Diyabetik Gastroenteropati

Patofizyoloji & Klinik

Dr. Tomris Erbaş

Hacettepe Tıp Fakültesi

Endokrinoloji Bilim Dalı

Olgu

31 yaşında kadın hasta şidddeti kusma ve ketoasidoz tablosu

ile hastaneye başvurdu.

Hastanın 11 yıldır bilinen, kötü kontrollü Tip 1 diabetes

mellitus tanısı mevcut.

Daha önce laser tedavisi uygulanan ve stabil seyreden

diyabetik retinopatisi var.

Başvurusundan önceki üç yıl içinde toplam 14 kez, kontrol

altına alınamayan kusmalarının neden olduğu diyabetik

ketoasidoz tablosu ile hastaneye yatırılıyor. Bu süre içinde,

toplam bir yılını hastanede geçiriyor.

Olgu

İki yıl önce hastanede yatışı sırasında mide boşalma

sintigrafisi ve endoluminal manometri çalışması sonrasında

gastroparezis tanısı konuluyor.

Otonom çalışmalar sonrasında; EKG’de derin inspirasyon

sırasında, R R intervalleri arasında değişkenlik tespit

edilmiyor. Pupillerin ışığa reaksiyonu yok. Postural

hipotansiyon tespit ediliyor.

Diyabet ünitesine yatışı yapılan hastanın optimal glukoz

kontrolu sağlanıyor, fakat kusması devam ediyor.

Diyabetik Gastroenteropati

Diyabetin tüm gastrointestinal komplikasyonları

(yutma güçlüğü, mide yanması,

abdominal ağrı , erken doyma, bulantı, kusma, yemek sonrası dolgunluk, şişkinlik, konstipasyon,

diare, fekal inkontinans)

Gastrointestinal nöromüsküler disfonksiyon ve buna bağlı semptomlar

Morbidite

Gastroparesiz semptomları

(ülser ve obstruksiyon olmaksızın)

Gastrik boşalmanın

uzaması

Gastroparesiz

Gastrik boşalmada gecikme

Üçüncü basamak merkezlerde

Diyabetik hastaların 1/3’ünde

Popülasyon çalışmalarında

Tip 1 %5

Tip 2 %1

K / E 4 / 1

Gastrik ve enterik disfonksiyon mekanizmaları

• Hiperglisemi

• Vagal disfonksiyon

• Myenterik pleksusta nöral nitrik oksit sentaz (nNOS) ekspresyonunun kaybı

• ICC network bozukluğu

• Oksidatif stres

Migrating motor kompleks (MMC)

MMC (100 dak)

Faz 1

Motor sessizlik

40 dak

Faz 2

Spontan irregüler motor aktivite

50 dak

Faz 3

Ritmik, yüksek amplitüdlü kontraksiyonlar

5-10 dak

Gıda alımından sonra fundus uyumu

Vagus sinirinin oluşturduğu vasovagal reflex yoluyla

Enterik sinir sistemi koordinasyonu

Gıdanın fundustan antruma doğru peristatiltik itilmesi

ICC ve kaslar tarafından oluşturulan ve yayılan yavaş dalgalar

Enterik sinir sistemi koordinasyonu

Antrum tarafından öğütme (taşlama)

ICC ve kaslar tarafından oluşturulan ve yayılan yavaş dalgalar

Enterik sinir sistemi koordinasyonu

Antroduodenal koordine boşalma

Çöliak pleksus ve myenterik pleksus yoluyla

Pilorik kas relaksasyonu

Nitrerjik ve purinerjik nörotransmisyonu ile

Vagus siniri / Beyin sapı

Bozulmuş fundus uyumu

Vagus demiyelinizasyonu

Nitrerjik nöronların kaybı

Gastrik disritmi

ICC network’un kaybı

Enterik sinir sisteminde fonksiyon kaybı

Antral hipomotilite

ICC network’un kaybı

Nitrerjik sinir sisteminin bozulmuş fonksiyonu

Düzensiz antroduedonal boşalma

Pilorospasm

Nitrerjik ve purinerjik nörotransmisyonun kaybı

Vagus nöropati

Original drawing by Cajal of the interstitial cells of the gut

(Santiago Ramón y Cajal)

Ramón y Cajal Müzesi, Madrid Elektron mikrografi

Myenterik bölgede “Interstitial cells of Cajal”

Myenterik nöronlar

“Interstitial cells of Cajal“

Enterik glial hücrelerin anatomik-fonksiyonel ilişkisi

Enterik glial hücrelerin azalması/kaybı & Anormal gastrointestinal motor aktivite

NPY VIP

nNOS CGRP Galanin SP

5-HT

ChAT

PMN Makrofaj Platelet Mast hücresi

Sinir bağışıklık arayüzü

Diabetes Mellitus

Oksidatif stres

Apoptozis

Nöronal dejenerasyon Nöronal dejenerasyon

İnflamasyon

Barsak motilitesinde değişme İnsülin, NGF, antioksidan

(-)

