DISTONIA

Oleh : dr Condrad P.

Pembimbing :dr Adelina YA, SpS.K

PENDAHULUAN

Schwalbe, 1908 : distonia primer (idiopathictorsion dystonia) pada keluarga Yahudi.

Oppenheim ,1911: spasme dari otot otot secara Umum dan distorsi dari postur tubuh dystonia

musculorum deforman (DMD)

Khas : gerakan berputar, meningkat dengan aktifitas, kelelahan, stress.

Spasme cepat, pola berulang, secara ritmik( distonia tremor)

Kontribusi genetika telah dikenal Mekanisme molekular yang terlibat mulai diteliti. Penjelasan mekanisme genetik dan molekular. Dibahas klasifikasi, patofisiologi, aspek genetika

Distribusi Distonia

DEFINISI KLASIFIKASI DAN EPIDEMIOLOGI

Sindrom gerakan / postur abnormal karena gangguan tonus otot agonis dan antagonis.

Merupakan gangguan gerak disebabkan kontraksi otot berkepanjangan, involunter,

meliputi satu atau lebih bagian dari tubuh.

Gerakan berputar (twisting) dan repetitif atau postur yang abnormal

Defenisi :

Klasifikasi :

a.Menurut distribusi bagian tubuh yang terkena

Tabel 1.

b. Menurut usia saat terjadinya onset.

Penting dalam prognosa. Onset sejak anak dapat meluas menjadi bentuk

distonia umum dan menjadi lebih berat keadaannya.

Menurut klasifikasi ini terbagi menjadi :

i. childhood , usia 1-12 tahun

ii. adolescence, usia 13 -20 tahun

iii. adult , usia > 20 tahun.

c. Menurut etiologi, dibagi atas :

1. Idiopathic torsion dystonia / ITD (primary torsion dystonia )

Terdapat sebanyak hampir 10 % kasus distonia.

2. Simptomatik (sekunder): disebabkan oleh penyakit

seperti stroke, tumor, infeksi obat dan toxin.

Kelompok ini tidak mempunyai penyebab genetik.

Terdapat sebanyak 90 % kasus distonia.

d. Menurut kriteria genetik.

Kriteria ini juga menjadi penting karena pengetahuan dasar

genetik dari distonia meningkat

GeneChromos

omeFeatures

DYT1* 9q34 Early, limb-onset primary torsion dystonia; autosomal dominant with

30% penetrance; gene encodes torsin A; GAG deletions

DYT2 - Autosomal recessive in gypsies

DYT3 Xq13.1

X-linked dystonia (ie, Lubag); Filipino mutation; young adult-onset,

cranial (including larynx/stridor) and limb dystonia, parkinsonism

develops (or is present at onset) with shuffling, drooling

DYT4 - Whispering dysphonia in Australian family (autosomal dominant)

DYT5 14q22.1

Childhood-onset dopa-responsive dystonia and parkinsonism;

autosomal dominant, sex influenced, reduced penetrance (higher in

girls); gene encodes GTP cyclohydrolase I, many different mutations

DYT6* 8p

Adolescent and early adult onset, mixed phenotype with limb,

cervical, and cranial onset and both limited and generalized spread;

so far found only in Mennonite families; autosomal dominant with

reduced penetrance

Tabel 3. Klasifikasi molekular dari distonia

DYT7* 18 p Late onset primary cervical dystonia in North German families;

autosomal dominant with reduced penetrance

DYT8 2 q Paroxysmal nonkinesiogenic dyskinesia or chorea, autosomal

dominant

DYT9 1p CSE, episodic choreoathetosis with spasticity, autosomal

dominant

DYT1016p11.2-

q12.1

Paroxysmal kinesiogenic dyskinesia or chorea, autosomal

dominant

DYT11 7q

Myoclonus-dystonia, autosomal dominant, childhood-onset

dystonia (especially limbs and neck) and myoclonus

(especially neck, shoulders, face), often better with alcohol

DYT12 19q13 Rapid-onset dystonia parkinsonism

DYT13 *1p36.13-

35.32

Prominent craniocervical and upper limb involvement and mild

severity found in a large Italian family

Epidemiologi

Prevalensi distonia bentuk primer dan sekunder ?Prevalensi total : 127 - 329 per 1 juta orang. Distonia fokal : 61 - 300 per 1 juta orang Studi Rochester :

- distonia umum : 3,4 per 100.000 penduduk

- distonia fokal : 29,5 per 100.000 penduduk.

