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Diego Fornasari Dipartimento Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale
C.N.R. Istituto di Neuroscienze Sezione di Farmacologia Cellulare e Molecolare Milano
Dolore: falsi miti e nuovi consigli Parma, 19 gennaio 2016
PAIN IS AN UNPLEASANT SENSORY OR EMOTIONAL EXPERIENCE ASSOCIATED WITH ACTUAL OR POTENTIAL TISSUE DAMAGE, OR DESCRIBED IN TERMS OF SUCH DAMAGE (IASP TASK FORCE ON TAXONOMY, 1994)
PAIN IS A SUBJECTIVE, MULTIDIMENSIONAL EXPERIENCE THAT CAN HAVE A MARKED IMPACT ON BOTH THE PHYSIOLOGICAL AND PSYCHOLOGICAL STATE OF AN INDIVIDUAL
Noradrenergic locus coeruleus (LC)
Rostral Ventromedial Medulla
Periaqueductal gray
the serotoninergic nucleus raphe magnus (NRM) and the adiacent reticular formation (nucleus gigantocellularis)
DOLORE CLINICO
• DOLORE INFIAMMATORIO
• DOLORE NEUROPATICO
• DOLORE MISTO
• DOLORE MECCANICO-STRUTTURALE
SENSITIZZAZIONE PERIFERICA
• TRPV1 RIDOTTA SOGLIA TERMICA DI ATTIVAZIONE (DA 43° A 37°)
• NaV 1.8 MODIFICATA CINETICA DI ATTIVAZIONE
Il dolore neuropatico presenta un’elevata prevalenza e può significativamente ridurre la qualità della vita
Si definisce dolore neuropatico (DN) un dolore che insorge come diretta conseguenza di una lesione o di una patologia che interessa il sistema somatosensoriale a livello periferico o centrale [1]
La prevalenza di DN è molto variabile, tuttavia si stima che interessi il 6-8% circa di adulti nello popolazione generale [1]
La prevalenza di DN tipicamente aumenta con l’età Si prevede quindi un aumento della prevalenza collegato all’invecchiamento generale della popolazione [2]
• Il DN esercita un grande impatto sulla vita quotidiana del paziente
• In confronto ad altre forme di dolore cronico, il dolore neuropatico esercita una peggiore qualità della vita correlata allo stato di salute [1]
• Il dolore neuropatico provoca sofferenza e disabilità in molti pazienti e rappresenta un importante problema di salute pubblica [3]
[1] Treede RD, et al. Neurology 2008;70:1630–5.
[2] Freynhagen R, et al. BMJ 2009;339:b3002.
[3] Haanpaa M, et al. Pain. 2011;152(1):14-27.
SENSITIZZAZIONE CENTRALE
• ATTIVAZIONE RECETTORI NMDA
• AUMENTATA DISPONIBILITA’ DI CALCIO
• FOSFORILAZIONI DI PROTEINE POST-SINAPTICHE (SHORT TERM SENSITIZATION)
• MODIFICAZIONE ESPRESSIONE GENICA (LONG TERM SENSITIZATION)
PAIN GENERATORS
-MODULA gli impulsi afferenti nocicettivi per stimoli di breve durata -AMPLIFICA gli impulsi nocicettivi per stimoli di lunga durata (ipersensibilità)
GENERA gli impulsi del dolore nocicettivo
GENERA gli impulsi del dolore neuropatico periferico
APPROCCIO MULTIMODALE
• Azione sui diversi meccanismi coinvolti nella patogenesi del dolore
• Complementarietà
• Sinergia d’azione/potenziamento reciproco
• Riduzione dosi e effetti collaterali dei singoli farmaci impiegati
ANALGESICI E PAIN GENERATORS
Analgesici ad azione sinaptica Modulano l’impulso Riducono la sensibilità spinale
Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia)
Analgesici ad azione recettoriale
1 2
3
ANALGESICI E PAIN GENERATORS
Analgesici ad azione sinaptica Modulano l’impulso Riducono la sensibilità spinale
Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia)
Analgesici ad azione recettoriale
1 2
3
I RECETTORI TISSUTALI
Ab
C
Ad FARMACI AD AZIONE RECETTORIALE CORTICOSTEROIDI, FANS e COX 2
Il recettore tattile delle fibre Ab
non genera mai dolore o parestesie
1
FARMACO APPLICAZIONE
CLINICA
REAZIONI
AVVERSE
CONTROINDICAZIONI CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE
LIMITATA EFFICACIA ANALGESICA. PIU’
IMPORTANTI PER IL LORO EFFETTO
ANTINFIAMMATORIO. DA USARE AL
MINIMO DOSAGGIO POSSIBILE PER IL
TEMPO MINORE POSSIBILE
COME FANS TRADIZONALI.
