Dolore

�� Relazione TemporaleRelazione Temporale

–– DoloreDolore acutoacuto

–– DoloreDolore cronicocronico

–– DoloreDolore incidenteincidente

�� MeccanismiMeccanismi fisiopatologicifisiopatologici

Fisiopatologia del dolore

�� MeccanismiMeccanismi fisiopatologicifisiopatologici

–– DoloreDolore nocicettivonocicettivo

•• SomaticoSomatico

–– profondoprofondo

–– superficialesuperficiale

•• VisceraleViscerale

–– DoloreDolore neuropaticoneuropatico

Dolore riferito

Fisiopatologia del dolore

PercezionePercezione deldel doloredolore

Fisiopatologia del dolore

FASCIO SPINOTALAMICO

(dolore,temperatura)

FASCIO SPINORETICOLARE

(somatica, viscerale)

������������� ����� ������

������ � �� ����

��� ��������� �� �����

��� ������ ���������������

SistemaSistema effettoreeffettore

Dynorphin

Enkephaline

Endorphin

5-hydroxytryptamine�������������

�����������������������

GABA

Glycin

Anandamide

Nor-epinephrine

I farmaci oppioidi esercitano I farmaci oppioidi esercitano

i loro effetti mimando l’azione i loro effetti mimando l’azione

dei peptidi oppioidi endogenidei peptidi oppioidi endogenidei peptidi oppioidi endogenidei peptidi oppioidi endogeni

Distribuzione

corteccia,striato,talamo,

amigdala, accumbens, PAG, NRM,

n.tratto solitario, midollo spinale

Meccanismo di

trasduzione

m o MOP G-proteins

�cAMP, �VOC,↑ K+

Recettori per gli oppioidi

PAG, formazione reticolare

pontina, midollo spinale d o DOP

K o KOP

G-proteins

�cAMP, �VOC,↑ K+

G-proteins

�cAMP, �VOC,↑ K+

+ MAP chinasi;

PLC-mediato

corteccia,caudato, ipotalamo,

PAG, midollo spinale

Agonista totale e parzialeAgonista totale e parziale

�� nonnon associareassociare agonistiagonisti parzialiparziali ooagonistiagonisti--antagonistiantagonisti agliagli agonistiagonistipuripuri (perdita(perdita effettoeffetto analgesicoanalgesico eesindromesindrome dada astinenza)astinenza)

�� ricercarericercare lala dosedose analgesicaanalgesicaindividualeindividuale

�� alal momentomomento didi cambiarecambiare analgesicoanalgesico�� alal momentomomento didi cambiarecambiare analgesicoanalgesiconarcotico,narcotico, iniziareiniziare concon metàmetà delladelladosedose equiequi--analgesicaanalgesica deldel nuovonuovofarmacofarmaco

�� lala necessitànecessità didi unun rapidorapido aumentoaumentodidi dosedose èè dovutodovuto spessospesso allaallaprogressioneprogressione didi malattiamalattia piùpiù cheche aatolleranzatolleranza

AntagonistiAntagonisti

Si legano al recettore bloccandone l’attività,o spostando l’agonista che lo sta occupando

Sono i farmaci per il trattamento del Sono i farmaci per il trattamento del Sono i farmaci per il trattamento del Sono i farmaci per il trattamento del sovradosaggio (sovradosaggio (NALOXONENALOXONE))

Scala analgesica

Scala del dolore OMS

lieve (I grado) moderato (II grado) severo (III grado)

III grado

morfina, ossicodone,

buprenorfina, fentanil

II grado

tramadolo

Oppioidi forti

± paracetamolo o

FANS ±

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Scala analgesica OMS

tramadolo

codeina+paracetamolo,

ossicodone+paracetamolo

FANS ±

adiuvanti

I grado

Oppioidi deboli

± paracetamolo o

FANS ±

adiuvanti

Paracetamolo o

FANS

±adiuvanti

CodeinaCodeina

•• DeboleDebole agonistaagonista usatousato ancheanche comecome calmantecalmante

delladella tossetosse oo comecome antidiarroicoantidiarroico

•• SpessoSpesso associatoassociato aa paracetamoloparacetamolo ((CoCo--

EfferalganEfferalgan ®®,, TachidolTachidol ®®))EfferalganEfferalgan ®®,, TachidolTachidol ®®))

•• EffettoEffetto tettotetto

CodeinaCodeina--paracetamoloparacetamolo((CoCo--EfferalganEfferalgan ®®, , TachidolTachidol ®®))

CodeinaCodeina

DeboleDebole agonistaagonista deidei recettorirecettori µµ (potenza(potenza vsvs morfinamorfina 11//1010))

BuonaBuona disponibilitàdisponibilità perper osos

MetabolismoMetabolismo epaticoepatico:: ilil 1010%% vieneviene demetilatademetilata aa morfinamorfina