Studi di Jepang : 6,2 /100.000 penduduk. Studi ESDE :(Epidemiological study of Dystonia in Europe)

Prevalensi total : 15,2 / 100.000 penduduk / tahun

Prevalensi distonia fokal : 11,7 /100.00 penduduk.

PATOFISIOLOGI Patofisiologi distonia belum diketahui pasti. Symptom dari : ganglia basal, serebelum, thalamus, batang otak atau korteks atau genetik

ITD / primer : gangguan histologi atau biokimia (-) Ggl basal (striatum, globus palidus) dan struktur yangberhubungan fungsional memodulasi fungsi motor

Neurotransmiter : glutamat, GABA, endorphin, enkepalin,dopamin, asetilkolin, akan terlibat.

Disfungsi ganglia basal. Penyimpangan melibatkan jalur langsung dan tidaklangsung penurunan inhibisi tingkat kortikal

konsekuensi hilangnya refleks inhibisi normal

Cortex

Skema Ganglia Basalis normal

Putamen/ Caudatus

GPe

GPi / SNr

VL

Brain stem

Med Spin

D2 D1

SNc

STn

: Eksitasi

: Inhibisi

ASPEK GENETIKA

Distonia primer : tidak adanya abnormalitas neurologi.

Gangguan neuropsikologikal, neurokimiawi dan patologi (-).

i.Predominantly generalized dystonia.

a.Autosomal dominant, early onset distonia.(ITD)

Gejala awal : pada lengan atau kaki. Onset : akhir masa anak sampai usia pertengahan. Dapat menjadi bentuk distonia umum. Terbanyak dan terberat gejalanya. Intelektual normal dan gangguan neurologi (-). Usia muda, lokasi awal di tungkai prognosa buruk. Causa : malfungsi ganglia basal, misalnya :

-pengambilan dopa striatal berkurang.

Prevalensi ITD : 5 -10 kali lebih tinggi pada YahudiAshkenazi dibanding non Yahudi.

ITD diturunkan : autosomal dominan sebesar 30 - 45 %pada populasi Yahudi dan non Yahudi .

Lokus gen : kromosom 9 q32- q34 pada keluarga Yahudi. Mutasi gen (torsion A), pada kasus ITD onset muda,

sporadis atau disebabkan mutasi de novo disebabkan

hilangnya 3 pasangan GAG trinukleosid.

(G= Guanin, A= Adenin).

Hilangnya GAG kehilangan asam amino : asamglutamat yang merupakan komponen protein torsin A.

Cont`

Gambar kromosom X

Gen DYT 1

Mutasi DYT1 residu asam glutamat yang hilang berperan penting pada fungsi protein.

Torsion dystonia yang tipikal, mutasi lain (-) pada torsion A ada lokus lain?

Pasien dengan atipikal distonia mutasi (-) pada gen torsion A, mengkonfirmasi lokus distonia lain.

Gen torsion A : 5 exon dan GAG yang hilang padaexon ke 5 pada nukleotida 946.

Kepentingan pemeriksaan mutasi DYT 1 : -fenotipe tipikal berhubungan dengan mutasi DYT 1

dengan onset awal di tungkai

-non DYT1 late onset distonia akan lebih sering

mengenai daerah servikal dan kranial.

b.Autosomal dominant type distonia (dystonia 4, DYT4)

Porteus dkk : keluarga di Australia yang mengeksklusi kromosom linkage 9q34 penandaan gen DYT 4.