IN ALCUNE PATOLOGIE CRONICHE
OSTEO-ARTICOLARI HANNO
DIMOSTRATO DI RITARDARE
L’EVOLUZIONE DELLA MALATTIA.
FANS TRADIZIONALI
(IBUPROFENE,
DICLOFENAC,
KETOPROFENE,
NIMESULIDE)
DOLORE DA LIEVE A
MODERATO
GASTROLESIVITA’
CARDIO-TOSSICITA’
CARDIOPATIA
ISCHEMICA,
INSUFFICIENZA
RENALE, ULCERA
PEPTICA
COXIB
(CELECOXIB,
ETORICOXIB)
DOLORE DA LIEVE A
MODERATO
CARDIO-TOSSICITA’
MODESTA
GASTROLESIVITA’
CARDIOPATIA
ISCHEMICA,
INSUFFICIENZA
RENALE.
FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI
2008-2011
Maggio 2007
l’EMEA avvia il processo di revisione del principio attivo su richiesta dell’Irlanda.
Settembre 2007
conclusione della procedura di revisione EMEA con conferma del profilo beneficio/rischio favorevole e limitazione all’uso della nimesulide a 15 giorni.
Ottobre 2007
AIFA introduce la dispensazione con Ricetta Non Ripetibile.
Ottobre 2009
La Commissione Europea ratifica in modo definitivo le conclusioni del processo di revisione EMEA del 2007, ribadendo il profilo beneficio/rischio favorevole e introducendo la limitazione a trattamento di seconda linea.
Giugno 2011
Nel 2011, dopo aver raccolto sufficienti dati, si è chiusa definitivamente la procedura di revisione dell'EMA su NIMESULIDE.
2007 2012
Agosto 2012
Alla conferma del favorevole rapporto beneficio/rischio da parte della Commissione Europea, l’AIFA conferma la rimborsabilità di nimesulide per tutte le patologie inserite in nota 66 nelle condizioni di dolore acuto.
2014
Ottobre 2014 - Conclusioni EMA
Marketing Authorization: RINNOVO CON VALIDITA’ ILLIMITATA
PSUR: I report periodici sulla sicurezza: da 6 mesi passano a 3 anni.
Aulin torna ad essere monitorato come un farmaco standard (ogni 3 anni)
Timeline eventi regolatori
Sicurezza
Walker 2008
Dettaglio dei casi irlandesi
Caso Età/Sesso Durata del trattamento con nimesulide prima della
presentazione al centro Farmaci concomitanti
1 58 F 1 mese Sertralina, estrogeni coniugati
2 56 F 4 mesi Prednisolone, Erbe cinesi, estradiolo noretisterone,
Levotiroxina, Betaistina (pm)
3 23 M Almeno 1 settimana, positivo all’epatite C Ceftriaxone, Cefuroxima, Betametasone Orale
4 56 F 6 settimane Gabapentin, amitriptilina, Ttamadolo, Paroxetina,
Bendrofluazide, Amlopidina, Levotiroxina
5 56 F 6 mesi Losartan potassico, Trospium, Diazepam
6 61 F 4 settimane Fluoxetina, Valsartan/idroclorotiazide, Levotiroxina,
Nebivololo, acido acetilsalicilico
EMEA 2007
Eventi regolatori
3. Quali sono state le raccomandazioni dell’EMEA?
Poiché per tutti i FANS il rapporto beneficio/rischio più favorevole si ottiene con l'utilizzo del farmaco per il tempo strettamente necessario alla risoluzione del fenomeno infiammatorio, l'EMEA, al fine di promuoverne un utilizzo il più appropriato possibile, suggerisce per nimesulide un limite alla durata della terapia di 15 giorni.
