LOGO

Heparin-inducedThrombocytopenia

Tinjauan Kepustakaan

Thrombocytopenia

Aidi Nasrul, 2009

PENDAHULUAN

Komplikasi yangsering dan serius

t/ - tromboprofilaksis :Bedah kardiovaskulerprosedur invasif,SKA, DVT, AF, PE,PAD, selama sirkulasi

Heparin (unfractionated heparin= UFH)

HIT

Tromboemboli

www.themegallery.com Company Logo

PAD, selama sirkulasiekstrakorporal

Trombus >>Strok, MCI,

trombosis arteri, DVT/ emboli paru

HIT

1

HIT : hitung trombosit selama atau beberapasaat setelah terpapar heparin

HIT Tipe Inon-immunheparin associated

HIT Tipe II'immune HlT‘

Trombositopenia

Trombosis

www.themegallery.com Company Logo

heparin associatedthrombocytopenia

'immune HlT‘

HIT

2

HlT (mediasi imun oleh antibodi lgG)berikatan dengan platelet faktor 4 (PF4), Komplek multimolekular(heparin, PF4 dan lgG) pada permukaan platelet & mengaktivasiplatelet protrombotik

Insiden : sampai 5% pasien berkomplikasi tromboemboli Insiden : sampai 5% pasien berkomplikasi tromboemboli

Pemakaian heparin luasKomplikasi seriusReferat : menyegarkan kembali pemahaman kita tentangpato/, klinis & t/ sindroma HIT yang kadang kala terabaikan

www.themegallery.com Company Logo3

Brinkhous et al 1968, dari sel hati anjing antitrombin lll

BM 5000-30000 Da, 45 rantai monosakarida Inaktivasi trombin & faktor Xa.

Ikatan pentasakarida dgn afinitas tinggi (komplek UFH-antitrombin)

Komplek UFH-antitrombin inaktivasi trombin atau Xa

Unfractionated Heparin = UFH

Komplek UFH-antitrombin inaktivasi trombin atau Xadalam bentuk bekuan/ trombus

UFH hanya mencegah pertumbuhan & propagasi suatubentuk trombus

Aktifitas biologi & bioavaibilitas : aspek biologi ikatan proteinplasma, PF-4, makrofak, fibrinogen, lipoprotein, dan sel-selendotel

www.themegallery.com4

Molecular Structure of Heparin

Member of heterogeneous family of glycosaminoglycans;MW=5,000–30,000 daltons

O

OH OH

O

O

OHHO

OH

CH2OHCH2OSO3

Gambar 1. Struktur Molekul Heparin

Adapted with permission from Physicians’ Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics,1998:3044.

COO

O

OH

OO

OSO3

O

HO

OH

HO

OH

HO

NHAc

HO

OH

OH

(1) (2) (3) (4) (5)

NHSO3

OH

COO

COO

OH

5

LMWH

LMWH : derivat heparin, dari depolimerisasi heparin secarakimiawi maupun enzimatik.

Fragmen 1/3 heparin, BM 4.500-5.000 Da 8-16 rantai oligosakarida LMWH : menghambat fc. Xa, < thdp trombin atau fc. IIa.

Tabel 1 : Low-Molecular-Weight Heparin

LMWH

6

Gambar 2. Interaksi heparin & LMWH dengan antitrombin melalui pentasakarida dalam inaktivasiTrombin atau Factor Xa

Jeffrey I. Weitz, M.D. The New England Journal Of Medicine , Vol 337 No 10, September 1997 7

Tahun 1940-an, trombositopenia pada tikus atau anjingGollub & Ulin, 1962, trombositopenia pada manusia

Weismann & Tobin, 1958mengobservasi komplikasi trombosis selama terapi heparin

Natelson dkk, 1969

Epidemiologi HIT

Natelson dkk, 1969Seorang♂78 th menjadi trombositopenia berat setelah terapiheparin selama 10 hari

Rhodes dkk, 1973Melaporkan 2 pts trombositopenia selama t/ heparinDan mengalami MCI, petikie, & resistensi heparin.Trombositopenia kembali normal setelah heparin stop tetapikembali terulang dengan pengulangan heparin.

8

Jenis heparinKondisi pasien

UFH >> LMWHBovine > Porcine

Bedah > medis>> bedah cardiovaskuler

Insiden HIT

www.themegallery.com Company Logo

Cara pemberian

Lama pemberian

Riwayat HIT

Dosis heparin

HITIV kontinua > sc

9

Kejadian HIT ± 5% Data terbaru, 8 % terbentuk antibodi HIT & 1-5 % pasien

mengalami trombositopenia, progres trombosis vena &/ arteri.

