PRODUCT DEVELOPMENT REPORT: DRY SYRUP DOMPERIDONE

Kelompok 7Mutiara Gita Firdaussi(90713373)Annisa Azalia Putri(90713351)Annisa Seisar Lestari(90713307)Eko Hartono Adiputro(90713317) Elsa Elfrida Marpaung(90713318) Hesti Indriani(90713362) Marcellina Made Anggraeni(90713329) Vieka Febriane(90713384)

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKERSEKOLAH FARMASIINSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG2014

A. PendahuluanDopamin merupakan komponen benzimidazole sintesis, yaitu obat yang berkhasiat sebagai anti emesis berdasarkan perintangan reseptor dopamine D2 di CTZ (Chemo Trigger Zone) beserta stimulasi peristaltik dan pengosongan lambung. Dipasaran pemegang paten Domperidon adalah Janssen Pharmaceutica dengan nama dagang Motilium kekuatan 10 mg/tablet dan 1 mg/ml sirup.

B. PreprmulasiB.1 Preformulasi Zat Aktif (Domperidon)

Rumus molekul C22H24ClN5O2Sinonim 5-chloro-1-(1-{3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo{D}imidazole-1-yl)propil}piperidin-4-yl)-1H-benzo{D}imidazole-2(3H)-onePemerian Serbuk putih atau hampir putihKelarutan Praktis tidak larut dalam air, larut dalam dimethylformamide, agak sukar larut dalam alcohol dan methanol.Kemurnian Tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 101,0% setara dengan 5-chloro-1-[1-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.Protein binding92%T1/2 7 jamBioavalability15%Waktu Onset1 jamEkskresiEmpedu dan urinWadah dan PenyimpananDisimpan pada wadah tertutup, suhu 20-300 C dam terlindung dari cahaya.

B.1.2 Identifikasia. Absorpsi infra merah

Gambar 1 Spektrum IR Domperidon

b. Waktu retensi Domperidon sekitar 9 menit.

B.1.3 PengujianApperance of solution Larutkan 0.2 g dalam dimethylformamide R dan larutkan dalam 20,0 ml dengan pelarut yang sama. Larutannya jernih dan tidak memberikan intensitas warna.Larutan uji Persiapkan larutan persis sebelum dilakukan pengujian. Larutkan 0,1 g sampel dalam dimethylformamide R dan encerkan dalam 10,0 ml dengan pelarut yang sama.Larutan standar (a) Larutkan 10,0 mg dari domperidon maleat CRS dan 15,0 mg droperidol CRS dalam dimethylformamide R dan diencerkan sampai 100,0 mL dengan pelarut yang sama.(b) 1,0 mL larutan uji diencerkan hingga 100 mL dengan dimethylformamide R. 5,0 mL larutan diencerkan lagi hingga 20 mL dengan dimethylformamide R.Sistem kromatogram Thin layer chromatografi (TLC) dengan panjang kolom 0.1 mm dan diameter 4,6 mm. Kecepatan alir 1.5 ml/menit.Fasa diam octadecylsilyl silica gelFasa gerak Campuran 3 mL methanol + 7 mL larutan 5g/L ammonium acetate R, diganti dengan gradient linier methanol R selama 10 menit, diikuti dengan methanol R untuk 2 menit.Detektor Spectrophotometer dengan panjang gelombang 280 nm.Prosedur Secara terpisah, injeksikan sejumlah volume (sekitar 10 L) larutan standar dan larutan uji ke dalam kromatografi, catat kromatogram, dan hitung area puncak utama (AUC). Hitung persentase menurut: 100(Cs/Cu)(ru/rs), dimana:Cs = konsentrasi domperidon maleat USP RS pada larutan standar (mg/mL).Cu = konsentrasi domperidon maleat USP RS pada larutan sampel (mg/mL).ru = respon puncak untuk larutan sampelrs = respon puncak untuk larutan standarLogam berat Tidak lebih dari 2 ppmSusut pengeringan Tidak lebih dari 0,5% pada suhu 100-1050CAbu sulfat Tidak lebih dari 0,1%

B.2 Preformulasi eksipienB.2.1 Fungsi EksipienNoEksipienFungsiSifat fisika kimia

1Eudragit RS 100Polimer yang berfungsi menjaga agar partikel obat floating di lambungPolymethacrylates berbentuk granul dengan 97% polymer kering dan memiliki permeabilitas yang rendah.

