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Doença Inflamatória Intestinal: Novas perspetivas de tratamento
João Pereira da Silva
Serviço de Gastroenterologia
Instituto Português de Oncologia de Lisboa, EPE
Declaração de Interesses
• Apoio Congressos: MSD, Falk Pharma, Pharmakern, Abbvie.
• Advisory Boards: Abbvie
Sumário
• Doença Inflamatória Intestinal: Situação Actual
• Novas Perspectivas:
1. Novas Estratégias Terapêuticas;
2. Novos Objetivos Terapêuticos;
3. Novos fármacos.
Caso Clínico: Introdução
• PAB, sexo masculino, 52 A. Jurista, casado.
• Tabagismo 15 UMA, até há 2 A. Sem história familiar de DII ou CCR.
• Diarreia crónica e supuração perianal com início em 2011.
19/1/2012
Hemoglobina (g/dL) 11,1
Leucocitos 8130
Plaquetas 540.000
PCR (mg/dL) 3,44
Coproculturas Negativas
Toxina Cdiff Negativa
Serologia VIH Negativa
Teste Mantoux Positivo (16 mm)
Caso Clínico: Introdução
Caso Clínico: Introdução
Diagnóstico ?
Doença Inflamatória Intestinal
• Duas entidades distintas: Doença de Crohn e Colite Ulcerosa
• Doença Autoimune de etiologia ainda não esclarecida.
• Incidência: 2ª - 3ª década. Prevalência: 0,3- 0,5 % população.
• Doença Crónica, períodos agudização e remissão.
• Incapacidade significativa.
Doença Inflamatória Intestinal: Fisiopatologia
Baumgart D, Lancet 2007
1. Aumento permeabilidade mucosa2. Alteração imunidade inata intra-celular (NOD)3. Reconhecimento inadequado pelas célulasdendríticas4. Indução de resposta imune (Th-1, Th-17: DCTh2: CU)
12
3
4
Doença Inflamatória Intestinal: Fisiopatologia
Baumgart D, Lancet 2007
5: Produção IL pro-inflamatórias pelos linfócitos activados.6: Recrutamento de linfócitos e monócitos por adesão ao endotélio (VCAM, ICAM, integrinas)
5
6
Doença Inflamatória Intestinal: Introdução
Doença de Crohn
• Atingimento de qqsegmento tubo digestivo
• Envolvimento descontínuo
• Fenotipos inflamatório, estenosante e penetrante.
• Atingimento perianal (fissuras, fístulas)
Colite Ulcerosa
• Atingimento exclusivo cólon
• Envolvimento contínuo, do rectoproximalmente
• Sem manifestações penetrantes ou doença perianal complexa.
Doença Inflamatória Intestinal: Introdução
Doença de Crohn Colite Ulcerosa
Caso Clínico
• Doença de Crohn?
• Colite Ulcerosa?
• Doença de refluxo entero-gástrica grave?
• Úlceras varicosas digestivas?
Caso Clínico
• Doença de Crohn?
• Colite Ulcerosa?
• Doença de refluxo entero-gástrica grave?
• Úlceras varicosas digestivas?
Terapêutica?
Temas a abordar pelos próximos oradores
Terapêutica: Introdução
• Corticóides• Salicilatos (sulfassalazina, messalamina)• Imunossupressores (azatioprina, 6-mercaptopurina)• Anticorpos monoclonais: Anti-TNF
Terapêutica: Introdução
• Corticóides• Salicilatos (sulfassalazina, messalamina)• Imunossupressores (azatioprina, 6-mercaptopurina)• Anticorpos monoclonais: Anti-TNF
Doença Activa
Tx Indução
Remissão Clínica Remissão Clínica
Tx Manutenção
Terapêutica: Corticóides
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução ++ ++
Remissão -- --
Terapêutica: Corticóides
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução ++ ++
Remissão -- --
• Resposta clínica rápida
• Eficaz na DC e CU
• Formulação com menos efeitos secundários (budesonido)
Terapêutica: Corticóides
• Efeitos secundários ↑ ↑ ↑
• Risco infeções
• Sem benefício na manutenção remissão
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução ++ ++
Remissão -- --
• Resposta clínica rápida
• Eficaz na DC e CU
• Formulação com menos efeitos secundários (budesonido)
Terapêutica: Salicilatos
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução ++ -
Remissão ++ -
Terapêutica: Salicilatos
• Disponíveis em formas PO e PR
• Segurança
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução ++ -
Remissão ++ -
Terapêutica: Salicilatos
• Disponíveis em formas PO e PR
• Segurança
• Indicada apenas na CU ligeira a moderada .