Autosomal dominan dengan penetrance yang lengkappada semua uji karier obligat

Usia onset berkisar 13- 37 tahun. Whisper dystonia dan yang lain akan terdapat torticolis.

Kebanyakan akan menjadi distonia umum.

c.Autosomal rececive dystonia (dystonia 2, DYT 2)

Pada awalnya ditemukan pada populasi Ashkenazi.Banyak terjadi pada keluarga yang menikah dengan satu

garis keturunan diturunkan autosomal resesif.

Predominantly focal or segmental dystonia

Adult onset idiopathic torsion dystonia

Disebut : distonia fokal - onset dewasa, Beda dengan ITD onset awal :1.Sering terjadi pada kehidupan dewasa pertengahan.

2.Hanya satu anggota gerak dan tidak menjadi

bentuk umum

Dapat menyebar ke regio perbatasan (distonia segmental). Frekuensi >> : kranioservikal, tangan atau tungkai Klinis : distonia servikal termasuk gerakan berputar

(twisting) atau jerking dari kepala, tremor kepala, nyeri leher

dan ketidakmampuan sosial dan psikologi.

Trick sensoris (gestes antagoniste)

Distonia fokal terjadi hampir sepanjang waktu. Stres atau cape dapat memperburuk kondisi. Remisi : 10 % dari distonia servikal Beberapa studi : distonia fokal mempunyai basis genetik. Waddy dkk : - 25 % individu mempunyai riwayat keluarga yang signifikan,

- Diturunkan secara autosomal dominan dengan distonia

fokal atau segmental terutama regio kranioservikal.

- Onsetnya pada usia dewasa.

Lokus untuk fokal distonia yang murni: gen DYT7. Lokus untuk distonia campuran : gen DYT 6 dan DYT 13.

a.Autosomal dominan distonia fokal.(dystonia 7, DYT 7)

Populasi di Jerman distonia fokal Autosomal dominan, penetrance tidak komplit,Tortikolis spasmodik, ada yang disfoni spasmodik dan

beberapa mengalami tremor di tangan.

Usia onset 43 tahun (28 -70 tahun). Gen berlokasi di lengan pendek kromosom 18. Jerman barat bagian utara dan eropa : pasien lain dengan

distonia fokal, onset usia dewasa gambaran

haplotipe yang mirip.

Laporan 3 pasien, pertumbuhan terlambat, ada distonia,didapat bagian distal yang hilang dari kromosom 18p.

Oromandibular distoniaBlepharospasme

Writer`s cramp distonia

Spasmodik Tortikolis

Spasmodik Tortikolis

Gen DYT 7

Cervical distonia

Gen DYT 1

Idiopathic Torsion

distonia

Mixed dystonia

a.Adult onset ITD of mixed type (dystonia 6; DYT 6 )

Pada dua populasi Mennonite Autosomal dominan dengan penetrance tidak lengkap. Onset usia rata rata 18,9 tahun Beberapa varian pengaruhi fenotipe tidak dapat

dibedakan dengan mutasi DYT 1.

Lokasi : kranial atau servikal pada setengah dari pasien. Diawali pada anggota gerak, gejala kranial servikal

timbul belakangan.

.

Gen DYT 8Gen DYT 11

Mioklonik distonia

b.Primary torsion dystonia with predominant craniocervical

or upper limb onset (dystonia 13, DYT 13)

Bentivoglio : distonia fokal atau segmental. Onset usia dewasa. Terutama pada regio kranioservikal. Klinis mirip penderita distonia idiopatik late onset . Beberapa terjadi pada usia 5 tahun (early onset) Bentuk campuran. Autosomal dominan, penetrance tidak lengkap.