AzioneAzione:: inizioinizio 1515--3030 minmin;; piccopicco 3030--6060 minmin;; duratadurata 44--66 oreore

AssociazioneAssociazione

Indicazioni: trattamento sintomatico delle affezioni dolorose acute e croniche Indicazioni: trattamento sintomatico delle affezioni dolorose acute e croniche anche accompagnate da iperpiressia (per es. dolore anche accompagnate da iperpiressia (per es. dolore odontostomatologicoodontostomatologico, , osteoarticolare, postoperatorio e ginecologico)osteoarticolare, postoperatorio e ginecologico)

Adulti: paracetamolo 500 mg, codeina fosfato 30 mgAdulti: paracetamolo 500 mg, codeina fosfato 30 mg

BambiniBambini:: 125125 mg/mg/77,,55 mgmg

Effetto tettoEffetto tetto

TramadoloTramadolo

Oppioide sintetico

Analgesico ad azione centrale con proprietà agonistiche sui rec degli oppioidi e con effetti sulla neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica

Sembra avere < incidenza di depressione respiratoria e un più basso potenziale di dipendenza rispetto agli oppiodi maggiori

Utile nel trattamento del dolore post operatorio moderato ma non severo

On set time: 10 – 20 min

Durata media dell’effetto: 6 h

Potenza: 1/100 rispetto a fentanil

ContramalContramal®®

OssicodoneOssicodone + paracetamolo+ paracetamolo

Associazione fissa di Associazione fissa di ossicodoneossicodone a rilascio immediato (5a rilascio immediato (5--1010--20 mg) e 20 mg) e

paracetamolo (325 mg) (durata: paracetamolo (325 mg) (durata: 6 ore6 ore))

IndicazioniIndicazioni:: trattamentotrattamento deldel doloredolore didi origineorigine degenerativadegenerativa dada moderatomoderato aa

gravegrave inin corsocorso didi malattiemalattie muscolomuscolo--osteoarticolariosteoarticolari nonnon controllatocontrollato dada

(FANS)/paracetamolo(FANS)/paracetamolo utilizzatiutilizzati dada solisoli.. TrattamentoTrattamento deldel doloredolore didi origineorigine

DEPALGOS®®

Dolore

oncologico

(FANS)/paracetamolo(FANS)/paracetamolo utilizzatiutilizzati dada solisoli.. TrattamentoTrattamento deldel doloredolore didi origineorigine

oncologicaoncologica dada moderatomoderato aa gravegrave

Non esistono studi, le indicazioni sono estrapolate dai Non esistono studi, le indicazioni sono estrapolate dai dati disponibili per dati disponibili per ossicodoneossicodone non associato.non associato.

Dosaggio più basso (5 mg): equivalente a Dosaggio più basso (5 mg): equivalente a paracetamolo+codeinaparacetamolo+codeina (2(2°° gradino scala OMS)gradino scala OMS)

Scala analgesica

Scala del dolore OMS

lieve (I grado) moderato (II grado) severo (III grado)

III grado

morfina, ossicodone,

buprenorfina, fentanil

II grado

tramadolo

Oppioidi forti

± paracetamolo o

FANS ±

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Scala analgesica OMS

tramadolo

codeina+paracetamolo,

ossicodone+paracetamolo

FANS ±

adiuvanti

I grado

Oppioidi deboli

± paracetamolo o

FANS ±

adiuvanti

Paracetamolo o

FANS

±adiuvanti

Oppioidi forti

• Morfina

• Fentanil• Fentanil

• Ossicodone

• Buprenorfina

EFFETTI CENTRALI DELLA MORFINAEFFETTI CENTRALI DELLA MORFINA

•sedazione- agitazione psicomotoria

ANALGESIAANALGESIA

•dose dipendente

•no effetto tetto

•tolleranza, dipendenza fisica, assuefazione

•sedazione- agitazione psicomotoria

•miosi

•nausea, vomito (ctz)

•manifestazioni psicoaffettive

•rigidita’-mioclonie-tremori

•depressione respiratoria

•broncospasmo ( Ist??)

•depressione della tosse

�EFFETTI CARDIOVASCOLARI

Riduzione consumo ossigeno cardiacoRiduzione consumo ossigeno cardiaco

Ipotensione (IST?)Ipotensione (IST?)