AIFA 2007
Eventi regolatori
4. Quali i provvedimenti dell’AIFA?
L’AIFA, al fine di limitare fenomeni di uso improprio e/o abuso del medicinale, ha introdotto per nimesulide la dispensazione con Ricetta Non Ripetibile.
AIFA nota 66 – Agosto 2012
Eventi regolatori
5. Cosa è successo in Italia nel 2012?
Alla conferma del favorevole rapporto beneficio/rischio da parte della Commissione Europea, l’AIFA nel 2012 ha confermato la rimborsabilità di nimesulide per tutte le patologie inserite in nota 66 nelle condizioni di dolore acuto.
Eventi regolatori
6. Cosa è successo nel 2014 A seguito della procedura di revisione dei farmaci a base di nimesulide avviata nel 2007, Aulin era stato sottoposto ad un
monitoraggio periodico del profilo di sicurezza più frequente (ogni 6 mesi) rispetto al monitoraggio standard (ogni 3 anni). Inoltre, come per tutti i farmaci, doveva essere effettuato periodicamente il rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio dopo valutazione dei dati di efficacia e sicurezza.
Da settembre 2014 (GU n.224 del 26-9-2014) è stata rinnovata con validità illimitata l'autorizzazione all'immissione in commercio di Aulin in Italia da parte delle Autorità Regolatorie, a conferma delle caratteristiche di qualità, sicurezza ed efficacia dei prodotti a base di nimesulide per uso sistemico.
Tale determinazione segue la decisione dell'EMA di richiedere per i farmaci a base di nimesulide la presentazione dei Rapporti Periodici di Aggiornamento sulla Sicurezza d'impiego dei farmaci (PSUR) secondo una periodicità di 3 anni, come previsto per la maggior parte dei farmaci, anziché ogni 6 mesi come richiesto in precedenza.
Gli PSUR sono documenti che forniscono una valutazione del rapporto beneficio-rischio di un farmaco. Le informazioni contenute negli PSUR vengono utilizzate per determinare se vi siano rischi identificati per un farmaco o se il bilancio dei benefici e dei rischi di un medicinale sia modificato.
Con la conclusione positiva da parte di EMA, Aulin torna ad essere monitorato come un farmaco standard (ogni 3 anni), confermando che le misure di minimizzazione dei rischi che sono state adottate negli ultimi anni per sostenere un corretto uso di nimesulide sono state efficaci.
0
0,3 0,3
0,2
nimesulide diclofenac naprossene ketoprofene
0
0,1
0,2
0,3
0,4
ADRs cardiovascolari per 100 milioni di DDD
Francia 2002-2006
Rainsford KD. Nimesulide action and uses. 2005 M. Lapeyre-Mestre et al. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2011
I rischi cardiaci di nimesulide sono molto bassi, soprattutto in relazione al largo utilizzo che si è fatto per circa due decenni
Sicurezza cardiovascolare
Sicurezza cardiovascolare – evidenze in Italia
In ITALIA i FANS maggiormente utilizzati sono:
Ibuprofene, ketoprofene, diclofenac, nimesulide.