Gen DYT 13

Cervicocranial distonia

DYT 3

X Linked distonia

Genes DYT1 DYT6 DYT7 DYT13

Age of onset Early onset (

Dystonia plus syndromes.

a.Dopa responsive dystonia (DYT 5 / GTP cyclohydrolase )

Dapat terjadi berbarengan dengan parkinsonisme ringan Respon yang dramatis terhadap L dopa. Riwayat penyakit Distonia atau Parkinson di keluarganya. Prevalensi : 0,5 -1 per satu juta, Insiden : > . Onset usia pada anak anak dan remaja. Diturunkan secara autosomal dominan. Lokus gen : kromosom 14 q 11- q 24.3 Mutasi heterozygoth pada gen GCH . Gambaran klinis : fluktuasi diurnal, distonia fokal seperti

oromandibular distonia atau distonia anggota gerak bawah..

As amino Aromatik dan fungsi biopterin

b.Myoclonic dystonia (dystonia 11; gene locus DYT 11)

Disertai kombinasi mioklonus (cepat, shock-like jerks) Dapat sporadis atau bawaan. Mioklonus esensial :

-kondisi ringan dimulai pada dekade 1 atau ke 2

-autosomal dominan, penetrance tidak komplit.

Mioklonus esensial : ada distonia berlokasi di tangan, leher, batang tubuh atau tungkai.

Tidak didapatkan kejang, demensia atau ataksia. Gambaran EEG-nya normal

Mioklonus-distonia : distonia merupakan gejala inti selain tremor dan rapid jerky yang mungkin juga dapat ditemukan.

Onset umur, pola bagian tubuh yang terlibat dengankeberadaan mioklonus bervariasi.

Lokus : kromosom 7q21. Onset umur dari 6 bulan hingga 38 tahun. Autosomal dominan dengan penetrance yang tidak komplit. Gen penyebab : -sarkoglikan (SGCE) merupakan bagian

kompleks distrofin-glikoprotein.

Lokus lain : 11q pada keluarga besar Welsh-Scottish-German

Cont`

Heredodegenerative dystonia

Heredodegenerative dystonia: - Kelompok heterogen terbanyak dari distonia.

- Termasuk: autosomal dominant, resesif dan x linked .

Klinis : - Distonia plus sindrom

- Sering mempunyai gangguan neurologi : demensia,

disartri, ataksia, juga koreoatetosis dan parkinsonisme.

Perlu pemeriksaan menyingkirkan penyebab lain : penyakit Wilson atau ataksia telangiektasia.

X-linked dystonia-parkinsonism syndrome (dystonia 3; gen

locus DYT 3)

Tipe yang jarang ditemukan. Ciri : terjadi bersamaan dengan parkinsonisme. Pulau Panai, Filipina : lubag gerakan berputar. Prevalensi : 1 per 4000 laki-laki, mutasi tunggal. Imigran Filipina di Amerika Utara. X-linked recessive dan terkait dengan gen laki-laki karier

pada akhir dekade kelima.

Dilaporkan tiga perempuan dengan XDP yang ternyatamembawa dua `copy` dari defek gen.

Onset umur : 35 tahun

Lokus : DYT 3, lengan panjang kromosom X Klinis : distonia fokal menyeluruh setelah 5 tahun. Lokasi onset bervariasi :anggota gerak bawah, otot

aksial, anggota gerak atas atau kepala

Lokasi onset tidak mempengaruhi perjalanan penyakit. Gambaran parkinson : bradikinesia, tremor, rigid dan

kehilangan refleks postural.

CT scan dan MRI pada pasien biasanya normal. PET scan : reduksi selektif metabolisme glukosa striatal. Neuropatologis otak : hilangnya neuron dan astrositosis

pada nukleus kauda dan putamen lateral.

Cont`

PENATALAKSANAAN.

Hal yang penting diperhatikan :

Terapi : simptomatik, >>>berdasarkan terapi empiris Tidak ada terapi kuratif untuk distonia Diagnosa awal dan terapi yang sesegera mungkin :

- dapat memperbaiki kualitas hidup.

- mencegah disabilitas penderita distonia.

Sebelum terapi: edukasi pasien dan terapi suportif. Terapi fisik dan pemakaian brace yang cocok. Terapi oral : 40 % penderita membaik Terapi yang terbaik untuk distonia fokal dengan metode

target, termasuk terapi Botox atau bedah.

a. Obat obatan .