2HPMCPolimer yang berfungsi menjaga agar partikel obat floating di lambungSerbuk atau butiran putih, tidak memiliki bau dan rasa

3PVAPolimer yang berfungsi sebagai bahan pengemulsiBerwarna putih, bentuk seperti serbuk, rasa hambar, tidak berbau

4MonostearinAgen pembentuk membranWarna putih sampai krem, seperti lilin berbentuk padaran bentuk serpihan atau serbuk. Terasa seperti lilin saat disentuh, berbau lemak dan berasa.

5EtanolPelarutCairan tak berwarna, jernih, Mudah menguap, bau khas, dan mudah terbakar dengan memberikan nyala biru yang tak berasap.

6DiklorometanaPelarutSenyawa tak berwarna beraroma manis. Tidak larut sempurna dengan air, tapi dapat larut dengan pelarut organik lainnya.

7Natrium SakarinPemanis buatanSerbuk hablur putih, tidak berbau atau agak aromatic, sangat manis.

8Natrium benzoatPengawetGranul atau kristal putih, sedikit higroskopis, tidak berbau.

B.2.2 Inkompatibilitas eksipienNoEksipienInkompatibiltas

1Eudragit RS 100Inkompatibilitas tergantung kepada jenik ion, bentuk polymer dan pelarut yang digunakan.

2HPMCDengan zat pengoksidasi

3PVADengan gugus hidroksi sekunder seperti esterifikasi, terurai dengan asam kuat, larut dalam asam lemah atau alkalis.

4MonostearinDengan zat yang mengandung asam

5Natrium SakarinTidak mengalami reaksi Maillard

6Natrium benzoatDengan gelatin, garam Fe, garam kalsium, dan garam yang mengandung logam berat

C. FormulasiC.1 Rasionalisasi formulaSuspensi kering adalah suatu campuran padat yang ditambahkan air pada saat akan digunakan. Agar campuran setelah ditambahkan air membentuk dispersi yang homogen maka dalam formulanya digunakan bahan pengsuspensi. Komposisi biasanya terdiri dari pembasah, pemanis, pengawet, buffer dan zat warna. Obat yang biasanya dibuat dalam bentuk suspensi kering adalah obat yang tidak stabil untuk disimpan dalam periode waktu tertentu dengan adanya pembawa air sehingga lebih sering diberikan sebagai campuran kering untuk dibuat suspensi pada waktu akan digunakan. Biasanya suspensi kering digunakan dalam periode waktu selama 1 minggu dengan demikian penyimpanan dalam bentuk cairan tidak terlalu lama.Domperidon secara cepat diabsorbsi dalam lambung dan pada bagian atas saluran cerna (GI). Domperidon merupakan basa lemah dan memiliki kelarutan yang baik dalam pH asam, namun dalam pH alkali kelarutannnya menurun. Untuk sediaan control realase dimana obatnya bersifat basa lemah, ketika terkena lingkungan yang pH-nya cenderung lebih tinggi dan memiliki kelarutan bentuk base yang buruk kemungkinan akan terjadi presipitasi dalam cairan saluran cerna. Obat yang mengendap tidak lagi mampu untuk dilepaskan dari formulanya. Waktu paruh dari obat yang cukup singkat (7 jam) juga menjadi faktor untuk pengembangan bentuk sustained release. Pengembangan ini adalah untuk mengembangkan penghantaran obat dengan sistem gastroretentive menggunakan design kisi kompleks untuk optimasi tehnik.Floating sistem atau hidrodinamik sistem memiliki daya apung baik untuk mengapung dalam isi lambung dan tetap mengapung dalam lambung tanpa mempengaruhi kecepatan pengosongan lambung untuk jangka waktu lama. Ketika sistem ini mengapung, obat akan dilepaskan perlahan pada tingkat yang diinginkan dari sistem. Setelah obat dilepaskan, sistem residual dikosongkan dari lambung. Hasil ini meningkatkan GRT dan kontrol yang baik bagi obat yang mengalami fluktuasi konsentrasi dalam plasma. Namun, jumlah minimal dari cairan lambung dibutuhkan untuk memungkinkan pencapaian prinsip retensi daya apung, tingkat minimal dari kekuatan mengapung (F) juga diperlukan untuk menjaga bentuk sediaan agar tetap mengapung diatas permukaan makanan. Banyak sistem apung telah dikembangkan berdasarkan granul, serbuk, kapsul, tablet, lapis film dan hollow microsphere.Faktor yang menjadi pertimbangan untuk mengendalikan gastroretensive time diantaranya densitas, ukuran, bentuk dari sediaan dan pemberian obat yang berdampak pada waktu transit di saluran cerna. Bentuk sediaan dengan densitas lebih rendah dari cairan lambung (densitas < 1g/cm3) dapat mengapung dipermukaan, sementara yang densitasnya tinggi akan mengendap didasar lambung. Sistem gastroretensive memiliki keuntungan untuk obat yang diabsorpsi dalam lambung atau obat yang bekerja lokal dalam lambung. Pembuatan floating drug delivery system (FDDS) dikategorikan menjadi 2, yaitu non effervescent dan effervescent. Dalam pembuatan dry syrup Domperidon ini dibuat dengan metode non effervescent, yaitu hollow microsphere dimana pembuatannya dengan cara penguapan pelarut, menggunakan metode emulsi-penguapan pelarut dengan mekanisme pembentukan microballons.

Gambar 2. Mekanisme pembentukan microballonMikrosfer berongga yang berisi obat dalam polymernya dibuat dengan penguapan pelarut sederhana untuk memperpanjang GRT dengan terus mengapung diatas permukaan media disolusi asam yang mengandung surfaktan untuk > 12 jam.Polimer yang digunakan dalam pembuatan dry syrup domperidon ini ada 3 yaitu HPMC, Eudragit RS 100 dan PVA. Ketiga polimer tersebut memberikan daya alir yang baik. Dan monosterain sebagai pembentuk membrannya. Pemilihan pelarut merupakan faktor yang vital dalam meningkatkan jumlah microballoons. Ketika jumlah diklorometane meningkatkan jumlah hasil produksi dan kandungan obat dari microballoon menurun karena polimer yang teragregasi pada poros. Hasil tersebut menunjukan fakta bahwa etanol menyebar ke dalam fase air, diklorometane menjadi konstituen utama dari internal fase organik. Polimer menjadi tidak larut dalam diklorometane dan antarmuka fase air, mulai memadat karena penguapan yang cepat dari polimer diklorometane yang teragregasi porosnya. Perbandingan etanol:diklorometane adalah 2:1. Dengan meningkatkan volume etanol, membuat lebih banyak waktu bagi etanol untuk berdifusi dalam fasa air eksternal, membentuk droplet emulsi yang stabil dan mencegah agregasi dari tetesan microsphere.Tabel 1. Formula induk Motilium 1mg/mL oral suspense NoBahanFungsi

1DomperidonZat aktif, antiemesis

2Sorbitol 70% w/w larutan non kristalPemanis, diluent

3Microcrystalin cellulosaSuspending agent

4Sodium carboxymethylcellulosaSuspending agent

5Methyl parahydroxybenzoatPengawet

6Prophyl parahdroxybenzoatPengawet

7Sodium SaccharinPemanis buatan

8Polysorbat 20

9Sodium hydroxideAlkalizing agent; buffering agent.

10Purified waterPelarut

Tabel 2. Pengembangan Microballoons DomperidonPatel, Kuldeep et all. NRI Institute of Pharmacy, Bhopal. India.NoBahanFungsi

1Domperidon baseZat aktif, antiemesis

2HPMCPolimer yang berfungsi menjaga agar partikel obat floating di lambung

3PVAPolimer yang berfungsi sebagai bahan pengemulsi

4MonostearinAgen pembentuk membran

5EtanolPelarut

6DiklorometanaPelarut

7Eudragit RS 100Polimer yang berfungsi menjaga agar partikel obat floating di lambung

D. Evaluasi Microballoons Domperidon :1. Karakterisasi Microballoons a. MikromeritikUkuran partikelTap density = Indeks Kompresibilitas = Porosity =