İnhibitör ve stimulatör

enterik nöropeptidler

arasındaki imbalans

Enterik sinir

sistemi

Diyabetik gastroentereopati patogenezi

İnsülin

GF’ler Otoimmünite (?) Hiperglisemi

AGE’ler

Antioksidan defans

SMC

ICC ENS

ANS

pre-ICC

NO

5-HT

IGF-1

GDNF

NO Kitl(m)

Kitl(m)

Kitl(s)

IGF-1

IGF-1

Diabetes Mellitus

Gastroparesiste histopatolojik anomalilerin heterojenitesi

Marker Diabetik

gastroparezis İdiopathik

gastroparezis

Trichrom (düz kas fibrozisi) 5 5

Smoothelin immünreaktivitesi (düz kas morfolojisi) 15 30

PGP 9.5 immünreaktivitesi (enterik sinir sistemi bütünlüğü) 0 15

Kit immünreaktivitesi (interstitial cell of Cajal bütünlüğü) 50 50

S100b antikoru (glia) 10 15

nNOS immünreaktivitesi (nitrik oksit, inhibitor nörotransmitter) 20 40

VIP immünreaktivitesi (VIP, inhibitor nörotransmitter) 20 15

SP immünreaktivitesi (substance P, eksitatör nörotransmitter) 25 20

TH immünreaktivitesi (tirosin hidroksilaz ekstrinsik innervasyon) 10 20

CD45 immünreaktivitesi (immün hücre marker) 45 40

Diyabetik olmayan obez İyi kontrollü Tip 1 DM Kötü kontrollü Tip 1 DM

Masson’s trichrome boyama

PGP 9.5 immünreaktivitesi

Tirosin hidroksilaz immünreaktivitesi

nNOS immünreaktivitesi

İnterstitial cells of Cajal markırı olarak Kit ekspresyonu

Diyabetik bireylerde mide mukozal innervasyonunun (antrum) konfokal görüntüleri

Kontrol bireyler Minimal mukosal sinir lif kaybı

Yama tarzında orta sinir kaybı Difüz ve yoğun kayıp

Konfokal görüntüleme ile diyabetik hastalarda mide mukozasında nöropeptid lokalizasyonu ve dağılımı

Gastrik, fundus ve antrum mukosa sinir lif dansitesi

Gastroparezis semptomları

Sık

• Bulantı

• Kusma

• Erken doyma

• Yemek sonrası dolgunluk

Nadir

• Abdominal distansiyon ve ağrı

• Dispepsi

• Kilo kaybı

• Malnütrisyon

• Dehidratasyon

DM (n = 383) (%)

Kontrol (n = 88) (%)

p değeri

Bulantı 24.8 4.5 p < 0.0001

Öğürme 7.9 5.7 ns

Kusma 5.5 9.1 ns

Midede dolgunluk 41.8 40.0 ns

Erken doyma 27.6 21.6 ns

Yemek sonrası aşırı dolgunluk hissi 44.6 26.1 p = 0.001

İştah kaybı 16.7 14.8 ns

Şişkinlik 48.8 36.4 p = 0.035

Mide ve bel bölgesinde şişkinlik 52.9 29.5 p < 0.0001

Diyabetli hastalarda semptomları etkileyen faktörlerin lojistik regresyonu

Diyabetli hastalarda semptomları etkileyen faktörlerin lojistik regresyonu

Ösefagus dismotilitesi, uzamış gastrik boşalma ve otonom nöropati bozulmuş glukoz homeostasisi ile ilişkilidir

Uzamış gastrik boşalma

Ösefagus dismotilitesi Normal fonksiyonlu hasta

Anormal fonksiyonlu hasta

Gastroparesis Nedenlerini Tanımlama

Yüksek glukoz düzeyleri (>200 mg/dl)

Gastroparesis semptomlarında artma

Gastrik boşalmada uzama

Glisemik kontrol sağlanması

Semptomlarda ve uzamış gastik boşalmanın düzelmesi

Gastroparesis Nedenlerini Tanımlama

İlaçlara bağlı gastrik boşalmada uzama

(narkotikler, antikolinergik ajanlar, GLP-1, amylin analogları)

Gastrik boşalmayı etkileyen ilaçlar tanı testinden 48 saat önce kesilmelidir.

