 2 (% 7)
hastada malignite (adenokarsinom metastazı), 1 (% 3,7) hastada enfeksiyona sekonder
TTP tespit edildi.
8) LDH tanı anında tüm hastalarda ortalama 2456 (U/L) ve birinci işlem
sonrasında seviyenin hemen düştüğü 1407 (U/L) ve en son işleme kadar düşmenin
devam ettiği remisyonda ortalama 1056 (U/L) olduğunu tespit edildi. Her bir ortalama
ve remisyondaki değerler arasında fark anlamlı bulundu (p=0,003).
9) Tedavi grupları arasındaki LDH seviyelerinin farkları tedaviye yanıtı ve
mortalitiyi gösteren önemli prognostik faktörlerden biri olduğu gözlendi. Tam yanıt
olan hastalarda bazal LDH ortalamasının 2857 U/L olduğu ve 1. işlem sonrasında % 50
fazla düşüş olduğu, remisyonda ise ortalama normal aralığına (430 U/L) gerilediği,
Exitus olan hastalarda LDH ortalamasının yüksek olduğu (2587 U/L) ve tedavi ile
düzeyin değişmediği gözlendi. Kısmi yanıtta ise tedavi ile LDH normale ( 361 U/L)
geldiği gözlendi.
10) Trombosit sayısının tam yanıt grubu ortalamasının 32,5 x109L olduğu ve 1.
işlem sonrasında ortalama 42,1x109L’e yükseldiği ve remisyonda normal aralığına 265
x109L’e yükseldiği belirlendi. Exitus grubu trombosit sayısının bazal da düşük olduğu
10,25 x109L ve tedavi ile 65,5 x109L’ e kadar yükseldiği ancak, normal değere
gelmediği tespit edildi. Yanıtsız grubunun trombosit sayısı ise bazal da 19x109L ve
tedavi ile yükselme (63,1x109L) olduğu ancak, takibinde tekrar düştüğü (18,1x109L )
tespit edildi. Kısmi yanıt grubu trombosit sayısının normal aralığına gelmediği
(92,5x109L) görüldü.
11) Lökosit sayısının ilk işlem sonrasında yükseldiği ve sonra tekrar düştüğü,
literatürle korele olduğu, toplam değişimin istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görüldü
(p=0,37). Hematokrit ve Hemoglobin değerlerinin paralel yükseldiği ve farkın anlamlı
olduğu tespit edildi (p<0,001).
77
12) İNR ve aPTT değişiminin incelenmesi sonucu her ikisinde de düşme olduğu
ve farkın anlamlı olduğu (p=0,038 ve p<0,001) , PTZ’ deki düşmenin çok az olduğu ve
farkın anlamlı olmadığı görüldü (p=0,47). Fibrinojende düşme olduğu ve bunun ihmal
edilebilecek düzeyde olduğu (p=0,049) görüldü.
13) Biyokimyasal parametrelerin işlemlere bağlı olarak değişimi incelendi.
Kalsiyum ve iyonize kalsiyumdaki değişme anlamlı bulunmadı (p=0,127-p=0,270).
BUN ve kreatindeki düşme istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,035- p<0,001).
14) T.protein ve albüminde yükselme tespit edildi ancak, total proteindeki
yükselme anlamlı bulundu (p=0,006) , albümindeki yükselme anlamlı değildi (p=0,098).
15) Serum sodyum, potasyum, ürik asit, immünglobülinler, bilirubinler,
transaminazlar ve ESR’ deki değişim anlamlı bulunmadı (p>0,05). CRP ve Ferritindeki
düşme istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05).
18) TTP' nin erken tanınması ve etkin tedavisi, mortalite oranlarını önemli
ölçüde düşürmektedir. Bizim ve tüm çalışmaların ortak sonucu olarak TTP tanısı
düşünüldüğünde veya TTP ekarte edilemediği durumda da vakit geçirilmeden hemen
plazmafereze başlanması gerektiğini desteklemektedir.