b. MorfologiUntuk melihat morfologi Microballoons digunakan Scanning Electron Microscopy (SEM). c. Kandungan Obat50 mg microballoons kering yang mengandung obat dilarutkan dalam 10 mL etanol, kemudian diagitasi dengan magnetic stirrer selama 12 jam. Jumlah obat yang terlarut diukur dengan Spektrophotometry UV. Kandungan obat dihitung berdasarkan :Drug content = x 100d. Daya apung100 mg dari microballoons didispersikan dalam larutan HCL dan NaCl (300 mL pH 1.2 370 C) dengan Tween 20 (0.02 w/v%) untuk menirukan cairan lambung. Campuran tersebut distirrer dengan paddle kecepatan 100 rpm. Setelah 12 jam, lapisan dari zat yang mengapung dipipet dan zat yang mengapung dipisahkan dengan filtrasi. Partikel yang mengendap dipisahkan juga dengan filtrasi. Kedua tipe partikel dikeringkan pada suhu 400 C semalaman. Masing-masing ditimbang dan dihitung.Bouyancy (%) = x 100Qf dan Qs adalah masaa yang mengapung dan mengendap dari microsphere.e. Differential Scanning CalorimetryUntuk melihat interaksi antara partikel dan polimer, analisis panas dilakukan dengan Differential Scanning Calorimetry. 2-10 mg sample ditempatkan dalam alumunium pans dan ditutup. Kemudian dipanaskan pada skala scanning 100 C/menit. Dilakukan analisis terhadap 4 sample : Domperidon, Campuran fisik Dompperidon, HPMC dan Eudragit RS 100.f. Studi pelepasan invitroPelepasan domperidon dari microballoons didefinisikan sebagai fungsi dari waktu dalam dapar Fosfat (pH=6.8) menggunakan membrane biologis. Di uji dengan Spectrophotometer.Tabel 3. Hasil EvaluasiKode% RecoveryIncorporation Efficiency% Bouyancy

MB-I---

MB-II80,2084,2876,2

MB-III76,374,1469,19

MB-IV69,469,4970,06

MB-V65,1671,4055,71

MB-VI75,4379,0668,4

MB-VII78,2486,971,4

MB-VIII77,0673,663,6

MB-IX73,570,2547,71

MB-X76,3961,6745,24

MB-XI65,4674,954,16

MB-XII77,4175,3758,2

MB-XIII73,5975,1029,0

E. Metode Pembuatan1. Penimbangan 2. Persiapan microballons Domperidon Larutkan 5.4 kg Eudragit RS 100, 0,6 kg HPMC, 0.6 kg Domperidone, 3 kg Monostearin ,Natrium sakarin 0,1% dan Natrium benzoate 0,05% dalam campuran Etanol dan Diklorometana (2:1). Kemudian campurkan larutan ke dalam 0,25% PVA 1200 L pada suhu 40oC untuk membentuk emulsi tipe o/w, lalu homogenkan. Droplet-droplet dari larutan polimer obat yang terdispersi dengan baik akan mengeras karena adanya difusi dari pelarut. Setelah sistem mengalami agitasi selama 30 menit, hasil dari partikulat polimer dikeringkan semalaman pada suhu 40oC untuk menghasilkan partikel microballons. Lakukan uji evaluasi.

F. PerhitunganUntuk skala LaboratoriumTabel 4. Perhitungan bahan untuk pembuatan Microballoons DomperidonNoKodePVA (%)Etanol : DCMEudragit : HPMCSuhu(0 C)Monostearin (g)

1MB-I02:10,9 : 0,1400C0,5 g

2MB-II0,252:10,9 : 0,1400C0,5 g

3MB-III0,52:10,9 : 0,1400C0,5 g

4MB-IV0,752:10,9 : 0,1400C0,5 g

5MB-V0,251:20,9 : 0,1400C0,5 g

6MB-VI0,251:10,9 : 0,1400C0,5 g

7MB-VII0,252:11,0 : 0400C0,5 g

8MB-VIII0,252:10,8 : 0,2400C0,5 g

9MB-IX0,252:10,7 : 0,3400C0,5 g

10MB-X0,252:10,5 : 0,5400C0,5 g

11MB-XI0,252:10,9 : 0,1200C0,5 g

12MB-XII0,252:10,9 : 0,1300C0,5 g

13MB-XIII0,252:10,9 : 0,1500C0,5 g

G. KesimpulanDilihat dari hasil evaluasi meliputi : % buoyancy, efisiensi dan % recovery formulasi yang terbaik adalah MB-II. Dengan Formulasi sebagai berikut :BahanJumlahFungsi

Domperidon base100,0 mgZat aktif, antiemesis

HPMC : Eudragit RS 1000,1 : 0,9Polimer untuk floating

PVA0,25 %Polimer untuk pengemulsi

Monostearin0,5 gPembentuk membrane

Etanol : Diklorometana2 : 1Pelarut