Le ADR cardiache e vascolari,
sono così distribuite per i singoli FANS:
Bif XIV n 3 2007
Internal and Emergency Medicine August 2015 - Impact Factor 2.6
VALUTARE il rischio cerebrovascolare (CV) associato all’uso di FANS in pazienti con diagnosi di osteoartrosi (OA)
29.722 pazienti utilizzatori di FANS, registrati nel database Health Search della medicina generale, da gen ‘02 a dic ‘11
OBIETTIVO TARGET POPULATION
NIMESULIDE NON HA EVIDENZIATO UN AUMENTATO RISCHIO DI INCORRERE IN EVENTI CEREBROVASCOLARI
Diclofenac e ketoprofene hanno evidenziato un significativo aumento della frequenza degli eventi cerebrovascolari, In particolare ketoprofene è risultato associato ad un
aumentato rischio di incorrere in infarti emorragici cerebrali
FARMACO APPLICAZIONE CLINICA
REAZIONI AVVERSE
CONTROINDICAZIONI CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE
L’ATTIVITA’ ANTI-EDEMIGENA NE SUGGERISCE L’IMPIEGO NEI TUMORI, CON PARTOLARE RIFERIMENTO AI TUMORI INTRACRANICI E ALLE METASTASI CEREBRALI AMPIO IMPIEGO INTRA-ARTICOLARE
DESAMETASONE PREDNISONE PREDNISOLONE IDROCORTISONE
DOLORE DA MODERATO A SEVERO CON COMPONENTE INFIAMMATORIA
IMMUNO-SOPPRESSIONE, OSTEOPOROSI, IPERGLIGEMIA, IPERTENSIONE, CATARATTA
INFEZIONI FUNGINE SISTEMICHE
GLUCOCORTICOIDI
Analgesici e pain generators
Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia)
Analgesici ad azione sinaptica
Modulano l’impulso
Riducono la sensibilità spinale
1 2
3
Analgesici ad azione recettoriale
Le fibre sensitive
parestesie
dolore sordo o bruciore
dolore a scarica
SITI ECTOPICI DI DANNO
FARMACI CHE AGISCONO SUI CANALI DEL SODIO: Amitriptilina, Carbamazepina, Oxcarbazepina
1
Farmaci anti-convulsivanti bloccanti canali al sodio
Farmaco Applicazione clinica
Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche
Carbamazepina Dolore neuropatico (nevralgia del trigemino)
Anemia aplastica, agranulocitosi, piastrinopenia, cardiotossicita’, sindrome di Stevens-Johnson
Storia di depressione midollare, concomitante uso di inibitori delle MAO
Fenitoina Come carbamazepina
Come carbamazepina
Blocco del nodo seno-atriale, atrio-venticolare o blocchi di branca
Lamotrigina Sindrome di Stevens-Johnson
Estesamente metabolizzata dal sistema del CYP450, è responsabile di numerose interazioni farmacologiche
Bloccanti canali al sodio
Farmaco Applicazione clinica
Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche
Lidocaina Anestesia per infiltrazione Blocco nervoso periferico Anestesia spinale, epidurale, topica Trattamento dolore neuropatico localizzato
Tossicità cardiaca nella somministrazione sistemica
Metemoglobinemia idiopatica o congenita
Analgesici e pain generators
Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia)
Analgesici ad azione sinaptica
Modulano l’impulso
Riducono la sensibilità spinale
1 2
3
Analgesici ad azione recettoriale
Neurone spinale normale Modulare impulso
Neurone inibitore
Fibre C
Azione sui sistemi
inibitori
Azione sull’elemento presinaptico con riduzione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori
PARACETAMOLO OPPIACEI
Azione sull’elemento postsinaptico con riduzione
dell’eccitabilità
Approccio multimodale e
intensità-correlato
Oppiacei deboli
Farmaco Applicazione
clinica Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche
Codeina Dolore da lieve a moderato
Come morfina Profarmaco, necessita dell’attivazione da parte del CYP450 2D6 a morfina. Non è substrato dalla P-glicoproteina e quindi attraversa rapidamente la BBB. Attivazione anche nel SNC
Tramadolo Dolore da lieve a moderato
Come morfina In associazione con SSRI per rischio sindrome serotoninergica
Profarmaco, necessita dell’attivazione da parte del CYP450 2D6 a desmetil-tramadolo. Il tramadolo in quanto tale inibisce il reuptake della serotonina
Buprenorfina Dolore da moderato a severo
Come morfina Preferenzialmente somministrato per via sublinguale o per via transdermica. Ha lunga durata d’azione.
Start procedura di revisione
2012 2013
3 Ott
Dolore post-operatorio nel bambino
Dolore nel bambino
14 Giugno
Raccomandazioni Commissione Farmacovigilanza (PRAC)
Parere del gruppo di coordinamento mutuo riconoscimento (CMDh) e chiusura procedura di revisione
31 Ott
Estensione procedura di revisione
28 Giugno
Recepimento AIFA del divieto di utilizzo al di sotto dei 12 anni dei medicinali contenenti codeina
29 Luglio
2014
Marzo
Pubblicazione nuovi stampati con recepimento limitazione 3 gg di terapia
Revisione EMA codeina
CRONOLOGIA
Codeina – Revisione EMA
Perché è stata avviata la revisione?