Insiden Ab HIT 20-61% pada post operatif kardiovaskuler0-12% pada hemodialisis & 2-8% pada penyakit kardiovaskuler

Insiden HIT

0-12% pada hemodialisis & 2-8% pada penyakit kardiovaskuler

Girolami dkk, 20045 kasus HIT pd 598 pasien yang mendapatkan heparin subkutan

Warkentin dkk, 2003665 pasien tromboprofilak UFH / LMWH, melaporkan kejadian HIT2,7% pada UFH, sementara 0 pada LMWH

10

Chong, 2003Frekuensi HIT 1-30% pada pasien yang mendapatkanheparin dosis tinggi IV, sedangkan dosis kecil SC 2%

John L. Francis & George J. Palmer, 2003108 pts porcine & 99 pts bovine heparinAb HIT 44.4% (bovine) & 30.6% (porcine)Ab HIT 44.4% (bovine) & 30.6% (porcine)

Schmitt & Adelman, 1997Insiden trombositopenia 2,9 % bovine heparin & 1,1%dengan porcine heparin

11

Iceberg model HIT

Gambar 3. Iceberg model HITG.Kelton & T.E Warkentin, Blood, Oct 2008, 112: 2607-2616

12

Agregasi trombosit melalui fibrinogen, reseptor trombosit &

Patogenesis

Heparin berikatanpada platelet

Aktifasi TrombositAgregasi

TrombositHIT 1

Agregasi trombosit melalui fibrinogen, reseptor trombosit &integrin αIIbβ3 (glycoprotein [GP] IIb-llla complex

Agregasi trombosit dibersihkan RES

Balduini et al.trombosit pasien MCI (heparin setelah streptokinase)dibandingkan pasien yang hanya mendapatkan streptokinase saja

13

UFH, glikosaminoglikan heterogen, bermuatan PF4 : protein tetrametrik bermuatan (+) (BM 35 kDa)

Pada αgranul platelet dan sel endotelIkatan antara heparin-PF4

PF4 (imunogen) pembentukan Ab heparin-PF4

Patogenesis

PF4 (imunogen) pembentukan Ab heparin-PF4Antibodi, lgG (antibodi HIT)

Heparin-PF4-IgGaktivasi platelet melalui reseptor FcγRIIa

Release mikropartikelplatelet protrombotik, konsumsi platelet &

Trombositopenia.14

Patogenesis

HIT 2IMUN-HIT

C.Kelton & T.E Warkentin, Blood, Oct 2008, 112: 2607-261615

> besar atau nyatanya bekuan darah

Berkembangnya bekuan darah baru

Strok, MCI & trombosis arteri atau DVT / emboli paru

Manifestasi Klinis

?Tromboprofilak

Trombus

16

Trombositopenia ringan & terjadi pada hari ke 4Hitung trombosit 100-150 109/L

Jarang < 80 x 109/L

Kembali normal meskipun heparin tetap diberikanBila pemberian ulang, hitung trombosit tidak

HIT Tipe I

Bila pemberian ulang, hitung trombosit tidak

AsimtomatisTidak berhubungan dengan trombosis / perdarahan

17

HIT Tipe II

Trombositopenia1

Trombosis2 Trombosis2

Resistensi Heparin3

Reaksi sistemik Akut4

18

Trombositopenia

Roberts 64, Rhodes 73 &Warkentin 2003 : hari 5-10

King & Kelton 84 : hari 6-15

Ganzer 1997 & Warkentin2003 :Trombositopenia-HIT :

Warkentin 1998 :Trombosit kembali5-7

hari, stlh heparin stop

Beratnya Resolusi / UlanganOnset

King & Kelton 84 : hari 6-15

Rapid onset : 2 hari pertamaRiwayat HIT atauDiterapi heparin 30-100 hari

sebelumnya (respon imunamnestik)

Delayed onset, jarang: Hari - minggu setelah stop

Trombositopenia-HIT :platelet > 50 % hari ke

5-14, meskipun Plateletmasih > 150 x 109/L

Nadir 60 x 109/LBahkan < 10 x 109/L.

hari, stlh heparin stopTrombositopenia berat

lebih lama (sd 30 hari)

Antibodi HIT bersifattransien

Hilang hari ke 50–85setelah HIT terjadi

19

Warkentin E. Theodore M.D., And John G. Kelton M.D. Temporal Aspects of Heparin-InducedThrombocytopenia, N Engl J Med, 2001 ; 144:1296-92

20

Gambar 4

Risiko trombosis karena HIT : 75 %50 % bila trombositopenia ringan (100x109 /L)90 % bila trombositopenia lebih berat (30x109 /L)Thromboembolic Complications

occurs in at least 30% to 40% of HIT cases

Komplikasi Trombosis

mortality estimated at 30% increased length of hospital stay

Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Thromb Haemost 1993;70:554-61

21

Trombosis vena Trombosis Arteri

A B •Sering arteritungkai bawah

•Diikuti strok &infark.