�EFFETTI GASTROINTESTINALI

EFFETTI PERIFERICI DELLA MORFINAEFFETTI PERIFERICI DELLA MORFINA

Diminuzione secrezioni e motilità propulsivaDiminuzione secrezioni e motilità propulsiva

Aumento tono sfinteri stipsi Aumento tono sfinteri stipsi

Ipertensione vie biliariIpertensione vie biliari

�EFFETTI SULL’APPARATO URINARIO

Contrazione della diuresiContrazione della diuresi

Vie di somministrazione morfina e Vie di somministrazione morfina e

oppioidioppioidi

OraleOrale:: morfinamorfina formulazioneformulazione prontapronta

o a lento o a lento rilasciorilascio

BuccaleBuccale:: fentanyl oralet ����

TransdermicaTransdermica: : fentanylfentanyl, ,

buprenorfinabuprenorfina

SottocutaneaSottocutanea:: morfina

boli ripetuti o infusione continuadolore incidente

SublingualeSublinguale??????

RettaleRettale

Intranasale???Intranasale???

boli ripetuti o infusione continuanon effetti “picchi e valli”

EndovenosaEndovenosa:: morfina

boli ripetuti o infusione continua

MORFINA PER OSMORFINA PER OS

quantità maggiore di M6G

ricircolo entero epatico ed efficacia della via orale

durata effetto:4 ore

rivalutazione dose giornaliera dopo 24-48h

MORFINA ad azione prontaMORFINA ad azione prontaFASE DI ADATTAMENTOFASE DI ADATTAMENTO

CONTROLLO RIESACERBAZIONI CONTROLLO RIESACERBAZIONI

ONSET TIMEONSET TIME

<60min<60min

rivalutazione dose giornaliera dopo 24-48h

PREPARATI COMMERCIALI PREPARATI COMMERCIALI

MORFINA solfato ad azione PRONTAMORFINA solfato ad azione PRONTA

Soluzione orale ( gocce)Soluzione orale ( gocce)

sciropposciroppo

ORAMORPHORAMORPH®®

MORFINA solfato a RILASCIO GRADUALEMORFINA solfato a RILASCIO GRADUALE

mantenimento

picco plasmatico 2-4h;secondo picco 4-6h

durata effetto: 8-12h

somministrazione ogni 8somministrazione ogni 8--12 h12 h

compressecompresseSKENANSKENAN®®

MS CONTINMS CONTIN®®

VIEVIE ALTERNATIVE ALTERNATIVE DIDI SOMMINISTRAZIONESOMMINISTRAZIONE

DELLA MORFINA NEL DOLORE CRONICODELLA MORFINA NEL DOLORE CRONICO

VIA SOTTOCUTANEAVIA SOTTOCUTANEAPicco plasmatico 15-30 min; ONSET TIME 5ONSET TIME 5--15 min15 min

Bolo od Infusione continua (PCA)

Dosaggio-efficacia paragonabile s.c.-e.v.

VIA ENDOVENOSAVIA ENDOVENOSACateteri venosi a permanenza

Impossibilità di utilizzo via sottocutanea

Dolore non diagnosticato

Dolore ricorrente (es. cefalea)

Controindicazioni

Trauma cranico (�press. endocranica)

Colica biliare (�press. Biliare)

Frequenza respiratoria ridotta (2-3 atti al minuto)

Miosi

Sedazione…..coma

Ipotensione progressiva…..shock

Intossicazione acuta

Ipotermia, ipotono muscolare, anuria

NALOXONENALOXONENarcanNarcan®®

OPPIODI ALTERNATIVI nel DOLORE SEVEROOPPIODI ALTERNATIVI nel DOLORE SEVERO

FENTANYLFENTANYL

Somministrazione

parenterale

ONSET TIME 30 sec

Effetto MAX 3 min

Durata d’azione 20-30 min (dose unica)

NON APPLICABILE SE EDEMA CUTANEONON APPLICABILE SE EDEMA CUTANEO

FENTANYL TRANSDERMICOFENTANYL TRANSDERMICO

DUROGESIC®

CITRATO CITRATO DIDI FENTANYL PER VIA TRANSMUCOSAFENTANYL PER VIA TRANSMUCOSA

assorbimento rapidissimo

effetto immediato (10-15 min), simile e.v.

durata d’azione 30 min-2 h

no effetto primo passaggiono effetto primo passaggio

buona biodisponibilità (50%)

DOLORE INCIDENTEDOLORE INCIDENTE

OssicodoneOssicodone cloridrato a rilascio cloridrato a rilascio

controllatocontrollato

• Assorbimento bifasico:

Rapida comparsa dell’analgesia, con sollievo del dolore

entro l’ora seguente la sua somministrazione

Meccanismo di rilascio prolungato, che offre

un’analgesia duratura e permette al paziente di

sperimentare un sollievo continuato del dolore con

somministrazioni ogni 12 ore

OxyContin®

Buprenorfina

Effetto tetto

Possibilità di rotazione

Stipsi (prevenibile)

Via orale (sublinguale)

Via endovenosa

Via intramuscolare

Temgesic®

Buprenorfina TDS

Controllo del doloreControllo del dolore

8080--90% circa dei pazienti ottiene un 90% circa dei pazienti ottiene un

adeguato controllo del doloreadeguato controllo del dolore

minima concentrazione analgesica efficace

numero di m-recettori in ogni individuo ????Uhl G et al., 1999

La rotazione degli oppioidi o della via di La rotazione degli oppioidi o della via di

somministrazione può aumentare la % di somministrazione può aumentare la % di

rispostarisposta

(Cherny NJ et al., Cancer, 1995; Mercadante S. Cancer, 1999; Mc Quay H.