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução ++ -
Remissão ++ -
Imunossupressores: Azatioprina, 6-MP
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução -- --
Remissão ++ ++
Imunossupressores: Azatioprina, 6-MP
• Eficácia longo prazo na manutenção remissão.
• Custo.
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução -- --
Remissão ++ ++
• Eficácia longo prazo na manutenção remissão.
• Custo.
• Ineficaz na indução da resposta.
• Toxicidade hematológica, hepática, PA.
• Risco ↑ infeções virais.
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução -- --
Remissão ++ ++
Imunossupressores: Azatioprina, 6-MP
Terapêutica: Anticorpos anti-TNF
• Infliximab: Acquimérico, EV.
• Adalimumab: Achumanizado, SC.
• Certolizumab: Achumanizado pegilado, SC.
• Golimumab: Achumanizado, SC (só na CU). Nielsen O, NEJM 2013
Terapêutica: Anticorpos-anti-TNFColite Ulcerosa Doença Crohn
Indução +++ +++
Remissão ++ ++
Terapêutica: Anticorpos-anti-TNF
• Elevada eficácia na indução e manutenção de DC e CU
• Eficaz no manejo de formas graves de DII: doença perianal, CU grave/fulminante.
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução +++ +++
Remissão ++ ++
Terapêutica: Anticorpos-anti-TNF
• Elevada eficácia na indução e manutenção de DC e CU
• Eficaz no manejo de formas graves de DII: doença perianal, CU grave/fulminante.
• Perda de resposta a médio prazo (< 50 % em remissão após 12 M → Formação Acanti-fármaco).
• Infeções (tuberculose, outras)
• Risco reações infusionais
Colite Ulcerosa Doença Crohn
Indução +++ +++
Remissão ++ ++
Caso Clínico
• Fev/2012: Prednisolona60 mg/dia + azatioprina50 mg/dia + isoniazida(Tuberculose latente).
Caso Clínico
• Fev/2012: Prednisolona60 mg/dia + azatioprina50 mg/dia + isoniazida(Tuberculose latente).
Melhoria clínica, ↓ PCR
Caso Clínico
• Fev/2012: Prednisolona60 mg/dia + azatioprina50 mg/dia + isoniazida(Tuberculose latente).
Melhoria clínica, ↓ PCR
• Abril/2012: Toxicidade hepática á AZA; ↑ Actividade e PCR prednisolona < 30 mg/dia
Caso Clínico
• Fev/2012: Prednisolona60 mg/dia + azatioprina50 mg/dia + isoniazida(Tuberculose latente).
Melhoria clínica, ↓ PCR
• Abril/2012: Toxicidade hepática á AZA; ↑ Actividade e PCR prednisolona < 30 mg/dia
• Maio/2012: STOP AzatioprinaIndução com infliximab 5
mg/kg + MTX 15 mg/semana IM
Remissão clínica, CDAI < 150, PCR 0,7
Terapêutica: Estratégia convencional
Ordás I, Gut 2011
Terapêutica: Estratégia convencional
Ordás I, Gut 2011
Terapêutica: Estratégia convencional
Ordás I, Gut 2011
Anti-TNF tx inicial? IFX + AZA ou só IFX ?
Todos os doentes?
Terapêutica: Alternativas Terapêuticas
Ordás I, Gut 2011
Terapêutica: Alternativas Terapêuticas
Ordás I, Gut 2011
Step-up vs top-down
RCT, N= 133, DC não tratada. IFX (3 infusões) + AZA vs Corticoides → AZA → IFX
D´Haens, Lancet 2008
Terapêutica combinada vsmonoterapia
RCT, N= 508, DC moderada/graveAZA vs IFX vs IFX + AZA
Colombel JF, NEJM 2011
Estratificação de Risco
Estratificação de Risco
Estratificação de Risco
Estratificação de risco
Factores risco para curso agressivo:
• Idade < 40 anos ao diagnóstico (OR 2,1)
• Doença Perianal (OR 1,8)
• Necessidade corticoides 1º ano doença (OR 3,1)
Beaugerie L, Gastroenterology 2007
Estratificação de risco
Factores risco para curso agressivo:
• Idade < 40 anos ao diagnóstico (OR 2,1)
• Doença Perianal (OR 1,8)
• Necessidade corticoides 1º ano doença (OR 3,1)
Beaugerie L, Gastroenterology 2007
Estratificação de Risco
• Outros factores clínicos: Perda peso, tabagismo, doença extensa delgado, atingimento tubo digestivo alto.