78
7. KAYNAKLAR
1. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, et al: Comparison of plasma exchange with plasma Infusion In the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 1991; 325:393 -397.
2. Bell WR, Hayden GB, Paul MN, Klckler TS. Improved survival In thrombotlc
thrombocytopenıc purpura-hemolytıc uremıc syndrome. N Eng J Med 1991; 325: 398-403.
3. Ruggenentl P, Noris M, Remuzzl G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int 2001, Sep; 60(3): 831-46.
4. Rock AG. Management of thrombotic thrombocytopenic purpura (review). Br J Haematol 2000; 109:496 -507.
5. Kwaan HC. Miscellanaeous secondary thrombotlc microangiopathy. Semin Hematol 1987;
24(3): 147.
6. Torok TJ, Holman RC& Chorba TJ. Increasing mortality from thrombotlc thrombocytopenic purpura in the United States: analysis of national mortality data. Am J Hematol 1995; 50: 84-90.
7 James NG. How I treat patients with thrombotlc thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome.Blood 2000; 96:1223 - 1229.
8. McCrae RK, Cines D. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome.
Hematology. Basic Principles and Practice. 3rd edition. Eds: Churchill Livinstone, New York 2000; p: 2126-35.
9. Kwaan HC. Clinicopathologic features of thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 1987; 24 (2):71-81.
10. Mitra D Jaffe EA, Weksler B et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and sporadic
hemolytic-uremic syndrome plasmas Induce apoptosis in restricted lineages of human microvascular endothelial cells. Blood 1997; 89:1224-1234.
11 Mauro M, Kim J, Costello C, Laurence J. Role of transforming growth factor betal in
microvascular endothelial cell apoptosis associated with thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Am J Hemato 2001; 66(1): 12-22.
12. Joel L. Moake ;Thrombotic Microanjiopathies Review Article N Engl J Med 2002 Vol. 347, No. 8
13. Moake JL, Rudy CK, Troll JH, et al. Unusually large plasma faktor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1982; 307:1432 -1435.
14. Moake JL. von Willebrand factor in the pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic
purpura. Clin LabSci 1998; ll(6):362-4.
79
15. Furlan M, Rombles R, Lammle B. Partial purification and characterization of a protease from human plazma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996; 87:4223-4234.
16. Furlan M, Robles R, Solenthaler M, et al. Deficient activitiy of von Willebrand factor- cleaving protease in chronic relapsing thrombotlc thrombocytopenic purpura. Blood 1997; 89:3097-3103.
17. Furlan M, Rombles R, Solenthaler M, Lammle B. Acquired deficienciy of von Willebrand factor - cleaving protease in a patient with thrombotic thrombocyto penic purpura. Blood 1998; 91:2839-2846.
18. Tsal HM. Physiologic cleavage of von Willebrand factor by a plasma protease is dependent on its conformation and requires calcium ion. Blood 1996;87:4235-4244.
19. Loo DM, Levtchenko E, Furlan M et al. Autosomal recessive in heritance of von Willebrand factor-cleaving protease deficiency. Pediatr Nephro , 2000; 14(8-9): 762-5.
20. Tsal HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopeni purpura. N Engl J Me . 1998; 339:1585-1594.
21. Zheng X, Chung D, Takayama TK, et al. Structure of von Willebrand factor- cleaving protease (ADAMTS 13), a metalloprotelnase involved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Biol Chem 2001; 276: 41059 - 41063.
22 Fujikawa K, Suzuki H McMullen B, Chung D. Purification of human von Willebrand factor cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family. Blood 2001; 98: 1662-1666.
23. Soejima K, Mimura N, Hiurashima M, et al. A novel human metalloprotease synthesized in the liver and secreted into the blood; possibly, the von Willebrand factor - cleaving protease? J Biochem. 2001; 130: 475-480.