1.L - Dopa.

Terapi awal : distonia umum, onset usia anak / remaja.Hampir 10 % dari pasien ini termasuk tipe DRD.Dasar terapi : terdapat defek pada sintesa dopaminjumlah dopamin di striatum dan subs Nigra berkurang.

Dosis awal : - levodopa / carbidopa : 100 /25 mg, 2 kali sehari.

- ditingkatkan menjadi 250 /25 , 3 kali sehari.

Jika tidak ada perbaikan selama 2 bulan, terapi tetapditeruskan dan ditambah

antikolinergik : Trihexiphenidyl (THF).

2.Antikolinergik

Efektif untuk distonia, contoh : Trihexiphenidyl. (THF ).Dosis yang disarankan :

- tablet malam hari

-ditingkatkan sampai 12 mg /hari dalam 4 minggu.

70 % pasien dengan distonia umum akan perbaikandengan dosis antikolinergik yang tinggi.

Dosis THF yang diperlukan 30 40 mg perhari. Efek samping : pandangan kabur, mulut kering, bingung,hilangnya memori.

Penting :- Jika respon terhadap dosis tinggi tidak menyenangkan

- pasien tidak bisa mentoleransi obat

pemberian Baclofen,

3.Baclofen.

Merupakan Gabaergik. Menstimulasi reseptor GABA B, Dosis awal : 10 mg dan ditingkatkan tiap minggu Dosis maksimum 30 mg, 3-4 kali/hari. Efek samping termasuk : mengantuk, bingung.

4.Benzodiazepin.

Dapat efektif : distonia fokal, segmental atau umum. Clonazepam (klonopin):

- dosis awal 0,25 mg dan ditingkatkan bertahap

- dosis maksimal 4 mg / hari.

- efek samping : mengantuk, bingung, sulit konsentrasi.

5.Dopamin depletor.

Mengosongkan penyimpanan katekolamin. Efek samping : parkinsonisme, depresi. Contoh : Resepin, tetrabenazine, metyrosine

6.Botox.

Terapi utama distonia fokal: termasuk blefarospasme, tortikolis, spasmodic disfonia.

Botox tipe A yang direkomendasikan untuk dipakai. Dihasilkan bakteri clostridium botulinum. Kerja : memblokir transmisi neuromuscular dengan

menginhibisi pelepasan asetilkolin pada neuromuscular

junction, sehingga terjadi paralise flaccid

Efeknya terapi sampai 3- 6 bulan setelah penyuntikan

Pasien Tortikolis :

- Dosis 100-400 U disuntikkan

- Onset of action 3-5 hari.

- Dilaporkan : 80 - 90 % penderita distonia cervical akan

membaik setelah 12 minggu

Pasien blefarospasme :

- Diberi dosis 5 -10 U tiap mata,

- Disuntik di orbicularis okuli.

- Dilaporkan : 90 % penderita blefarospasme menunjukkan

perbaikan dengan pemakaian 14 minggu.

Cont.`

Drug Starting dose (mg/day)

Usual maintenance dose (mg/day)

Trihexyphenidyl HCl

1 6-80

Procyclidine 2.5 10-30

Baclofen 10 30-120

Clonazepam 0.25 1-4

Reserpine 0.25 4-6

Metyrosine 250 1-3,000

Tetrabenazine 12.5 50-200

Terapi dan dosis obat untuk Distonia

b.Bedah.

Dipertimbangkan bila dalam terapi obat pasien distonia

berat, tidak ada respon :

1.Bedah perifer.

Prosedur denervasi perifer sudah lama dilakukan.

Penelitian distonia servikal 38 % menunjukkan perbaikan

dalam mengontrol posisi kepala atau reduksi nyeri leher.

Tehnik yang dipakai :

- ekstradural selektif dari rami dorsalis dengan anestesi

umum tanpa pelemas otot.