In letteratura sono stati segnalati tre casi fatali ed uno pericoloso per la vita, di depressione respiratoria in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, pubblicati tra il 2009 e il 2012.
Pazienti metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6, a cui era stata somministrata codeina dopo un intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia effettuato per ridurre la sindrome di apnea ostruttiva del sonno (OSAS – interruzione frequente del respiro durante il sonno).
Conclusioni EMA
1. EMA ha confermato il favorevole profilo beneficio-rischio dei medicinali contenenti codeina nei pazienti di età superiore ai 12 anni
2. Sono state emesse alcune raccomandazioni per il paziente sopra i 12 anni per un utilizzo appropriato che garantisca il migliore profilo di sicurezza
Raccomandazioni EMA
1. Non vi sono nuove evidenze che modificano il profilo di sicurezza nell’adulto né per il paracetamolo, né per la codeina.
2. La codeina, anche in associazione con il paracetamolo, non deve essere utilizzata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppiacei in ragione del variabile ed imprevedibile metabolismo della codeina in morfina.
3. La codeina, anche in associazione, non deve essere utilizzata nei ragazzi al di sotto dei 18 anni che manifestano problemi respiratori o sindromi delle apnee notturne
Raccomandazioni EMA
4. La codeina, anche in associazione, per uso antalgico dovrebbe essere utilizzata per 3 giorni.
La limitazione è necessaria per i paesi europei dove la codeina in associazione può essere venduta senza l’obbligo di ricetta medica; per evitare un rischio di abuso e che i farmaci venissero assunti per più di tre giorni senza consulto del medico.
In Italia questo non può succedere poiché vige l’obbligo di ricetta medica e la terapia è sempre sotto il diretto controllo del medico.
Il medico al termine dei 3gg di terapia, se il dolore non migliora, dopo aver rivalutato il quadro clinico e sintomatologico del paziente e considerato il suo trascorso farmacologico, può valutare in rapporto al rischio beneficio di continuare la terapia.
The Pharmacogenomics Journal (2007) 7, 257–265
Metabolizzatori a confronto
Metabolizzatore
Singola dose 30 mg di codeina
Normale Ultra rapido
% di conversione in morfina 10% 15%
Equivalente a morfina (mg) 3 4,5
L’associazione paracetamolo + codeina presenta il migliore profilo di tollerabilità rispetto ad altre combinazioni di analgesici utilizzate nel secondo step.
Codeina + Paracetamolo
Tramadolo + Paracetamolo
Destropropossifene + Paracetamolo
Frequenza di ADRs per 105 pazienti- anno
12,5 44,5 24,9
2009
OPPIOIDI DEBOLI + PARACETAMOLO
The Pharmacogenomics Journal (2007) 7, 257–265
metabolizzatori lenti
metabolizzatori normali
metabolizzatori ultra rapidi
L’UM presenta una conversione a morfina 1,5 volte superiore rispetto
all’EM
Metabolizzatori a confronto (1/3)
Dose di 30 mg di CODEINA QUANTA MORFINA?
Oppiacei forti
Farmaco Applicazione
clinica Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche
Morfina Dolore da moderato a severo
Nausea, vomito stipsi, sonnolenza, confusione, depressione respiratoria
Asma severa, BPCO, Ileo paralitico
Direttamente glucuronata a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del cyp450. Il metabolita 6-glucuronide ha attivita’ farmacologica come la morfina. Il 3-glucuronide potrebbe contribuire agli effetti eccitatori
Idromorfone Come morfina Come morfina Come morfina Direttamente glucuronato a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del cyp450. Disponibile una formulazione a rilascio controllato che consente un’unica somministrazione giornaliera
Ossicodone Come morfina Come morfina Come morfina Metabolizzato dal CYP2D6 e da l CYP3A4. Disponibile un’associazione con naloxone in opportuni rapporti per il controllo della stipsi
Oppiacei forti
Farmaco Applicazione
clinica Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche
Tapentadolo Dolore da
moderato a severo Come ossicodone,
ma con minori
efffetti avversi
gastrointestinali
Come morfina
sindrome
serotoninergica?
inibitori delle MAO
Duplice meccanismo d’azione
(agonista recettori mu, inibitore
reuptake della noradrenalina).