•>> trombosis arteri,tu vena dalamtungkai bawah

•Emboli paru.

Komplikasitrombosis

lain

DTrombosis

Mikrosirkulasi

C HemodialisisNekrosis kulitpada bekassuntikan

DIC 5-10 % padaHIT tipe II

22

Pertama kali dilaporkan : Rhodes dkk: aPTT tidak memanjang namun terapeutik tidak tercapai,meskipundosis

: PF4 tinggi dalam sirkulasi & berikatan dengan heparin

Resistensi Heparin

Reaksi Sistemik Akut

ditandai : demam menggigil, takikardi, flushing, sakit kepala,nyeri dada dan dispnue

5-30 menit setelah bolus heparin iv pada pasien yang telahterbentuk antibodi heparin

sering terabaikan bila hitung platelet tidak dilakukan.Perdarahan jarang, bahkan ptekie pun tidak terjadi.

Reaksi Sistemik Akut

23

1. Trombositopenia terjadi selama pemberian heparin2. Penyebab lain trombositopenia dieklusi3. Trombositopenia kembali membaik setelah heparin Stop

Diagnosis Klinis

Table 2 : Sistem Skoring Untuk HIT (4T)

Massimo Franchini, Review Heparin-lnduced Thrombocytopenia : An Update Thrombosis Journal, 2005,3:14,1477-1424

Tabel 3 : Characteristics Of Immune Versus Nonimmune Heparin-inducedThrombocytopenia

Maureen F. Cooney, Critical care nurse Vol 26, No. 6, December 200625

Diagnosis Laboratorium

Table 4 : Tes Laboratorium Untuk HIT

Warkentin E. Theodore., Clinician Update Heparin-lnduced Thrombocytopenia Diagnosis andManagement, Circulation, 200 4 ;110 : e454- e458

261

Tabel 5 : Sensitifitas Dan Spesifisitas Diagnostik Ab HIT

Warkentin E. Theodore., Clinician Update Heparin-lnduced Thrombocytopenia Diagnosis andManagement, Circulation, 200 4 ;110 : e454- e458

27

28

Fondaparinux : pentasakarida sintetis5 sakaridayangLMWH, tidak menginduksi HIT

Satu penelitian, Fondaparinux 2.5 mg sc tiap hari selama15 hari pada pasien riwayat HIT: Tidak terjadi trombositopenia & tidak ada trombosis

Warkentin et al, 2005, 2726 pasien, randomProfilak dengan fondaparinux atau enoxaparinAb heparin/PF4 terbentuk sama frekuensinya antara fondaparinuxatau enoxaparinMeskipun Rx Ab yang terbentuk sama namun ikatan antaraPF4/fondaparinux lemah

Tidak ada berkembang HIT.29

30Gambar 5

Tabel 6.

31

IK-Kyung Jang et al, When Heparin Promote Thrombosis, Circulatio, 2005,110, e454-e458

Tabel 7

Antikoagulan Alternatif

IK-Kyung Jang et al, When Heparin Promote Thrombosis, Circulatio, 2005,110, e454-e458

32

Inhibitor trombin langsung BM kecil, Waktu paruh pendek (±24 menit)

Di US, FDA approved June30, 2000Indikasi : antikoagulan profilaksis / terapi HIT dengan trombosis

Dosis awal 2 µg/kgBB /menit,aPTT 1.5-3 nilai normal. Dosis awal 2 µg/kgBB /menit,aPTT 1.5-3 nilai normal.Metabolisme di hati dan ekskresi melalui empedu

Tidak ada bukti Ab & † pada pemberian argatroban jangkapanjang atau pengulangan pemberian

Studi prospektif (Argatroban-911 dan argatroban-915)802 pts selama 5-7 hariSecara signifikanrisiko †, terbentuknya trombus baru

33

Rekombinan hirudin

65 asam amino, BM 7000 Da

Waktu paruh 60-90 menit, ekskresi melalui ginjalWaktu paruh 60-90 menit, ekskresi melalui ginjal

Dosis inisial bolus 0,4 mg/kgBB, diikuti 0.15 mg/kgBB / jam,penyesuaian rasio aPTT 1.5-2.5.