- cabang N XI dan rami dorsalis C1-C6.

-Myectomi: dulu dilakukan ekstensif untuk blefarospasme.

Sejak ada Botox mulai ditinggalkan.

Komplikasi myectomi : ectropion, facial drop, jaringan parut.

2.Thalamotomi.

Pengetahuan anatomi Ganglia basal dan mekanisme. Perkembangan neuroradiologi dan tehnik operasi Disrupsi proyeksi Pallidothalamikortikal, sehingga dapat

dilakukan pemutusan outflow yang abnormal dari thalamus

ke korteks motor prefrontal yang overaktif.

Prinsip operasi : merusak bagian tertentu dari thalamusdengan alat khusus berupa stereotactic.

Perbaikan postur yang abN dan berkurangnya disabilitas. Peneliti lain melapor perbaikan 34- 70 % Pasien dengan distonia primer dan sekunder mempunyai

respon yang mirip.

Komplikasi berupa kelemahan kontralateral, disartri. Kandidat terbaik : hemidistonia, tidak responsif dengan obat.Tidak dianjurkan untuk distonia servikal, fasial atau laringeal.

3.Pallidotomi.

Tehnik : merusak bagian tertentu Globus Pallidus interna

Tujuan : mengembalikan keseimbangan dalam pergerakan

normal dan postur yang baik.

Cont.`

ALGORITME TERAPI DISTONIA

Sel

Kromosom : satu haploid genom manusia = 23 kromosom( 22 psg kromosom autosomal + kromosom sex XY)

satu kromosom = 2000 gen

satu kromosom besarnya : 85 mega base

Gen : 23 kromosom = 30.000 -50.000 gen

Satu gen besarnya : (10-15 kb)

DNA MITOKONDRIA : terletak di sitoplasma

Faktor genetik yang sebabkan cacat turunan :

1.Gangguan kromosom : mis : Down syndr trisomi 21 (mempunyai 47

kromosom), kelebihan 1 kromosom 21.

2.Gangguan gen tunggal :

a. Autosomal dominan : mis : distonia, tuberosklerosis.

Individu heterozygoth akan menderita sakit

salah satu orang tua jadi penderita

Keturunan yang fenotipe N , tidak ada mutasi gen

Tiap anak punya rsiko (laki dan perempuan )

Resiko penurunan 1 : 1

b. Autosomal resesif : mis : thalasemia, albinisme.

pada perkawinan keluarga (consanguinity)

suami istri keduanya hetrozygoth pembawa gen ab N ( carier)

anaknya homozygoth (ke 2 autosom pembawa gen ab N)

Pria dan wanita kesempatan sama untuk jadi penderita

homozygoth normal : pembawa gen =1 : 4

resiko heterozygoth = 1: 2

c. X Linked : mis : hemofili, nuta warna, retardasi mental Fragile X

dan DMP.

Keturunan diwariskan lewat ibu

Resiko pewarisan pada anak laki 50 %

Resiko pewarisan gen ab N pada anak perempuan 50 %

Tipe resesif, wanita pembawa sifat ( carier) tidak akan sakit

Tipe dominan, wanita pembawa sifat juga dapat sebagai penderita.

Xlinked dominan, pria hemizygoth lebih berat keadaannya.

3. Pewarisan mitokondrial / sitoplasmik (matrilineal inheritance)

DNA mitokondria terletak di sitoplasma

Selalu dibawa lewat jalur ibu, karena konsepsi hanya wanita yang

membawa DNA mitokondria.

DNA mitokondria spermatozoa terletak pada ekor, dilepas saat

konsepsi

Pedigree mirip dengan X linked dominan

Gen mutasi wanita diturunkan ke semua turunannya, pria dan wanita

kesempatan sama.

Genes DYT1 DYT6 DYT7 DYT13

Age of onset Early onset (

Cortex

Putamen / Caudatus

VL

GPi / SNr

STN

GPe

Skema Ganglia Basalis Distonia

SNc

Brain stem

Med Spin

D1D2