• Factores genéticos: Mutação NOD2/CARD15, largo etc…
• Factores serológicos: ASCA +, OmpC +, Cbir2 +, ALCA+, etc…
• Gravidade das lesões endoscópicas
Caso Clínico
• Doença Perianal, corticoides no 1º ano, atingimento do tubo digestivo alto.
• Corticodependência
• Lesões endoscópicas graves
Caso Clínico
• Remissão clínica mantida. 3-11-2014
Hemoglobina (mg/dL) 15,4
PCR (mg/dL) 0,65
Caso Clínico
• Remissão clínica mantida. 3-11-2014
Hemoglobina (mg/dL) 15,4
PCR (mg/dL) 0,65
Caso Clínico
• Remissão clínica mantida. 3-11-2014
Hemoglobina (mg/dL) 15,4
PCR (mg/dL) 0,65
Optimização da terapêutica
AZA: 2,0-2,5 mg/kg/dia.IFX: 5-10 mg/kgADA: 40 mg
Variabilidade marcada na biodisponibilidade…
Níveis séricos de Anti-TNF
• Correlação significativa com a resposta à indução e duração de resposta.
Karmiris K, Gastroenterology 2009
Presença de Anticorpos neutralizantes
• Anticorpos formados contra o fármaco (ATI= antibodies to infliximab);
• Presença associada a perda de resposta e reações infusionais.
Ben-Horin S, Gut 2014
ATI e imunossupressão combinada
Ben-Horin, Gut 2014
Terapêutica dirigida por níveis de Anti-TNF
Vermiere S, Gut 2013
Vermiere S, Gut 2013
Objeticos Terapêuticos: Remissão Clínica vs …
• Remissão Clínica = Scores Clínicos
DC: CDAI
CU: Score Mayo
Doença perfurante: PDAI
Largo etc
Harvey-Bradshaw, Powell-Tuck,
Baron, UCDAI,…
Objeticos Terapêuticos: Remissão Clínica vs …
• Remissão Clínica = Scores Clínicos
DC: CDAI
CU: Score Mayo
Doença perfurante: PDAI
Largo etc
Harvey-Bradshaw, Powell-Tuck,
Baron, UCDAI,…
Objeticos Terapêuticos: Remissão Clínica vs …
• Remissão Clínica = Scores Clínicos
DC: CDAI
CU: Score Mayo
Doença perfurante: PDAI
Largo etc
Harvey-Bradshaw, Powell-Tuck,
Baron, UCDAI,…
Cicatrização Mucosa
Variável independente associada a:
• Menos agudizações;
• Menos internamentos;
• Menos cirurgias/ostomias;
• Melhor QoL;
• Menor incidência neoplasias.
Cicatrização mucosa ≠ Remissão Clínica
Estudo SONIC:
• 47 % dos doentes com remissão clínica apresentavam lesões endoscópicas (26 S)
• 50 % dos doentes com cicatrização da mucosa apresentavam CDAI > 150 (26 S) Peyrin-Biroulet L, Gut 2014
Cicatrização mucosa ≠ Remissão Clínica
Estudo SONIC:
• 47 % dos doentes com remissão clínica apresentavam lesões endoscópicas (26 S)
• 50 % dos doentes com cicatrização da mucosa apresentavam CDAI > 150 (26 S) Peyrin-Biroulet L, Gut 2014
Novos Fármacos
Baumgart D, Lancet 2007
Novos Fármacos
Baumgart D, Lancet 2007
1. Aumento permeabilidade mucosa2. Alteração imunidade inata intra-celular (NOD)POTENCIAÇÃO IMUNIDADE INATA (G-CSF, GM-CSF)3. Reconhecimento inadequado pelas célulasdendríticas4. Indução de resposta imune (Th-1, Th-17: DCTh2: CU)IMUNOMODULAÇÃO (VISILIZUMAB, RITUXIMAB, ABATACEPT)
12
3
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Novos fármacos
Baumgart D, Lancet 2007
Novos fármacos
Baumgart D, Lancet 2007
5: Produção IL pro-inflamatórias pelos linfócitos activados.ANTICORPOS ANTI-IL (anti-TNF, anti-IL12, anti-IL23, anti-IL2, etc)6: Recrutamento de linfócitos e monócitos por adesão ao endotélio (VCAM, ICAM, integrinas)ANTICORPOS ANTI-INTEGRINA, ANTI-CCR9.
5
6
Danese S, Gut 2013
Danese S, Gut 2013
Considerações finais
Considerações finais
• Terapêutica combinada e personalizada (estratificação clínica/serológica/genética).
• Individualizada (níveis séricos)
Alteração da história natural da doença
Obrigado pela vossa atenção
Médico Doente