3 studi prospektif, multisenter, HATLepirudin signifikan †, tromboemboli dan amputasi

34

Lubenow et al, 2004, metaanalisis, 113 pasien HITLepirudin : 14,3% pts † & 4,4% trombus baruDibanding kontrol 21,3% † & 14,9% terbentuk trombus baru

Metaanalisis lain pengobatan HIT dengan lepirudin, :trombosis baru (27,2 % jadi 10,6 %) tetapitrombosis baru (27,2 % jadi 10,6 %) tetapikasus perdarahan (7,1 % jadi 18,8 %)

Hati-hati pada pasien dengan insufisiensi ginjal

Dilaporkan anafilaksis fatal ok sensitisasi lepirudin, makasebaiknya pasien tidak mendapatkan lepirudin1 kali.

35

Heparinoid, dominan dermatan sulfat &heparan sulfatwaktu paruh (25-100 jam) & bioavaibilitas mendekati 100%. FDA

: sebagai profilaksis pasien yang menjalani bedah ortopediatau bedah bypass kardiopulmonal

Menghambat faktor Xa dan trombin.Dosis rendah ('prophylactic') 750 unit SC 2-3x/hari

Dosis tinggi ('therapeutic'), bolus 2500 U & diikuti dosis kecilinfus kontinyu 400 U/jam selama 4 jam, kemudian 300 U/jamselama 4 jam, kemudian 200 U/jam sebagai dosis maintenen.

36

2 studi kecil 24 pts (Schenk et al, 2003) & 16 pts (Tardy-Poncetet al, 1999): menguntungkan menggunakan 600-800 unit atau 10 U/kg2 kali sehari.

Earner et al, 2001 Earner et al, 2001: danaparoid dosis rendah risiko tinggi kejadian trombotik barudibandingkan dengan lepirudin / danaparoid dosis tinggi

Penelitian terbaru, 1418 pasien dapat danaparoid: terbentuknya trombus baru 9,7% & perdarahan 8,1%.

371

. Untuk pasien trombositopenia terisolasi• Antikoagulan alternatif direkomendasikan sampai

hitung platelet normal & stabil• Dilanjutkan antikoagulan oral (warfarin) sd 4 minggu

Untuk pasien HIT dan trombosis• Transisi ke warfarin, bila trombosit > 150,000 /mm2

• Overlap paling tidak selama 5 hari (Warkentin 1997 &Smythe et al, 2002).

• Pemberian warfarin dapat selama 3-6 bulan

38

Antibodi HIT bertahan sementara dalam serum, 85 hari.

10 pasien riwayat HIT dilakukan bedah bypasskardiopulmonal

Tidak satupun pasien timbul rapid onset trombositopeniaatau komplikasi selama pembedahanTidak adakonsentrasi antibodi HIT sampai 10 hari postoperasi.

39

Hati-hati menggunakan UFH atau dengan substitusi keLMWH

Membatasi lama pemakaian heparin <5 hari dan mulaiwarfarin lebih awal untuk mengurangi lamanyawarfarin lebih awal untuk mengurangi lamanyapemakaian heparin

Bila HIT telah berkembangWarfarin diberikan bila trombositopenia kembali normalLMWH tak perlu mensubstitusi UFH

40

Heparin sebagai profilaksis dan terapi tromboemboli, HIT : dimediasi imun oleh antibodi IgG + PF4

Frekuensi HIT :Dipengaruhi populasi pasien, jenis heparin, lamanya terapiheparin dan metoda deteksi antibodi

Diagnosis HIT formula 4 T Diagnosis HIT formula 4 T: Trombostiopenia >50%, Time of onset 5-10 hari, Trombosisatau dengan sekuele & Tidak ada penyebab trombositopenilainnya

HIT, stop semua bentuk heparin, jangan transfusi platelet,jangan mensubstitusi dengan LMWH, segera ganti denganantikoagulan alternatif (argatroban, lepirudin dandanaparoid)

41

Hati-hati dengan pemakaian heparin terutama UFH

Hitung trombosit & aPTT setiap hariTanda perdarahan dan kejadian trombosis

Mengingat ES heparinBeralih dengan antikoagulan altematif

Perlu dilakukan penelitian tentang kejadian HIT

42

Tabel 8

Maureen F. Cooney, Critical care nurse Vol 26, No. 6, December 2006

43

LOGO

www.themegallery.com