Gastroparesis Tanısı

• Sintigrafik solidlerin gastrik boşalması (gastrik boşalmanın

değerlendirilmesinde standart test) (4 saatte solidlerin gastrik retansiyonu)

• Wireless kapsül motilite testi

• 13 C nefes testing (solid gıda içinde octanoate veya spirulina)

Uzun süreli diabetes mellitus’lu hastalarda ve kontrollerde solid ve likid’lerin gastrik boşalması

100 dakikada % retansiyon yarı boşalma zamanı

n: 20 sağlıklı kontrol

n: 86 uzun süreli diabetes mellituslu hastalar (66 Tip 1, 20 Tip 2)

Gastrointestinal otonom nöropati tanısında kaydedilen gelişmeler

• Osephagus fonksiyon testleri: impedans, Bravo pH kapsül monitorizasyonu,

yüksek rezolüsyonlu manometri

• Sintigrafi ve 13C octanoic asid nefes testi protokollerinin standardizasyonu

• 13C Spiroulina platensis nefes testi: gelecek vaad eden yeni non-invasive

method

• Smart Pill: basınç pH ölçmek için kapsül, barsak transit zamanı

• Magnetik Resonans Görüntüleme: validasyon gerekli

Kablosuz motilite kapsülü

Gıdaların gastrik boşalması & Kablosuz motilite kapsülü

Gastroparezisli hasta

Sağlıklı kontrol

Yüksek çözünürlüklü elektriksel harita (yavaş dalga aktivitesi)

Flexible PCB array Korpus-antrum kenarı

Elektrogram

İrregüler taşigastri

Regüler taşigastri

Position diagram

Isokrronal, velositi ve amplitud haritasi

Yüksek çözünürlüklü elektriksel harita (yavaş dalga aktivitesi)

Gastrointestinal otonom nöropati tanısında kaydedilen gelişmeler

• Gastrik uyumu ölçmek için 3-D Ultrasonografi

• Gastrik volüm ve uyumu ölçmek için single foton emisyon komputarize

tomografi (SPECT)

• Gastroparesis Cardinal Symptom Index Daily Diary (GCSI-DD): düzeltilmiş yeni

anket

• Endoksopi sırasında mukosal biyopsi: Gelecekteki tanı metodu ?

Gastroparesis Cardinal Semptom Indeksi & Sintigrafik gastrik retansiyon

Yaşayan Ölen p

n 53 29

Yaş (yıl) 42 (18–66) 60 (24–77) < 0.001

Diyabet süresi (yıl) 15 (1–32) 13 (2–49) ns

HbA1c (%) 9.1 (4.2–16) 9.7 (3.6–13) ns

Gastrik boşalma ölçümü sırasındaki ortalama glukoz konsantrasyonları (mg/dL)

318.9 (138.7-535.1) 268.4 (108.1-436.0) ns

Gastrointestinal semptomlar (skor) 2 (0–13) 3 (0–15) ns

Otonom sinir disfonksiyonu (skor) 1 (0–6) 4 (0–6) < 0.001

Solid retansiyonu -100 dakika (%) 59 (0–97) 59 (28–100) ns

Likid 50% boşalma süresi (dak) 30 (4–57) 30 (9–120) ns

Diyabetik gastroparesiz prognozu-25 yıllık değerlendrime

DM’lu hastalarda solid ve likid gastrik boşalmanın bazal ve takip sırasında ölçülmesi

Takip (12.3 ± 3.1 yıl sonra)

n: 20 DM’lu hasta (16 Tip 1, 4 Tip 2)

Organ Sorun Semptomlar Patogenesiz

Ösophagus Dismotilite, kandidiasiz Disfaji, reflü odinofaji • Multifaktöryel

Mide Gastroparesiz Bulantı, kusma, gastric çıkış

obstruksiyonu, bezoar

• Gastrointestinal motor

fonksiyon bozuklukları (i.e. ICC

disfonksiyon, sinir dansitesi,

nNOS kaybı)

İnce barsak Dismotilite, bozulmuş sıvı

reabsorpsiyonu

Bakteriyel overgrowth,

malabsorpsiyon, diare

• Visseral hipersensitivite

(santral ve periferal

mekanizmalar)

Etkilenen organlar, genel semptomlar ve patogenetik mekanizmalar

Organ Sorun Semptomlar Patogenesiz

Kalın barsak Dismotilite, iskemi

Konstipasyon, megakolon,

fekal inkontinans, iskemik

kolitis, barsak infarktüsü

• Gastrointestinal hormon

sekresyonunda değişiklik

(ghrelin)

Safra kesesi Dismotilite, safra taşı,

kolelithiasiz, koledokolithiasiz Bilier obstrüksiyon, sepsis

• Otonom disfonkisyon

• Oksidatif stres (haem-1

oksijenaz)

• Genetik yatkınlık (Ano-1

ekspresyonu, CCK-A reseptör)

• Otoimmün - otoantikorlar

• İnflamasyon

• Büyüme faktörleri (IGF-1)

• Hiperglisemi

Etkilenen organlar, genel semptomlar ve patogenetik mekanizmalar