Lancet, 1999)

Rotazione degli oppioidiRotazione degli oppioidiAccettata nella pratica clinica, anche se non si conosconoAccettata nella pratica clinica, anche se non si conoscono

gli specifici meccanismigli specifici meccanismi

All’equilibrio:All’equilibrio:efficaciaefficacia

confusione, allucinazioni, confusione, allucinazioni,

miocloni, N/Vmiocloni, N/Vmiocloni, N/Vmiocloni, N/V

FarmacoFarmaco::-- morfinamorfina

-- idromorfoneidromorfone

-- fentanylfentanyl

-- ossicodoneossicodone

Via:Via:--oraleorale

-- transdermicatransdermica

--endovenaendovena

-- sottocutesottocute 5%5%

Journal of Pain and Symptom Management Vol. 38 No. 3 September 2009

2010 World Institute of Pain, Pain Practice, 2010

EffettiEffetti collateralicollaterali piupiu’ ’ frequentifrequentisonnolenzasonnolenza, , confusioneconfusione, nausea, , nausea, vertiginivertigini, , stipsistipsi, ,

vomitovomito

AltriAltri effettieffetti collateralicollateraliCorrelataCorrelata allaalla dose e via dose e via didi

depressionedepressione

respiratoriarespiratoria:: Meno marcata nei pazienti con Meno marcata nei pazienti con

doloredolore

McQuay, Lancet, 1999McQuay, Lancet, 1999

CorrelataCorrelata allaalla dose e via dose e via didi

somministrazionesomministrazione

ritenzione urinaria, pruritoritenzione urinaria, prurito

nonnon frequentefrequente ((oppioideoppioide perper boccabocca aa

lungalunga duratadurata d’azioned’azione eses.. morfinamorfina lentolento

rilasciorilascio,, metadonemetadone,, oxicodoneoxicodone lentolento rilasciorilascio))

TolleranzaTolleranza e e DipendenzaDipendenza

TolleranzaTolleranza e e dipendenzadipendenza non non implicanoimplicano

““abusoabuso””

non non associatoassociato all’usoall’uso terapeuticoterapeuticoJoransonJoranson et al., JAMA, 2000et al., JAMA, 2000

ToleranceTolerance,, physicalphysical dependencedependence,, andand withdrawalwithdrawal areare allall biologicalbiologicalphenomenaphenomena.. TheyThey areare thethe naturalnatural consequencesconsequences ofof drugdrug useuse andandcancan bebe producedproduced inin anyany humanhuman beingbeing whowho takestakes certaincertainmedicationsmedications repeatedlyrepeatedly..

PatientsPatients whowho taketake medicinemedicine forfor appropriateappropriate medicalmedical indicationsindications andandinin correctcorrect dosagesdosages stillstill maymay showshow tolerancetolerance,, physicalphysicaldependencedependence,, andand withdrawalwithdrawal symptomssymptoms ifif thethe drugdrug isis stoppedstoppedabruptlyabruptly ratherrather thanthan graduallygradually..

EE..SS.. aa hypertensivehypertensive patientpatient receivingreceiving aa ��--blockerblocker suchsuch asasEE..SS.. aa hypertensivehypertensive patientpatient receivingreceiving aa ��--blockerblocker suchsuch asasmetoprololmetoprolol mamayy havehave aa goodgood therapeutictherapeutic responseresponse,, butbut ifif thethedrugdrug isis stoppedstopped abruptlyabruptly,, thethe patientpatient maymay experienceexperience aawithdrawalwithdrawal syndromesyndrome consistingconsisting ofof reboundrebound increasedincreased bloodbloodpressurepressure temporarilytemporarily higherhigher thanthan thatthat priorprior toto beginningbeginning thethemedicationmedication..

ToleranceTolerance andand physicalphysical dependencedependence areare inevitableinevitable consequencesconsequences ofofchronicchronic treatmenttreatment withwith opioidsopioids andand certaincertain otherother drugsdrugs,, butbuttolerancetolerance andand physicalphysical dependencedependence byby themselvesthemselves dodo notnot implyimply""addictionaddiction..”” GoodmanGoodman & & GilmanGilman 1111°° EdEd