Direttamente glucuronato a livello
epatico, non subisce metabolismo da
parte del sistema del cyp450. No
metaboliti attivi.
Fentanyl Dolore da
moderato a severo Come morfina Come morfina Più potente di morfina. Diverse vie di
somministrazione (transmucosale,
transdermica) formulazioni a lento
rilascio
Metadone Dolore severo Come morfina.
In aggiunta
tossicità cardiaca
Come morfina Duplice meccanismo d’azione. Lunga
durata d’azione
Neurone spinale normale Modulare impulso
Neurone inibitore
Fibre C
Azione sui sistemi
inibitori
Azione sull’elemento presinaptico con riduzione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori
PARACETAMOLO OPPIACEI
Azione sull’elemento postsinaptico con riduzione
dell’eccitabilità
Approccio multimodale e
intensità-correlato
Paracetamolo
Farmaco Applicazione
clinica Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche
Paracetamolo Dolore da lieve a
moderato Epatotossicità ad
elevati dosaggi Ipersensibilità
Alcolismo
Malnutrizione
Non superare i 3 grammi giornalieri
We found no evidence of a sustained rise in blood pressure caused by acetaminophen treatment in a large population of patients with treated hypertension.
Lora Aprile P. et al. «Paracetamolo, paracetamolo codeina, nuove evidenze di sicurezza». Rivista Società Italiana di Medicina Generale. Numero 2 maggio 2015
Paracetamolo – nuove evidenze di safety Il paracetamolo e paracetamolo codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine
Sicurezza del paracetamolo e paracetamolo codeina in pazienti adulti con osteoartrosi in medicina generale
Caratteristiche dell’analisi
Analisi retrospettiva condotta su pazienti di età ≥ 18 anni con diagnosi di osteoartrosi, in trattamento con FANS nel periodo 2002/2012, con almeno un anno di storia clinica registrata sul database HS, per un totale di circa 15.000 soggetti valutati.
I pazienti sono stati suddivisi in due coorti di studio e sono stati monitorati fino all’insorgenza di eventi avversi cardiovascolari acuti (ECA – coorte A) ed emorragie digestive superiori (EDS – coorte B).
Nell’analisi è stata valutata la correlazione tra la terapia a base di paracetamolo e paracetamolo-codeina per via orale e l’uso di FANS prima dell’evento avverso, in confronto al “non uso”.
Lora Aprile P. et al. «Paracetamolo, paracetamolo codeina, nuove evidenze di sicurezza». Rivista Società Italiana di Medicina Generale. Numero 2 maggio 2015
Paracetamolo – safety a lungo termine Il paracetamolo e paracetamolo codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine
Sicurezza del paracetamolo e paracetamolo codeina in pazienti adulti con osteoartrosi in medicina generale
Risultati
Sicurezza Cardiovascolare: Non è stato individuata alcuna associazione significativa con l’insorgenza di eventi cardiovascolari acuti e l’uso di paracetamolo o paracetamolo-codeina.
Sicurezza Gastrointestinale: Quando non influenzato dal co-trattamento con FANS, l’impiego di paracetamolo o paracetamolo-codeina non risulta associato a emorragie digestive superiori. L’uso di paracetamolo e paracetamolo-codeina nei pazienti esposti anche a FANS mostra un rischio di EDS superiore rispetto al non uso. L’aumento del rischio di EDS è da imputarsi all’utilizzo pregresso di FANS. Infatti, è stato dimostrato che nei pazienti in cui l’impiego del FANS è recente rispetto all’uso di paracetamolo il rischio risulta aumentato (perché correlato al FANS), mentre per i pazienti che avevano usato i FANS in passato non si osserva alcuna associazione tra uso di paracetamolo e EDS, confermando la migliore tollerabilità GI del paracetamolo.