24. Han-Mou TSAI :Advances in the Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment of Thrombotic Thrombocytopenic Purpura J Am Soc Nephrol 2003 14: 1072–1081,
25. Remuzzi G, Galbusera M, Noris M, et al. Von Villebrand factor cleaving protease ( ADAMTS 13) is deficient in recurrent and familiyal thrombotic thrombocytopenic puprura and familyal thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Blood 2002; 100(3):778-785.
26. Veyradier A, Obert B, Houllier A, et al. Specific von Willebrand factor- cleaving protease in thrombotic microangiopathies: a study of 111 cases. Blood 2001; 98:1765-1772.
27. Murphy WG, Moore JC& Kelton JG. Calcium dependent cysteine protease activity in the sera of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1987; 70:1683-1687.
28. Tandon NN, Rock G ,Jannison GA. Anti CD 36 antibodies in thrombtic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1994; 88:816-825.
80
29. Ann YS, Kolodny L, Hurstman LL, et al. Activated platelet aggregates in thromotic thrombocytopenic purpura: decrease with plasma infusions and normalization in remission. Br J Haematol 1996; 95:408-415.
30. Ralfe TJ, Lentz SR, Atkinson BS, et al. Factor V Leiden: a genetic risk factor for thrombotic microangiopathy in patients with normal von Willebrand factor cleaving protease activitiy. Bloo .2002; 99:437-442.
31. Bennealt CL, Weinberg PO et al. Throbotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases. Ann Intern Med 1998; 128:54144.
32. Bennett CL, Connors JM, Carwile JM, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000; 15;342(24): 1773-7.
33. Pham FT, Peng A, Wilkinson AH, et al. Cyclosporine and tacrolimus associated thrombotic microangiopathy Am J Kidney Dis 2000; 36(4): 844-50.
34. Magee CC, Abraham K, Farrell J, Dorman T, Walshe JJ. Renal thrombotic microangiopathy associated with interferon-alpha treatment of chronic myeloid leukemia. Am J Kidney Dis 2000; 36(1):5.
35. Lhotta K, Kuhr T, Rumpelt HJ, Woll E, Thaler J, Konig P. Thrombotic microangiopathy with renal failure in two patients undergoing gemcitabine chemotherapy. Am J Nephrol 1999; 19(5): 590-3.
36. Lohrmann H.P, Adam W, Heymer B et al. Microangiopathic hemolytic anemia in metastatic carcinoma. Report of eight cases. Ann Intern Med 1973; 79:368 -375.
37. Gordon LI , Kwaan HC. Thrombotic microangiopathy manifesting as thrombotic thrombocytopenic purpura / hemolytic uremic syndome in the cancer patients. Semin Thromb Haemost 1999; 25: 217-221.
38. Dashe JS, Ramin SM, Cunningham FG. The longterm consequences of thrombotic microangiopathy (thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome) in pregnancy. Obstet Gynecol 1998; 91(5) :662-8.
39. Ezra Y, Rose M & Eldor A. Therapy and prevention of thrombotic thrombocytopenic purpura
during pregnancy a clinical studiy of 16 pregnancies. Am. J Hematol 1996; 51:1-6.
40. Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B, Krause M, Scharrer I, Aumann V, Mittler U, Solenthaler M, Lammle B. von Willebrand factor- cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med 1998; 339(22): 1578-84.
41. Mannucci PM, Canciani M, Forza L et al. Changes in health and disease of the
metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001; 98:2710-2715.
42. Kavakli K, Cancianimi MT, Manucci PM. Plasma levels of the von Willebrand factor cleaving protease in physiological and pathological conditions in children. Pediatr Hematol Oncal 2002; 19: 467-471.
81
43. Oleksowicz L, Bhagwati N&Deleon Fernandez M. Deficient activity of von Willebrland's factor cleaving protease in patients with disseminated malignancies. Cancer Res 1999; 59:2244-2250.
44. Bianchi V, Robles R, Alberto L et al. Von Willerand factor-cleaving protease (ADAMTS 13) in thrombocytopenic disorders: a severel deficient activity is spesific for thrombotic thrombcytoenic purpura. Blood 2002; 100:710-713.
45. Apheresis: Principles and Practice. 1sted. Maryland: AABB ;Turk J Haematol 2003;20(1)
46. Keskin A, Tombuloglu M, Cagirgan S, Cetin M, Büyükkececi F. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of 10 cases. Tr J Medical Sciences 1995; 24: 155-158.
47. Bosch T, Wendler T. Extracorporeal plasma treatment in thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome: A review. Ther Apher 2001; 5(3): 182-5.
48. Barz D, Budde U, Hellstein P. Therapeutic plasma exchange and plasma infusion in thrombotic microvascular syndromes. Thromb Res 2002; 107:23-27.
49. Evans G, Llewelyn C Luddington R et al. Solvent / detergent fresh frozen plasma as primary treatment of acute thrombotic thrombocytopenic purpura. Clin Lab Haematol 1999; 21:119-23.
50. Ziegler Z, Shadduck RK, Gryn JF et al. The North America TTP Group. Cryoprecipitate poor plasma does not improve early response in primary adult thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) J Clin Apheresis 2000; 16: 19 -22.
51. Rubra J, Arriaga F, Linares D et al. Role of methylene blue treated or fresh frozen plasma in the response to plasma exchange in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2001; 114:721-3.
52. Dundas S, Murphy J, Soutar RL, et al. Effectiviness of therapeutic plasma exchange in the 1996 Lanarkshire Escherichia coli 0157:H7 outbreak. Lancet 1999; 354:1327.
53. Dashe JS, Ramin SM, Cunningham FG. The longterm consequences of thrombotic microangiopathy (thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome) in pregnancy. Obstet Gynecol 1998; 91:662-8.
54. Rizvi MA, Vesely SK, George JN et al. Plasma exchange complications in 71 concecutive patients treated for clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Transfusion 2000; 40:896-901.
55. Tombuloğlu M. Trombotik Trombositopenik Purpura Artıyor mu ?,30. Ulusal Hematoloji Kongresi Mezuniyet Sonrası Eğitim Kursu 2003
56. Shumak KH, Rock GA & Nair RC. Late relapses in patients succesfully treated for thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Group. Ann Intern Med 1995; 122:569-572.
57. Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic
thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients. N Engl J Med 1991; 325:398-403.
82
58. Mant MJ, Turner AR, Bruce D, Ritchie C, Larratt LM. Splenectomy during partial remission in thrombotic thrombocytopenic purpura with prolonged plasma exchange dependency. Am J Hematol 1999; 62(1): 56-7.
59. Crowther MA, Heddle N, Keyword CP, et al. Splenectomy done during hematologic remission to prevent relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1996; 125: 294-296.
60. Winslow GA, Nelson EW. Thrombotic thrombocytopenic purpura: indications for and results of splenectomy. Am J Surg 1995; 170(6):558-61; discussion 561-3.
61. Dervenoulas J, Tsirigotis P, Bollas G et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin in the treatment of thrombotic thrombocytopaenic purpura. A study of 44 cases Acta Haematol 2001, 105(4): 204-8.
62. Ferrara F, Copia C, Annunziata M, et al. Vincristine as salvage treatment for refractory thrombotic thrombocytopenic purpura.Ann Hematol 1999, Nov;78(ll): 521-3.
63. Hand JP, Lawlor ER, Yong CK, Davis JH. Successful use of cyclosporine A in the treatment of refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1998, Mar; 100(3): 597-9.
64. Van Ojik H, Biesma DH, Fijnheer R, Hene RJ, Lok-horst HM, Rooda SJ, Verdonck LF.
Cyclosporin for thrombotic thrombocytopenic purpura after autologous bone marrow transplantation. Br J Haematol 1997; 96(3):641-3.
65. Gaddis TG, Guthrie TH Jr, Drew MJ, Sahud M, Howe RB, Mittelman A. Treatment of refractory thrombotic thrombocytopenic purpura with protein A immunoabsorption. Am J Hematol 1997; 55(2):55-8.
66. Spiekermann K, Wormann B, Rumpf KW, Hiddemann W. Combination chemotherapy with CHOP for recurrent thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1997; Jun;97(3):544-6.
67. Zheng X, Pallegre A, Goodnough LT et al.Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and rituximab.Ann Intern Med. 2003; 21;138(2):105-8.
68. Musso M, Porretto F, Crescimanno A, Bond! F, Polizzi V, Scalone R, lannitto E, Mariani
G. Successful treatment of resistant thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome with autologous peripheral blood stem and progenitor (CD34+) cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1999;24(2): 207-9.
69. Gordon LI, Kwaan HC, Rossi EC. Deleterious effects of platelet transfusions and recovery thrombocytosis in patients with thrombotic microangiopathy. Semin Hematol 1987; 24(3): 194 - 201.
70. Perdue JJ, Vesely SK, Georgen NJ, et al. Residuel effects of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytick uremic syndrome (TTP-HÜS ) on health-related qualitiy of life (QOL): Limitations in vitality and dailiy activities among suvivors. Blood. 2001; 98: 62b-3b.
83
71. Doll Dc, Yarbro JW. Vascular toxicity associated with antineoplastic agents. Semin Oncol 1992;19:580-596.
72. Schriber JR, Herzig GP.Transplantation associated thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolyticuremic syndrome.Semin Hematol 1997;34:126-133.
73. Martinez J. Microangiopathic hemolytic anemia. Hematology. Sixth ed. NewYork: McGraw-Hill 2004, 623-625.
74. Keith R. McCrae, Evan Sadler J, Douglas J. Thromboticthrombocytopenic purpura and the
hemolytic uremic syndrome. Churchill Livingstone 2005, 2287-230
75. Moake J. Thrombotic microangiopathies. N Engl JMed 2002;347:589-600.
76. Fujikawa K, Suzuki H, MCMullen B, Chung D. Purification of von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of the metallo proteinase family. Blood 2001;98:1662-1666.
77. Levy GG, Nichols WC, Lian EC, et al. Mutations in the member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001;413:488-494.
78. Banatvala N, Griffin PM, Greene KD, et al. The United State National Progressive hemolytic uremic syndrome Study: Microbiologic, serologic, clinicaland epidemiological findings. J infect Dis 2001;183:1063-1070.
79. George JN. How I treat patients with thromboticthrombocytopenic purpura-hemolytic uremic
syndrome. Blood 2000;96:1223-1229.11.
80. George J. Thrombotic thrombocytopenic purpura. NEngl J Med 2006;354:1927-1935. 81. Gürkan E, Başlamışlı F,Güvenç B.Thrombotic thrombocytopenic purpura in southern
Turkey: a single center experience of 29 cases Clinical and laboratory haematology 2005 ;27: 121-125.
82. Richard C. Cabot,Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Severe Dyspnea during Plasmapheresis and Transfusion , NEngl J Med 2005, 393: 27.
83. Loan Nguyen, Xiaoning Li, Deanna Duvall, Deirdra R. Terrell, Sara K. Vesely, and James N. George ,Twice Daily Plasma Exchange in Refractory Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,Transfusion 2008 ;48:349-357.
84. Okamoto, Masanori; Abe, Takaya; Shouno, Mineo; Kitabata, A Case of Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Refractory to Plasma Exchange Therapeutic Apheresis and Dialysis 2001 ,5: 49-53.
85. Javier de la Rubia, Aurelio López, Francisco Arriaga, Ana Rosa Cid, Ana Isabel ;Response to Plasma Exchange and Steroids as Combined Therapy for Patients with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. ActaHaematol 1999;102:12-16
84
86. KV.Chow .Anti-CD20 antibody in thrombotic thrombocytopenic purpura refractory to plasma exchange. Internal medicine journal (Intern Med J) 2007; 37:329-32.
87. Charles L. Benet T ,Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidegrol, N Engl J Med 2000 ; 342:4.
88. Filiz AKYÜZ, Ümit AKYÜZ, Acute pancreatitis and thrombotic thrombocytopenic purpura: Case report, Akademik Gastroenteroloji dergisi 2004; 3 (2): 113-116
89. Varadarajulu S, Ramsey WH, Israel RH. Thrombotic thrombocytopenic purpura in acute pancreatitis. Clin Gastroenterol 2000;31(3): 243-5.
90. Vergara M, Modolell I, Puig-Divi V, et al. Acute pancreatitis as a triggering factor for thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Gastroenterol 1998; 93(11):15-18.
91. Gullo L, Cavichhi L, Tomassetti P, et al. Effects of ischemia on the human pancreas. Gastroenterology 1996; 111: 1033-38.
92. Dr.Sinem Civriz Bozdag’ın uzmanlık tezi. A.Ü.T.F İç hastalıkları Anabilim Dalı,Ankara - 2006
93. McCrae KR, Cines DB: Thrombotic microangiopathy during pregnancy. Semin Hematol 1997; 34:148.
94. Esplin MS, Branch DW.Diagnosis and management of thrombotic microangiopathies during
pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1999; 42:360.
95. Furlan M, et al. Von Willebrand factor -cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med 1998; 339:1578.
96. Brostrom S, Bergmann OJ. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a difficult differential
diagnosis in pregnancy. Obstet Gynecol Scand 2000; 79:84
97. Moknycki MH, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in pregnancy: Successful treatment with plasma exchange. Blood 1995; 13:271.
98. ZaherK. Otrock·AliT.Taher·JawadA.Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Bone Marrow Necrosis Associated with Disseminated Gastric Cancer Dig Dis Sci 2007 52:1589–1591
99. Elizabeth.M,Kfoury Baz, Mikati, Abdel Razzak A. Kanj, Nadim A. Reactive Hemophagocytic
Syndrome Associated with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura During Therapeutic Plasma Exchange Therapeutic Apheresis and Dialysis, 2002 6: 2.
100. Cem G , Irwıng U , Acute phase proteins and other systemic response to inflammation ,The
New England Journal of Medicine 1999 , 340: 6.
101. Boki K.A. Thrombotic thrombocytopenic purpura in adult Still's disease Journal of heumatology 1996 ;23: 385-387 .
102. MValbonesi, GGiannini ; Nine Years of Cascade Filtration for Thrombotic Trombocytopenic Purpura Therapeutic Apheresis and Dialysis 2004 8(2):87–92
85
103. WYK Hwang,LYAChai,HJNg,YTGoh, PHC Tan.Therapeutic plasmapheresis for the treatment of the thrombotic thrombocytopenic purpura-haemolytic uremic syndromes Singapore Med J 2004 ;45(5) : 219.
104. Allford SL, Hunt BJ, Rose P, Machin S. Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br J Haematol 2003; 120:556-73.
105. Smith JW, Weinstein R. Therapeutic apheresis: a summary of current indication categories endorsed by the AABB and American Society for Apheresis. Transfusion 2003;43:820
86
ÖZGEÇMİŞ
Adı-Soyadı : Fatih YILDIZ Doğum Tarihi ve Yeri : 25/ 12 / 1975 – Kozan/ADANA Medeni Durumu : Bekar Adres : Damyeri Köyü, Kozan/ADANA Telefon : 0-322-5382108-05058971309 E.mail : [email protected] Mezuniyet : Ç.Ü.T.F. Yabancı Diller : İngilizce