Lora Aprile P. et al. «Paracetamolo, paracetamolo codeina, nuove evidenze di sicurezza». Rivista Società Italiana di Medicina Generale. Numero 2 maggio 2015
Paracetamolo – safety a lungo termine Il paracetamolo e paracetamolo codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine
Sicurezza del paracetamolo e paracetamolo codeina in pazienti adulti con osteoartrosi in medicina generale
Considerazioni
Nella valutazione degli effetti avversi è necessario tenere conto dell’assunzione contemporanea di FANS, di analgesici OTC e dell’esposizione pregressa a FANS, che sappiamo per certo essere un fattore di rischio per eventi cardiovascolari, gastrointestinali e renali
Neurone spinale sensibilizzato Modulare impulso e … Ridurre ipersensibilità
GABAPENTINOIDI CLONAZEPAM
BACLOFEN
Neurone inibitore
Fibre C
Azione sui sistemi inibitori
Azione sulla ipersensibilità presinaptica
Azione sull’ipersensibilità postsinaptica
Antidepressivi
Approccio multimodale Paracetamolo
+ Oppiacei
+ ……
Bloccanti canali per il calcio (subunità 2δ)
Farmaco Applicazione
clinica Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche
Gabapentina Dolore neuropatico
(Neuropatia
diabetica periferica
dolorosa,
neuropatia post-
erpetica)
Sonnolenza,
vertigini, fatica.
Questi effetti, di
grado moderato, si
esauriscono
spesso dopo 2
settimane di
trattamento
Scarse interazioni farmacologiche con
altri farmaci. Non viene metabolizzata
ma eliminata con le urine immodificata
Pregabalin Come gabapentina Come gabapentina Più potente di gabapentina
Scarse interazioni farmacologiche con
altri farmaci. Non viene metabolizzato
ma eliminato con le urine immodificata
Neurone spinale NORMALE Modulare impulso
PARACETAMOLO OPPIACEI
Neurone inibitore
Fibre C
Azione sui sistemi inibitori
Azione sull’elemento presinaptico con riduzione della liberazione di
neurotrasmettitori eccitatori
Azione sull’elemento postsinaptico con riduzione dell’eccitabilità
Approccio multimodale e
Intensità - correlato
Antidepressivi
Farmaco Applicazione
clinica Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche
Imipramina Dolore neuropatico Cardiotossicità Concomitante uso
di inibitori delle
MAO, difetti di
conduzione
cardiaca
Duloxetina Dolore neuropatico
Low-back pain Come imipramina Come imipramina
Venlafaxina Dolore neuropatico Come imipramina Come imipramina
Analgesici e meccanismi patogenetici
Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia) Amitriptilina, Carbamazepina, Oxcarbazepina
Farmaci ad azione sinaptica
1. azione modulatoria indipendentemente dalla presenza di sensibilizzazione spinale: paracetamolo e oppiacei
2. azione modulatoria mediata dal sistema inibitorio spinale o discendente: amitriptilina, duloxetina, clonazepam
3. azione modulatoria diretta presinaptica: Alfa2 delta ligandi (gabapentin e pregabalin)
4. azione A+B: tapentadolo
1 2
3
Analgesici ad azione recettoriale Steroidi, Fans, Cox2
C. Bonezzi, P. Lora Aprile, G. Ventriglia
A B
GENERA gli impulsi del dolore nocicettivo
GENERA gli impulsi del dolore neuropatico periferico
MODULA gli impulsi afferenti nocicettivi
AMPLIFICA gli impulsi A-delta e C (sensibilizzazione spinale, c.d. componente neuropatica)
A
B
Falsi miti e veri consigli
Nimesulide è un farmaco «pericoloso», che deve essere prescritto solo in alcuni casi
Nimesulide è il FANS con il miglior profilo di sicurezza a livello gastrico e cardiovascolare tra i 5 FANS più venduti in Italia
Falsi miti e veri consigli
La codeina può frequentemente causare ADR a causa di un’eccessiva conversione a morfina nei soggetti «ultra-metabolizers»
Gli UM rappresentano l’1-2% della popolazione, mentre gli EM rappresentano circa l’80%. In termini di differenze nella conversione di codeina in morfina, gli UM convertono 1,5 volte più codeina in morfina.
Falsi miti e veri consigli
Il paracetamolo aumenta il rischio cardiovascolare
Uno studio retrospettivo condotto dalla SIMG su 15.000 soggetti in un arco di 10 anni ha dimostrato che paracetamolo e paracetamolo codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine