DiREtRizEs ONCOlógiCas · 4 DIRETRIES ONCOLGICAS EstaDiamENtO DO CÂNCER DE mama (taBEla 1) Tabela 1. TNM, 8 a edição, do American Joint Committee on Cancer (AJCC)7 TNM câncer

Ana Maria G. M. de Castro Andrade

Claudio Henrique Lima Rocha

Daniel Meirelles Barbalho

Danilo da Fonseca Reis Silva

Gabriela Silva Moreira de Siqueira

João Nunes de Matos Neto

Marcos Santos

Romualdo Barroso de Sousa

Tatiana Strava Corrêa

CÂNCER DE mama

DiREtRizEs ONCOlógiCas

CânCer de mama – adjuvânCia e neoadjuvânCia ....................................................3

introdução e epidemiologia ......................................................................................................3estadiamento do câncer de mama .......................................................................................4

exames de estadiamento ..................................................................................................................... 5

Tratamento cirúrgico do câncer de mama .......................................................................5Cirurgia da mama ..................................................................................................................................... 5Cirurgia da axila .........................................................................................................................................6

Quimioterapia sistêmica adjuvante ......................................................................................7indicação ........................................................................................................................................................ 7Tumores com Her-2 negativo ...........................................................................................................8Tumores com Her-2 hiperexpresso ..............................................................................................12

Quimioterapia sistêmica neoadjuvante ............................................................................ 13indicação .......................................................................................................................................................13Tumor maior que 5 cm ou tumor entre 2 e 5 cm com relação

tumor/mama desfavorável para cirurgia conservadora ....................................... 14receptor hormonal positivo Her-2 negativo ........................................................................... 14Câncer de mama Her-2 hiperexpresso....................................................................................... 14Câncer de mama triplo negativo .....................................................................................................16

Tratamento hormonal adjuvante ........................................................................................ 17Quem deve receber tratamento adjuvante sistêmico com terapia endócrina ......... 17escolha do melhor regime para tratamento com hormonoterapia ..............................17

uso de inibidores de osteólise adjuvante ........................................................................ 19

CânCer de mama meTasTáTiCo ................................................................................................ 21

introdução ....................................................................................................................................... 21

Hormonoterapia ........................................................................................................................... 21

sumário

resistência ao tratamento .....................................................................................................22

Tipos de terapia endócrina ....................................................................................................23estratégias para depleção de estrogênio .................................................................................. 23estratégias para atingir diretamente o receptor de estrogênio .................................... 23estratégias para resistência à terapia hormonal ................................................................... 23

escolha da terapia endócrina ...............................................................................................25mulheres na pré-menopausa .......................................................................................................... 25mulheres na pós-menopausa .......................................................................................................... 25

Quimioterapia do câncer de mama metastático ........................................................26Perspectivas ............................................................................................................................................. 28

Terapias anti-Her-2 no câncer de mama metastático ..........................................29Tratamento sistêmico de primeira linha .................................................................................... 29Tratamentos subsequentes ................................................................................................................31Hormonoterapia associada à terapia anti-Her-2................................................................. 32

radioTeraPia no CânCer de mama .....................................................................................34

radioterapia mamária pós-cirurgia conservadora ...................................................34dose, volume e fracionamento ....................................................................................................... 35

radioterapia intraoperatória ................................................................................................36estudos clínicos ...................................................................................................................................... 37

radioterapia de drenagens pós-cirurgia conservadora .........................................38

radioterapia pós-mastectomia ...........................................................................................39Pacientes submetidas à quimioterapia neoadjuvante ....................................................... 40

Referências bibliográficas ......................................................................................................40

3

CÂNCER DE mama – aDJUVÂNCia E NEOaDJUVÂNCia

tatiana strava CorrêaDaniel meirelles Barbalho

João Nunes de matos Neto

iNtRODUÇÃO E EPiDEmiOlOgiaO câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres no mundo e no

Brasil, depois do de pele não melanoma. O número de casos novos esperado para o Brasil em 2018 foi de 59.7001. Estatísticas indicam aumento da sua incidência tanto nos países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento. Acredita-se que o aumento da incidência em parte se deve à introdução do rastreamento por mamografia e ao enve-lhecimento da população. É também a causa de morte por câncer mais comum entre as mulheres, correspondendo a 14% delas, mas a mortalidade anual por câncer de mama vem em queda desde 19982. A queda da mortalidade nos últimos anos se deve possi-velmente ao diagnóstico precoce por rastreamento e à associação de tratamentos adju-vantes (hormonoterapia, quimioterapia, radioterapia) ao tratamento cirúrgico clássico3. É uma neoplasia rara em homens.

Os fatores de risco mais importantes são predisposição genética, exposição a es-trógenos, radiação ionizante, baixa paridade e história de hiperplasia mamária atípica. O consumo de álcool e a obesidade também contribuem para o aumento da incidência4.

Menos de 10% dos casos de câncer de mama têm relação com síndromes genéti-cas, dos quais 3% a 4% se associam à mutação dos genes BRCA1 e BRCA2. Mutação nesses genes eleva de 60% a 85% o risco de apresentar câncer de mama ao longo da vida. Outras síndromes hereditárias estão, com menos frequência, associadas ao câncer de mama: Li-Fraumeni (mutação no gene TP53) e síndrome de Cowden (mutação no gene PTEN)5.

O Ministério da Saúde recomenda realização bienal de mamografia a mulheres en-tre 50 e 70 anos de idade para rastreamento precoce do câncer de mama6.

Diretrizes OncOlógicas4

EstaDiamENtO DO CÂNCER DE mama (taBEla 1)

Tabela 1. TNM, 8a edição, do American Joint Committee on Cancer (AJCC)7

TNM câncer de mama AJCC 7th EditionTx O tumor principal não pode ser avaliado

TO Nenhum sinal de tumor foi detectado

Tis Carcinoma in situ

T1 O tumor tem até 20 mm de diâmetro

T1mi O tumor tem menos de 1 mm

T1a Tumor entre 1 e 5 mm

T1b Tumor entre 5 e 10 mm

T1c Tumor entre 10 e 20 mm

T2 Tumor entre 20 e 50 mm

T3 Tumor maior que 50 mm

T4 Tumor de qualquer tamanho que invade parede torácica e/ou pele (ulceração ou nódulo cutâneo)

T4d Carcinoma inflamatório

LinfonodosNx Linfonodos regionais não podem ser avaliados

N0 Nenhum sinal de mestástase linfonodal foi detectado

N1 Metástase em linfonodos axilares móveis ipsilaterais (nível I e II)

N2 Metástase em linfonodos ipsilaterais nível I ou II, clinicamente fixos. Ou metástase isolada em linfonodos de cadeia mamária interna ipsilateral

N2a Metástase em linfonodos ipsilaterais nível I ou II, clinicamente fixos

N2b Metástase isolada em linfonodos de cadeia mamária interna ipsilateral, na ausência de metástase axilar

N3

N3a Metástase em linfonodos ipsilaterais infraclaviculares (nível III axilar)

N3b Metástase em linfonodos de cadeia mamária interna ipsilateral, com evidência de metástase axilar nível I e II

N3c Metástase para linfonodo supraclavicular ipsilateral

MetástasesMO Nenhum sinal de metástase clinicamente detectável

M1 Metástases a distância clinicamente detectadas ou histologicamente demonstradas se maiores que 0,2 mm

TNM câncer de mama Grupos prognósticos de estágiosEstágio 0 Tis, N0, M0

Estágio IA T1, N0, M0

Estágio IB T0 ou T1, N1mi, M0

Estágio IIA T0 ou T1, N1 (mas, não N1M1), M0; T2, N0, M0

Estágio IIB T2, N1, M0; T3, N0 ou N0, M0

Estágio IIIA T0 a T2, N2, M0; T3, N1 ou N2, M0

Estágio IIIB T4, N0 a N2, M0

Estágio IIIC Qualquer T, N3, M0

Estágio IV Qualquer T, qualquer N, M1

5CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA

Exames de estadiamentoTodas as pacientes devem ter7: 1. história e exame físico;2. mamografia e ultrassonografia de mamas;3. biópsia com imuno-histoquímica;4. aconselhamento genético para tumores hereditários;5. avaliação da psicologia;6. discussão sobre fertilidade em pacientes na pré-menopausa.

• Estádio I: exames de estadiamento não são necessários. Exames sugeridos: radiografia de tórax, hemograma, creatinina, transaminases e bilirrubina sérica. Ecocardiograma para planejamento da quimioterapia. – Considerar exames adicionais se sinais ou sintomas de suspeição.

• Estádio IIA: cintilografia óssea, radiografia de tórax e ultrassonografia (US) de abdome e pelve, hemograma, creatinina, transaminases e bilirrubina sérica. Ecocardiograma para planejamento da quimioterapia. – Considerar exames adicionais se sinais ou sintomas de suspeição.

• Estádio ≥ IIB: recomenda-se, além de exames laboratoriais (hemograma, creatinina, transaminases e bilirrubina sérica), a realização de exames de imagem, tendo em vista que tais pacientes apresentam mais risco de doença metastática assintomática. Exames sugeridos: tomografias computadoriza-das (TCs) de tórax, abdome e pelve e cintilografia óssea. Caso disponível no serviço, tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET-CT) substitui exames tomográficos e cintilografia. Ecocardiograma para planejamento da quimioterapia.

tRatamENtO CiRÚRgiCO DO CÂNCER DE mama

Cirurgia da mamaO objetivo da cirurgia mamária é a retirada de todo o tumor com margens livres.Após a retirada do tumor, quando o tecido remanescente mamário é suficiente para

se atingir bom resultado estético, opta-se por uma cirurgia conservadora da mama. Ex-ceção é feita a pacientes com chance aumentada de um segundo tumor mamário, como pacientes com mutação germinativa de BRCA1 e 2, entre outras, em que a discussão de mastectomia bilateral pode ser aventada se o estadiamento do tumor índice for inicial. Se, após a retirada do tumor, o tecido remanescente mamário for insuficiente para se atingir bom resultado estético, optar-se-á por mastectomia, sendo possível uma estratégia de re-construção da mama.

A cirurgia conservadora da mama provou ser oncologicamente equivalente à mas-tectomia desde que se associe a radioterapia ao tecido mamário remanescente8,9.

Nos casos de mastectomia, a preservação da pele e do complexo auréolo-papilar nunca foi testada em trabalhos randomizados, mas tem se mostrado com taxas de reci-diva local semelhantes às da mastectomia clássica, desde que as margens estejam livres.


A adição de radioterapia à mastectomia preservadora do complexo auréolo-papilar sem outras indicações clássicas de radioterapia pós-mastectomia não está indicada10.

Após terapia sistêmica neoadjuvante, não é necessária a retirada de toda a área tu-moral prévia, podendo-se proceder à exérese somente da carga tumoral remanescente seguindo os mesmos critérios anteriores. O uso da radioterapia nesses casos é guiado pelo tipo de cirurgia realizada e pelo estadiamento antes do início da terapia sistêmica. Res-salta-se a importância da ressonância magnética nesse cenário para verificar se a redução tumoral foi concêntrica ou dispersa pela área tumoral prévia11.

Cirurgia da axilaO tratamento da axila clinicamente comprometida, seja por cirurgia, seja por ra-

dioterapia, melhora o controle local da doença. O tratamento da axila clinicamente não comprometida não provou ter impacto na sobrevida, mas tem grande implicação prog-nóstica e, por enquanto, ainda serve como guia para a decisão terapêutica adjuvante9.

Consideram-se, primeiramente, pacientes não submetidas à terapia sistêmica neo-adjuvante. Pacientes com axila clinicamente comprometida devem ser submetidas à dis-secção axilar. Em pacientes não submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante e axila clinicamente negativa, a biópsia do linfonodo sentinela pode evitar a dissecção axilar se o linfonodo estiver negativo. Nesses casos, a recorrência axilar é em torno de 1%, apesar de uma taxa de falso-negativo de até 9%12,13.

Em pacientes não submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante e axila clinicamente negativa em que a biópsia do linfonodo sentinela revelou até dois linfonodos comprometi-dos e sem invasão extracapsular, a dissecção axilar pode ser omitida desde que a paciente receba radioterapia e terapia sistêmica adequada. Nesses casos, a recorrência axilar é em torno de 1%, apesar de os braços dissecados terem apresentado outros linfonodos comprometidos em 27% a 38% dos casos. A presença de micrometástase no linfonodo sentinela não requer dissecção axilar, nem radioterapia obrigatória na ausência de outras indicações clássicas de radioterapia. Ressalta-se que a técnica do linfonodo sentinela in-clui a exploração digital da axila no intraoperatório e de que todo linfonodo considerado suspeito deve ser retirado14-16.

Quanto às pacientes submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante, aquelas com axila clinicamente comprometida, após terapia sistêmica neoadjuvante, devem ser submetidas à dissecção axilar. Em pacientes submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante, com axila clinicamente negativa antes do início da terapia neoadjuvante e que mantiveram a nega-tividade da axila após a neoadjuvância, a performance do linfonodo sentinela nesses casos é igual ao cenário sem neoadjuvância17.

Em pacientes submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante, com axila clinicamente comprometida antes do início da terapia neoadjuvante e que negativaram a axila após a neoadjuvância, a biópsia do linfonodo sentinela pode evitar a dissecção axilar se o linfo-nodo estiver negativo, dado que a paciente receba radioterapia e terapia sistêmica ade-quada. Nesses casos, a taxa de falso-negativo é em torno de 12%, podendo baixar até 8% se três linfonodos forem examinados. Essa taxa de falso-negativo é similar à sentinela sem terapia neoadjuvante. Em relação à taxa de recorrência axilar, que é o que realmen-te importa, faltam trabalhos prospectivos que avaliem esse cenário sem dissecção axilar.


Em um trabalho retrospectivo consecutivo de 70 pacientes e seguimento médio de cinco anos, a taxa de recorrência axilar continua em torno de 1%18-21.

Ressalta-se que qualquer acometimento linfonodal após neoadjuvância, inclusive micrometástase, implica dissecção axilar no momento. Os dados de preservação da axila com sentinelas comprometidos não podem ser extrapolados para o cenário após neoadju-vância. Esse cenário está sendo avaliado por trabalho randomizado de fase 3 e aguarda-se o resultado (Alliance A011202).

QUimiOtERaPia sistÊmiCa aDJUVaNtE

indicação � Pacientes com carcinoma invasor de mama operadas, sem doença metastática

a distância, com tumor maior que 1 cm (grau histológico 2 ou 3) ou linfonodo positivo [I, A]22.

� Considerar para aquelas pacientes jovens (menos de 40 anos) com tumores grau histológico III ou HER-2 positivo, com invasão angiolinfática e perineural pre-sentes, mesmo para tumores de 0,6 a 1 cm [II, A]22.

O uso de ferramentas genômicas ajuda a decidir sobre a realização ou não de terapia adjuvante de pacientes com tumores receptores hormonais positivos, HER-2 negativo, tendo em vista que as avaliações de risco, como idade, status nodal, grau histológico e ex-pressão de estrógeno, são subjetivas. As assinaturas genômicas mais utilizadas são Onco-typeDx (21 genes), Mammaprint (70 genes) e PAM50/Prosigna (50 genes). São indicadas a pacientes tratadas cirurgicamente de câncer de mama com receptores hormonais posi-tivos, HER-2 negativo, para avaliação prognóstica de risco de recorrência, permitindo a estratificação do risco em alto, moderado ou baixo risco23. Até o presente momento, não existem publicações prospectivas que validam o uso dessas ferramentas para pacientes com linfonodos acometidos, mas estudos estão em andamento para avaliar o seu uso nes-sas situações. O OncotypeDx e o Prosigna têm ainda valor preditivo para decidir sobre a necessidade de quimioterapia adjuvante.

O teste Oncotype Dx resulta em um escore de recorrência entre 0 e 100. O resultado abaixo de 18 é considerado de baixo risco de recorrência, não sendo indicado tratamento quimioterápico adjuvante. O escore entre 18 e 30 demonstra risco intermediário, sendo indicado somente tratamento endócrino para a maioria das pacientes. Escore de recor-rência maior que ou igual a 31 demonstra alto risco. Nesse grupo, os benefícios da qui-mioterapia superam os efeitos colaterais. O estudo TAILORx avaliou, de forma prospec-tiva, 10.273 pacientes que apresentavam câncer de mama T1/T2 e N0, status hormonal positivo, HER-2 negativo, para realizar o teste OncotypeDx. O risco foi estratificado de maneira mais conservadora no estudo, sendo considerado de baixo risco aqueles tumores com escore 0 a 10 e intermediário de 11 a 2524.

A coorte de pacientes com baixo risco validou que tais pacientes devem ser tratadas apenas com hormonoterapia adjuvante. Em 2018, foi publicada a coorte de 6.711 mu-lheres com risco intermediário. Tratou-se de um estudo prospectivo, de não inferioridade, que randomizou entre receber quimioterapia adjuvante seguida de hormonoterapia versus hormonoterapia isolada. Após seguimento mediano de 90 meses, o estudo, cujo desfecho


primário foi sobrevida livre de doença invasiva (iDFS), demonstrou que hormonoterapia isolada é não inferior à QT seguida de hormonoterapia (hazard ratio [HR] para iDFS: 1,08; intervalo de confiança de 95% [95%IC]: 0,94 a 1,24; p = 0,26).

Hormonoterapia isolada também foi não inferior para os desfechos secundários de sobrevida global e sobrevida livre de recorrência a distância. Conclui-se que cerca de 85% das pacientes com doença inicial não mais receberão quimioterapia adjuvante pela falta de benefício. Deve-se estar atento que pacientes com menos de 50 anos com risco inter-mediário a alto21-25 ainda podem se beneficiar de quimioterapia adjuvante25.

O estudo Mindact randomizou 6.693 mulheres com câncer de mama inicial para de-terminar seu risco clínico e seu risco genético, usando o Mamaprint (70 genes). Pacientes com risco coincidente baixo não fizeram quimioterapia e pacientes com risco coincidente alto realizaram quimioterapia. As pacientes com risco clínico elevado, porém com bai-xo risco genômico que receberam apenas terapia hormonal, tiveram sobrevida livre de metástases 1,5% menor que as pacientes tratadas com quimioterapia. Com base nisso, conclui-se que pacientes com alto risco clínico poderão ser poupadas de quimioterapia adjuvante se apresentarem baixo risco pelo Mamaprint26.

O uso de PAM50 em participantes do estudo ABCSG-8 submetidas exclusivamente à hormonoterapia adjuvante mostrou que a ferramenta (Prosigna) foi capaz de prever no grupo de baixo risco risco menor que 3,5% de metástases após dez anos de seguimento. Nesse grupo de pacientes pós-menopausadas, com receptores hormonais positivos com resultado de baixo risco no PAM-50, é improvável que quimioterapia adjuvante melhora-ria tal resultado, portanto esse grupo poderá ser poupado de tal tratamento27.

Entretanto, sabe-se que tais ferramentas não estão disponíveis na maioria dos servi-ços brasileiros, portanto se deve seguir algumas variáveis de risco patológicas e de carac-terísticas epidemiológicas para guiar a terapêutica adjuvante (Tabela 2).

Tabela 2. Definições de alto e baixo risco

Carcinoma de MamaAlto Risco Baixo RiscoMulheres jovens (menos de 40 anos) Pós-menopausa

Grau histológico III Grau histológico I

HER-2 positivo ou triplo negativo Receptor hormonal positivo

Linfonodo positivo Linfonodo negativo

Invasão angiolinfática ou perineural presente Ausência de invasão angiolinfática ou perineural

tumores com HER-2 negativo A metanálise do EBCTCG28 publicada em 2011 analisou estudos com pacientes com

câncer de mama inicial com indicação para tratamento com quimioterapia adjuvante, tendo comparado diferentes esquemas de tratamento. Demonstrou redução no risco de mortalidade por câncer de mama em dez anos com esquemas que associavam antra-ciclina comparados ao esquema CMF (HR: 0,88). Além disso, a mortalidade por cân-cer de mama em oito anos diminuiu com esquemas que associaram taxanos (HR: 0,86). Globalmente, esquemas que englobam antraciclinas e taxanos reduzem em um terço a


mortalidade por câncer de mama quando comparados com pacientes não submetidas a nenhuma quimioterapia [I, A].

A melhor maneira de administrar taxano ficou definida no estudo de Sparano et al.29, que demonstrou ganho em sobrevida livre de progressão e global para paclitaxel adminis-trado semanalmente, quando comparado com a cada três semanas [1, A].

� terapia baseada em antracíclico e taxano de seis meses de duração28,29

� AC por quatro ciclos seguidos de paclitaxel por 12 semanas; ou � AC por quatro ciclos seguidos de docetaxel por quatro ciclos. � Uma opção de antraciclina, além da doxorrubicina, é a epirrubicina.

Esquema: AC neo/adjuvante Dose IntervaloDoxorrubicina 60 mg/m2 EV A cada 21 dias

Ciclofosfamida 600 mg/m2 Pelo total de 4 ciclos

Esquema: paclitaxel semanal neo/adjuvante

Dose Intervalo

Paclitaxel 80 mg/m2 EV SemanalPelo total de 12 semanas

Esquema: docetaxel/adjuvante Dose IntervaloDocetaxel 100 mg/m2 EV A cada 21 dias

Pelo total de 4 ciclos

� O esquema TAC, que inclui docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida concomi-tantes no D1, a cada 21 dias, não é recomendado pelos autores deste capítulo, ten-do em vista as altas taxas de mielotoxicidade (32% de neutropenia febril) [1, E]30.

� terapias sem antraciclinasApesar do benefício das antraciclinas, sabe-se que aumentam a mortalidade por

causas cardiovasculares. Diversos estudos testaram esquemas de quimioterapia sem an-traciclina para poupar as pacientes dessas toxicidades cardíacas. O estudo USOR 973531 demonstrou ganho em sobrevida livre de recorrência e sobrevida global para mulheres com câncer de mama inicial tratadas com esquema TC por quatro ciclos versus esquema AC por quatro ciclos. Além disso, TC se mostra mais custo-efetivo que AC nas análises de custo efetividade32.

Com a intenção de definir não inferioridade do esquema TC por seis ciclos compa-rando com o AC seguido de taxano (TaxAC), efetuou-se uma cooperação entre o grupo USOR e o grupo NSABP, chamada ABC trials, com um total de 4.156 pacientes rando-mizadas33. O objetivo foi comparar conjuntamente os dados de pacientes com câncer de mama inicial randomizadas entre TC versus seis ciclos ou TaxAC. Tais estudos incluíram apenas pacientes com tumor de mama linfonodo negativo de alto risco ou linfonodo posi-


tivo. O objetivo primário era iDFS. Globalmente, o estudo foi negativo, ou seja, não é não inferior ao esquema adjuvante TC sem antraciclina (HR: 1,2).

Quando se analisam os subgrupos (análise exploratória), percebe-se que houve gran-de benefício da antraciclina para os grupos com receptores hormonais negativos e/ou com quatro ou mais linfonodos comprometidos. Pequeno benefício de antraciclina foi ob-servado no grupo receptor hormonal positivo com um a três linfonodos comprometidos. O grupo de baixo risco (linfonodo negativo e receptor hormonal positivo) foi não inferior a utilizar esquema TC (HR: 0,69; IC95%: 0,32 a 1,19) [1, A].

Recentemente, o grupo alemão WSG apresentou os resultados do estudo Plan-B que novamente avaliou a necessidade de antraciclina na adjuvância. Foi um trial de não inferioridade randomizado com 3.198 pacientes em que se avaliou o papel de Oncotype DX para determinar o tipo de quimioterapia conforme o risco genômico. Pacientes com neoplasia de mama localizado, HER-2 negativo e receptor hormonal positivo, podendo ter linfonodo acometido ou sem linfonodo acometido com fatores de risco, realizaram Oncotype DX.

Em caso de escore de recorrência maior que 11 ou acometimento de mais de qua-tro linfonodos, as pacientes foram randomizadas para realizar quimioterapia sem uso de antraciclina (seis ciclos de TC) ou com uso de antracíclicos (quatro ciclos de epirrubicina e ciclofosfamida seguidos de quatro ciclos de docetaxel EC-T). Pacientes com tumor tri-plo-negativo foram randomizadas para receber ambos os esquemas de quimioterapia. Sobrevida livre de doença (SLD) em cinco anos foi igual (braço TC 90% versus EC-T 90%) e semelhante (braço TC 95% versus EC-T 95%).

Não houve diferença quanto à SLD entre os braços de quimioterapia tanto na popu-lação com risco genômico intermediário (escore de recorrência menor que 25) quanto na com risco alto (escore de recorrência maior que 25). Dessa forma, apesar de o escore de recorrência ser um fator prognóstico, não foi um fator preditivo de resposta a antracíclico. Houve mais efeitos adversos graus 3 e 4 no braço EC-T (57,5% versus 50,8%; p < 0,001), principalmente à custa de neutropenia, vômitos e neuropatia34.

Esquema: TC adjuvante Dose IntervaloDocetaxel 75 mg/m2 EV A cada 21 dias

Ciclofosfamida 600 mg/m2 EV Pelo total de 6 ciclos

CMF: ciclofosfamida, metrotexato e 5-fluorouracil foram o primeiro esquema de terapia adjuvante para câncer de mama. Estabeleceu-se a importância de tratamento quimioterápico adjuvante após a publicação em 1976 de Bonadonna et al.35. CMF foi comparado com observação em pacientes operadas de câncer de mama. Observou-se redução da taxa de recorrência: de 24% para o grupo sem tratamento versus 5,3% para o grupo que fez quimioterapia. Após o surgimento das antraciclinas, demonstrou-se que tratamento com quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) é equivalente a CMF por seis ciclos, com melhor perfil de tolerância e menos duração36. Portanto, geral-mente, não se indica esse esquema de tratamento.


Esquema: CMF original Dose IntervaloCiclofosfamida oral 100 mg/m2 VO D1-D14

Metotrexato 40 mg/m2 EV D1 e D8

5-fluorouracil 600 mg/m2 EV D1 e D8A cada 28 dias por 6 ciclos

� terapias sem taxanosOs esquemas CMF, AC, FAC ou FEC são opções no tratamento adjuvante. Podem

ser indicados a pacientes com baixo risco (linfonodo negativos, tumores menores que T2) nos quais alguma toxicidade por taxano (ex.: neuropatia) seja limitante28.

Esquema: FAC adjuvante Dose IntervaloDoxorrubicina 50 mg/m2 EV A cada 21 dias


5-fluorouracil 500 mg/m2 EV

Esquema: FEC adjuvante Dose IntervaloEpirrubicina 50, 90 ou 100 mg/m2 EV A cada 21 dias


5-fluorouracil 500 mg/m2 EV

� terapia de manutençãoPara pacientes com tumor triplo negativo, é discutível a realização de adjuvância

com capecitabina por seis meses (se disponível no serviço) para aquelas que realiza-ram neoadjuvância e não atingiram resposta completa, aos moldes do estudo fase III CREATE X. Tal estudo analisou mulheres com tumores luminais e triplo-negativos que não atingiram resposta completa após quimioterapia neoadjuvante baseada em antraci-clina e taxano. Para as pacientes incluídas no grupo de tratamento adjuvante, houve um ganho de SLD de 32% (87,3% versus 80,5%; p = 0,001) e de sobrevida global (96,2% versus 93,9%; p = 0,086) em 35% quando se compara com o grupo padrão de seguimento37. Observou-se ganho maior para aquelas pacientes com tumores triplo-negativos (ganho de 42% em sobrevida livre de recorrência) [1, A].

O estudo do IBCSGT 22-0038 randomizou pacientes com câncer de mama inicial, HER-2 negativas, para receberem ciclofosfamida e metotrexato em baixas doses via oral, pelo período de um ano, ou observação, após quimioterapia adjuvante. O estudo foi negativo, mas, novamente, pacientes com perfil triplo negativo ou linfonodos positivos apresentaram tendência de benefício em sobrevida livre de recorrência quando tratadas com manutenção.


tumores com HER-2 hiperexpressoOs tumores HER-2 hiperexpresso são cerca de 20% a 25% das neoplasias de mama.

Apresentam comportamento biológico mais agressivo. Na última década, desde o surgi-mento do trastuzumabe, um anticorpo monoclonal humanizado, a sobrevida das pacien-tes portadores desses tumores aumentou significativamente [I, A].

� tumores maiores que 3 cm e/ou linfonodos comprometidosA análise combinada dos estudos NSAB-P31 e NCCTG 9831 de quimioterapia com

AC-T, com ou sem associação de trastuzumabe, analisou, no total, 3.351 pacientes. De-monstrou redução no risco de recorrência em 52% (HR: 0,48) e de risco de morte em 35% (HR: 0,65), a favor dos braços com trastuzumabe39. O estudo HERA demonstrou que a adição de trastuzumabe por um ou dois anos proporciona redução de risco de re-corrência em 46% e de morte em 24% quando comparado com um grupo que realizou apenas quimioterapia adjuvante40.

O estudo Persephone demonstrou que o período de seis meses não é inferior a 12 meses de tratamento com trastuzumabe. Foram randomizadas 4.089 pacientes para re-ceber seis ou 12 meses de tratamento, com quimioterapia administrada de maneira con-comitante ou sequencial. A sobrevida global foi igual em ambos os grupos (ao redor de 94%). Portanto, seis meses de trastuzumabe não é inferior a 12 meses de tratamento, com redução importante dos custos e da toxicidade cardíaca (4% versus 8%). No momento de aplicar tal decisão na clínica, é importante notar, em relação ao risco dessas pacientes incluídas no estudo, que a maioria era linfonodo negativo (58%), com 47% com tumores de até 2 cm, e estava na pós-menopausa41.

AC – TH: esquema AC ou EC por quatro ciclos, como já apresentado. Seguidos de quatro ciclos de docetaxel, a cada 21 dias, ou paclitaxel semanal, durante 12 semanas, as-sociado a trastuzumabe 6 mg/kg, via endovenosa (EV), no D1, seguido de trastuzumabe a cada 21 dias para completar um ano de tratamento.

Esquema: trastuzumabe adjuvante Dose IntervaloTrastuzumabe 6 mg/kg EV (dose ataque de 8 mg/kg) A cada 21 dias por 1 ano

Tendo em vista que a cardiotoxicidade é uma preocupação com o uso de antracicli-nas e trastuzumabe, o estudo BCIRG-006 demonstrou eficácia comparável do esquema TCH ao esquema AC-TH, sendo uma opção de tratamento adjuvante para pacientes com câncer de mama inicial, HER-2 hiperexpresso42.

TCH: docetaxel, carboplatina e trastuzumabe por seis ciclos. Considerar suporte com filgrastim a partir do D2 por três dias, seguido de trastuzumabe a cada 21 dias para completar um ano de tratamento.

Esquema: TCH adjuvante Dose IntervaloDocetaxel 75 mg/m2 EV A cada 21 dias

Carboplatina AUC 6 Pelo total de 6 ciclos

Trastuzumabe 6 mg/kg EV (dose ataque de 8 mg/kg)


� tumores de até 3 cm com linfonodo negativoMulheres com câncer de mama HER-2 positivo estágio patológico I, tratadas com

esquema adjuvante contendo paclitaxel e trastuzumabe apenas, tiveram risco de recor-rência de 2% no estudo de braço único de Tolaney et al. Nesse grupo de pacientes, é o padrão de tratamento atualmente43 [2, A].

# TH: paclitaxel semanalmente, durante 12 semanas, associado a trastuzumabe a cada 21 dias, por um ano.

Esquema: TH adjuvante Dose IntervaloPaclitaxel 80 mg/m2 EV Semanal por 12 semanas

Trastuzumabe 6 mg/kg EV (dose ataque de 8 mg/kg) A cada 21 dias por 1 ano

� adição de pertuzumabe na adjuvânciaSabe-se que pertuzumabe associado a trastuzumabe eleva a taxa de resposta pato-

lógica completa no contexto neoadjuvante, assim como aumenta a sobrevida global de pacientes portadoras de carcinoma HER-2 positivo, estágio IV. Com o objetivo de avaliar o papel da adição de pertuzumabe a adjuvância com quimioterapia e trastuzumabe por um ano, foi feito um estudo fase 3, tendo sido incluídas 4.805 pacientes com neoplasia de mama HER-2 positivo com linfonodo (LND) positivo ou, em caso de LND negativo, com tumor maior que 1 cm ou pTib com fator de risco44, randomizadas a receber qui-mioterapia (podendo não incluir antracíclico) e trastuzumabe e placebo por um ano ou quimioterapia, trastuzumabe e pertuzumabe por um ano.

SLDi em três anos foi de 94,1% no braço pertuzumabe e 93,2% no placebo (HR: 0,81; IC95%: 0,66 a 1,00; p = 0,045). Percebe-se, portanto, aumento muito discreto da SLDi, um pouco mais pronunciado na população linfonodo positivo (HR: 0,77; IC95%: 0,62 a 0,96; p = 0,019). Já na população com linfonofo negativo, não houve ganho em sobrevida. Ao adicionar pertuzumabe, houve aumento de diarreia durante a quimioterapia. Salienta-se, ainda, que o custo do tratamento é triplicado ao adicionar pertuzumabe (50.000 dólares para 150.000 dólares em um ano para cada paciente tratada) [1, B].

QUimiOtERaPia sistÊmiCa NEOaDJUVaNtE

indicação45

� Tumores inoperáveis: T3-T4/N2-3. � Câncer de mama inflamatório. � Tumor inoperável por invasão da pele ou estruturas torácicas (T4a e T4b). � Linfonodos axilares clinicamente coalescidos e/ou fixos (N2); metástases linfo-

nodais, além da cadeia axilar (N3). � Tumor operável com necessidade de redução (downstaging) para realizar cirur-

gia conservadora.


tumor maior que 5 cm ou tumor entre 2 e 5 cm com relação tumor/mama desfavorável para cirurgia conservadora

O benefício da cirurgia conservadora não é apenas estético, pois também reduz complicações pós-operatórias como linfedema, que ocorre em cirurgias mais exten-sas46,47. Além dessas indicações clássicas, a terapia neoadjuvante é cada vez mais utili-zada, mesmo em tumores ainda iniciais, caso sejam de alto risco (HER-2 positivos ou triplo-negativos), com a vantagem de avaliar resposta in vivo da terapia. Apresenta ainda a capacidade de, assim como a terapia adjuvante, tratar as micrometástases e reduzir o risco de recorrência.

Receptor hormonal positivo HER-2 negativoQuando se indica tratamento neoadjuvante para tumores luminais (receptores

hormonais positivos), sem expressão de HER-2, o tratamento padrão é a terapia baseada em antracíclico e taxano (AC x 4 – T x 4). O taxano de escolha pode ser docetaxel ou paclitaxel, nas doses indicadas nos protocolos descritos em Quimiote-rapia adjuvante46.

Há, ainda, a possibilidade de terapia hormonal de intuito neoadjuvante. Tal trata-mento é indicado a pacientes na pós-menopausa com tumor com IHQ favorável ou lu-minal A (receptor estrógeno e receptor de progesterona fortemente positivos, grau 1 ou 2; Ki67 < 14%). O tratamento hormonal é realizado com o uso de inibidores de aromatase (IAs). Existem estudos com o uso de anastrozol, letrozol e exemestano. A duração varia entre os estudos, mas o consenso é realizar o tratamento pelo período de quatro a seis meses. Durante o tratamento, a paciente deve passar por consultas regulares para realizar exame físico com avaliação da lesão mamária e reavaliação com exame de imagem no final do tratamento para planejamento cirúrgico.

O estudo ACOSOG Z103148 demonstrou que o uso de IA em 377 mulheres na pós- -menopausa, com tumores luminal A, estadiamento II ou III, melhorou a taxa de cirur-gias conservadoras. Todos os IAs testados (exemestano, anastrozol e letrozol) apresenta-ram eficácia equivalente. Após esse estudo, foi feito um levantamento retrospectivo nos Estados Unidos com base nos dados do National Cancer Data Base49, que demonstrou que, apesar de se saber do impacto positivo de downstaging do uso de hormonoterapia neo-adjuvante, tal terapia ainda é pouco utilizada. Houve aumento significativo da taxa de cirurgias conservadoras nas pacientes que utilizaram essa estratégia [2, A].

Câncer de mama HER-2 hiperexpressoComo exposto antes, bloqueio da via HER-2 é essencial para melhor sobrevida das

pacientes portadoras de câncer de mama com HER-2 hiperexpresso. No contexto neoad-juvante, há, ainda, aumento da taxa de resposta patológica completa com o uso de estra-tégias de bloqueio HER-2, principalmente com a possibilidade atual do duplo bloqueio (trastuzumabe e pertuzumabe).

O estudo NOAH randomizou pacientes com tumores localmente avançados HER-2 positivos, para realizar quimioterapia neoadjuvante com ou sem adição de trastuzumabe, tendo mostrado aumento de pCR (43% versus 22%; P = 0,0007) no grupo do anticorpo.


O follow-up de 5,4 anos demonstrou que atingir resposta patológica completa após qui-mioterapia neoadjuvante configura maior sobrevida livre de eventos (recaída ou morte)50.

NeoSphere51 foi um estudo fase 2 randomizado com 417 pacientes com tumores de mama HER-2 positivo, com quatro braços: docetaxel com trastuzumabe, docetaxel com pertuzumabe e trastuzumabe, docetaxel com pertuzumabe, pertuzumabe com trastuzu-mabe. O grupo que atingiu melhor taxa de resposta completa e com toxicidades aceitáveis foi o de quimioterapia associada a duplo bloqueio HER-2.

O estudo TRYPHAENA52 incluiu pacientes com tumor de mama de pelo menos 2 cm, HER-2 positivo, para randomizar entre FEC versus três ciclos seguidos de T versus três ciclos com duplo bloqueio HER-2 associado por toda a neoadjuvância, ou doce-taxel, carboplatina e bloqueio duplo versus seis ciclos (TCHP) ou FEC versus três ciclos seguidos de T versus três ciclos com duplo bloqueio. A taxa de pCR foi similar entre os esquemas de quimioterapia, variando de 57% a 66%. Objetivo primário de segurança para toxicidades cardíacas foi atingido, sendo baixa a taxa de disfunção sistólica ventri-cular em todos os grupos.

Portanto, para pacientes com tumores HER-2 positivos com indicação de tra-tamento neoadjuvante, recomenda-se o esquema de quimioterapia com antraciclina (epirrubicina ou doxorrubicina) associado a ciclofosfamida, seguido de taxano e duplo bloqueio HER-2 concomitantes. As opções de esquemas de tratamento são descritas na Tabela 3. Até o momento, apesar de o duplo bloqueio HER-2 ser considerado padrão na neoadjuvância, ainda não existe aprovação para uso de pertuzumabe no Sistema Único de Saúde, portanto se deve seguir o protocolo do serviço com as medicações disponíveis, como AC-TH.

Tabela 3. Esquemas de quimioterapia

Esquema: AC-THP Dose IntervaloDoxorrubicina/Ciclofosfamida 60 mg/m2 /600 mg/m2 EV A cada 21 dias por 4 ciclos; seguido:

Paclitaxel 80 mg/m2 EV Semanal x 12, concomitante a:

Pertuzumabe 420 mg EV (840 mg ataque) 21 dias (4 ciclos)

Trastuzumabe 6 mg/kg EV (8 mg/kg ataque) 21 dias (até completar 1 ano)

Esquema: FEC-THP Dose Intervalo5-fluorouracilEpirrubicinaCiclofosfamida

500 mg/m2 EV D1100 mg/m2 EV D1500 mg/m2 EV D1

A cada 21 dias por 3 ciclos; seguido:

Paclitaxel ou Docetaxel 80 mg/m2 ou 75 mg/mg2 EV Semanal x 9 ou 21 dias x 3, concomitante a:

Pertuzumabe 420 mg EV (840 mg ataque) 21 dias (3 ciclos)

Trastuzumabe 6 mg EV (8 mg/kg ataque) 21 dias (até completar 1 ano)

Esquema: TCHP Dose IntervaloDocetaxel/Carboplatina 75 mg/m2 /AUC 6 EV A cada 21 dias

Pertuzumabe 420 mg EV (840 mg ataque) Pelo total de 6 ciclos

Trastuzumabe 6 mg/kg EV (8 mg/kg ataque) 21 dias (até completar 1 ano)


� HER-2 + com doença residual pós-neoadjuvânciaPacientes com doença HER-2 positiva que apresentam doença residual após terapia

neoadjuvante são beneficiadas com o uso de T-DM1 adjuvante. KATHERINE trial ava-liou 1.486 pacientes randomizadas para receber tratamento adjuvante com T-DM1 ou trastuzumabe por 14 ciclos, após apresentarem doença residual invasiva (na mama ou nos linfonodos axilares). Todas as pacientes recrutadas haviam recebido terapia neoadjuvante prévia com quimioterapia baseada em taxano e trastuzumabe, com ou sem associação de pertuzumabe. Em um seguimento mediano de 40 meses, o estudo alcançou seu desfecho primário, promovendo redução relativa de 50% no risco de recorrência de doença invasi-va ou morte. A taxa de eventos adversos de grau igual ou superior a 3 foi maior no grupo do T-DM153.

Câncer de mama triplo negativoO padrão é realizar terapia baseada em antracíclico (doxorrubicina ou epirrubicina)

e taxano (docetaxel ou paclitaxel)54 [1, B]. Por saber que o tumor triplo negativo é aquele com pior prognóstico em comparação

com outros subtipos moleculares, alguns estudos foram realizados para acrescentar fár-macos à terapêutica neoadjuvante com o intuito de aumentar a taxa de resposta patoló-gica completa (pCR). Interesse especial nas platinas surgiu com um dado que sugeriu que há alta frequência de defeitos de reparo de DNA nos tumores triplo-negativos que pode lhes conferir maior taxa de resposta no contexto metastático.

Os trials GeparSixto55 e CALGB/Alliance 4060356 avaliaram, de forma prospectiva, a adição de platina ao regime de quimioterapia neoadjuvante de pacientes com tumores de mama triplo-negativos. Nos dois estudos, houve aumento de pCR com adição da carbopla-tina. No GeparSixto, o aumento na pCR foi de 36,9% para 53,2%. Já no estudo CALGB/Alliance, houve aumento de 41% para 54%. Por outro lado, o seguimento a longo prazo de tais estudos, apresentados no San Antonio Breast Cancer Symposium de 2016, foi di-vergente. A sobrevida livre de recidiva aumentou para o grupo que administrou platina no GeparSixto (HR: 0,56; 95%IC: 0,33 a 0,96), com seguimento de 35 meses, enquanto CALGB/Alliance não demonstrou ganho em sobrevida livre de eventos com adição de carboplatina (HR: 0,84; 95%IC: 0,58 a 1,22), com seguimento mediano de 39 meses.

Destaca-se que a quimioterapia neoadjuvante foi diferente nos dois estudos. No estu-do GeparSixto, a quimioterapia foi diferente do padrão usual de neoadjuvância (paclita-xel, doxorrubicina lipossomal e bevacizumabe). Portanto, esse benefício observado pode ter sido consequência de um tratamento não adequado do grupo placebo (falta do agente alquilante ciclofosfamida). Além disso, houve aumento de toxicidades graus 3 e 4, princi-palmente hematológicas, no grupo de tratamento com platina. Até que sejam realizados estudos mais robustos que demonstrem ganhos de sobrevida livre de recorrência, não se recomenda tratamento neoadjuvante com platina.

Alguns estudos fase III ainda não publicados podem acrescentar mais informações sobre a dúvida de incluir platina no tratamento neoadjuvante (ADAPT, NRG BR003, EA1131). Futuramente, haverá também resultado de estudos de tratamento neoadjuvante com inibidores de poly ADP ribose (PARP1), no contexto de pacientes com mutação de BRCA1 e 2, com tumores triplo-negativos de mama57.


A imunoterapia também tem sido estudada no tratamento neoadjuvante desses tu-mores triplo-negativos. Na ASCO de 2017, foi apresentado um estudo fase 2 multicên-trico com randomização adaptativa, ainda não publicado. A análise apresentada foi de adição de pembrolizumabe ao tratamento neoadjuvante padrão de antraciclina e taxano a pacientes de alto risco. Incluíram-se pacientes com neoplasia de mama com tumores ≥ 2,5 cm, HER-2 negativo, triplo-negativos ou com receptor hormonal positivo com Mammaprint de alto risco. Randomizou-se para quimioterapia padrão (T-AC) e cirurgia (controle) ou braço experimental de adição de pembrolizumabe. Houve aumento de pCR na população geral para o braço pembrolizumabe 46% versus 16%, principalmente na po-pulação triplo-negativa, triplicando a chance de resposta patológica completa (60% versus 20%). No braço experimental, houve aumento de fadiga e náuseas, além de toxicidade imunorrelacionada (seis pacientes com insuficiência adrenal G3)58.

tRatamENtO HORmONal aDJUVaNtE O status do receptor hormonal deve ser avaliado em todos os carcinomas mamários

por meio de exame imuno-histoquímico. Tumores que apresentam pelo menos 1% das células com marcadores para receptores hormonais devem ser considerados para trata-mento com terapia endócrina59-61.

Para decidir o tratamento adjuvante endócrino, é necessário definir o status de meno-pausa (pré ou pós) da paciente. Na menopausa, são consideradas as seguintes pacientes22:

1. Idade igual ou superior a 60 anos.2. Submetidas à ooforectomia bilateral.3. Amenorreicas por 12 meses na ausência de qualquer medicação que suprima os

ciclos menstruais e que tenham níveis de estradiol compatíveis com a menopausa.4. Amenorreicas, em uso de tamoxifeno, que tenham níveis de hormônio folícu-

lo-estimulante (FSH) e estradiol compatíveis com a menopausa.

Quem deve receber tratamento adjuvante sistêmico com terapia endócrinaTodas as pacientes com carcinoma de mama invasivo com receptores hormonais po-

sitivos devem receber tratamento adjuvante sistêmico, independentemente da idade, do estado do linfonodo axilar e da indicação de quimioterapia adjuvante. A presença da am-plificação do HER-2 é um marcador de relativa resistência ao tratamento hormonal, mas, mesmo na sua presença, permanece a indicação de tratamento hormonal adjuvante62,63.

Escolha do melhor regime para tratamento com hormonoterapia � Paciente na pré-menopausa com alto risco

Supressão ovariana associada a inibidor da aromataseDefinição de alto risco: toda paciente com receptores hormonais positivos candidata

à quimioterapia é considerada de alto risco, isto é, apresenta envolvimento de linfonodos, grandes tumores, alto grau, invasão linfovascular, idade inferior a 35 anos e estudo gené-tico com classificação de alto risco.


A melhor estratégia para o tratamento adjuvante nesse cenário clínico vem da avalia-ção conjunta do estudo SOFT e do estudo TEXT. A análise das 4.600 pacientes tratadas com supressão ovariana (OFS) e exemestano (E) nos dois grupos, quando comparada a tamoxifeno (TMX) isolado, demonstrou aumento do tempo livre de doença, apesar de não ter indicado incremento na sobrevida global64. Na ASCO de 2018, houve a apresen-tação, após 8,5 anos de seguimento mediano, dos dados de intervalo livre de recorrência a distância da análise combinada dos estudos TEXT e SOFT. No estudo TEXT, intervalo livre de recorrência a distância (DRFI) foi de 92% e o benefício absoluto de E + OFS versus TMX + OFS foi de 3%. O benefício variou de 0% no grupo de menos risco clínico a 15% no grupo de maior risco. De forma similar, no estudo SOFT, DRFI foi de 82% e o benefício absoluto de E + OFS versus TMX foi de 5%; o benefício variou de 2% a 10%, de acordo com o risco clínico. Para TMX + OFS versus TMX, o benefício absoluto va-riou de 0% a 5%. Essa atualização consolida o uso de supressão ovariana no tratamento hormonal em pacientes na pré-menopausa, com maior magnitude de benefício em mu-lheres jovens e com risco clínico-patológico alto. Em mulheres com baixo risco que não receberão quimioterapia adjuvante, TMX isolado também apresenta ótimos resultados e pode ser considerado.

� Pacientes na pré-menopausa com baixo riscoSERM (modulador seletivo dos receptores de estrógeno): tamoxifeno 20 mg ao dia

É a medicação mais estudada e conhecida como tratamento adjuvante sistêmico hormonal. Pode ser utilizada tanto em pacientes na pós-menopausa como na pré-meno-pausa. Com o seu uso, há queda anual de 39% no risco de recidiva e de 31% no risco de morte relacionada a câncer de mama, independentemente do uso de outras estratégias de tratamento sistêmico adjuvante como a quimioterapia28.

O período de uso é de, no mínimo, cinco anos. O uso além de cinco anos foi avaliado no estudo ATLAS, em que 12.894 mulheres, após esse período, foram randomizadas para suprimir ou manter o uso até dez anos. Demonstrou-se diminuição da recorrência em mama (p = 0,002), da mortalidade relacionada ao câncer de mama (p = 0,01) e da mor-talidade global (p = 0,01). Tais efeitos são notados principalmente após o seguimento com dez anos. No grupo que fez uso por dez anos, houve aumento da incidência de embolia pulmonar e câncer de endométrio65.

� Paciente com tumores HER-2 positivo e receptores hormonais positivosPara esse grupo específico de pacientes, inicia-se o tratamento hormonal adjuvante

após o término da quimioterapia e com trastuzumabe adjuvante isolado. Em que pese a ausência de estudos clínicos nesse cenário clínico específico, esse tipo de abordagem parece ser a mais racional.

� Pacientes na pós-menopausaIAs: letrozol 2,5 mg por dia; anastrozol 1 mg por dia; exemestano 25 mg por dia.A eficácia dos IAs é comparável. Como classe, os IAs têm mostrado ser mais efetivos

que o tamoxifeno. Há diminuição tanto na incidência da recorrência de câncer de mama


(RR: 0,64; 95%IC: 0,52 a 0,78) como na mortalidade relacionada ao câncer de mama em dez anos (RR: 0,85; 95%IC: 0,75 a 0,96)66.

O tempo ideal de uso de IA ainda é um tema controverso. Pacientes com alto risco de recorrência e bom perfil de tolerância aos IAs seriam as principais candidatas ao tra-tamento estendido. Essa estratégia foi avaliada no estudo MA17R, em que pacientes com qualquer tempo de uso de tamoxifeno e que completaram cinco anos do uso de IA foram randomizadas para completar mais cinco anos de uso de letrozol ou placebo. Entre as 1.900 pacientes tratadas, o uso de IA durante dez anos proporcionou aumento da SLD, principalmente à custa da redução primária de mama contralateral, apesar de não ter havido aumento da sobrevida global. Os efeitos colaterais mais proeminentes tiveram re-lação com a saúde óssea, porém não houve piora nos questionários de qualidade de vida67.

� terapia sequencial � Tamoxifeno por dois a três anos seguido por IA até completar cinco anos. � Tamoxifeno por dois a três anos seguido de IA por mais cinco anos, com total de

oito anos de terapia endócrina. � Iniciar com IA por dois anos, seguidos por três anos de tamoxifeno.

Essa é uma estratégia bastante interessante para pacientes na perimenopausa. Quan-do comparados cinco anos de tamoxifeno com a terapia de mudança, houve redução da incidência de recorrência de câncer de mama nos anos 2 a 4 (RR: 0,56; 95%IC: 0,46 a 0,67), assim como diminuição da mortalidade relacionada ao câncer de mama (RR: 0,84; 95%IC: 0,72 a 0,96)66.

Por outro lado, caso haja terapia de mudança, independentemente da classe do fár-maco de escolha inicial, os desfechos clínicos são semelhantes, como avaliado no estudo clínico BIG-198. Enquanto os resultados do câncer de mama foram melhores para le-trozol em comparação com a monoterapia com tamoxifeno, não houve diferenças signi-ficativas na SLD nem na sobrevida global entre as terapias sequenciais e a monoterapia com letrozol68.

UsO DE iNiBiDOREs DE OstEólisE aDJUVaNtEOs IAs foram consolidados como uma alternativa preferencial ao tamoxifeno no

tratamento hormonal adjuvante de pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama. Apesar de os IAs possuírem, em geral, um perfil de efeitos colaterais favorável, existem preocupações sobre seu impacto em longo prazo sobre a massa óssea e o desenvolvimento de osteoporose. Para prevenir a perda de massa óssea, além da prevenção de fraturas por osteoporose, recomenda-se o uso de bifosfonatos ou denosumabe. Além disso, tanto bifos-fonatos como denosumabe podem influenciar o processo de metástases.

Inibidores de osteólise Classe farmacológica UsoÁcido zolendrônico Bifosfonato 4 mg EV a cada 6 meses

Denosumabe Anticorpo monoclonal anti-RANKL 60 mg SC a cada 6 meses


A metanálise de estudos randomizados entre bifosfonatos e controle no contexto de pacientes com câncer de mama inicial em adjuvância analisou, no total, 18.766 mulhe-res (com dados individuais). Os objetivos primários incluíram recorrência, recorrência a distância e mortalidade por câncer de mama. Concluiu-se que o uso de bifosfonatos adju-vantes reduz a taxa de recorrência de câncer de mama nos ossos e melhora a sobrevida do câncer de mama específica, benefícios vistos em pacientes na pós-menopausa69.

Denosumabe é um anticorpo inibidor do ligante do RANK (RANL), inibindo o desenvolvimento, a ativação e a sobrevida do osteoclasto. O estudo fase III ABCSG-18 randomizou 3.420 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama hormônio positivo inicial, em uso de adjuvância com IA, para receber denosumabe 60 mg, via SC, a cada seis meses, ou placebo. O anticorpo foi capaz de reduzir o risco de fraturas e não houve aumento de toxicidades. Atualização da ASCO de 2018 demonstra que há benefícios também na SLD. No grupo denosumabe, SLD foi de 80,6% (78,1-83,1) em oito anos, comparada a 77,5% (74,8-80,2) da SLD de pacientes que receberam placebo70. Aguar-dam-se estudos que comparem denosumabe com ácido zolendrônico adjuvante.

21

iNtRODUÇÃOA despeito da evolução no rastreio, no diagnóstico e no tratamento adjuvante do

câncer de mama, 20% a 30% das pacientes diagnosticadas com câncer de mama em es-tádio inicial apresentarão recidiva a distância. Além disso, de 5% a 10% dos casos de cân-cer de mama são diagnosticados já no estádio IV, ou seja, com a presença de metástases sistêmicas. Os sítios mais comuns são ossos, pulmão, fígado e sistema nervoso central71,72.

O câncer de mama metastático persiste como uma doença incurável e a sobrevida global (SG) mediana é de dois a três anos. A SG em cinco anos é de 25%73. Algumas séries mais recentes indicam que houve melhora nesse desfecho74,75.

Dessa forma, o objetivo do tratamento nos casos de doença metastática é prolongar a sobrevida, controlar os sintomas e, sobretudo, manter ou melhorar a qualidade de vida. Além disso, o tratamento deve ser individualizado e basear-se nas características biológi-cas do tumor, no padrão de metástases, nas comorbidades e na performance status.

Os subtipos moleculares do câncer de mama na prática clínica podem ser descritos como:

� Tumores hormônio-positivo que expressam estrógeno e progesterona; � HER-2 hiperexpresso; � Triplo-negativos: não expressam estrógeno, progesterona nem HER-2.

HORmONOtERaPiaPor volta de 75% dos casos de câncer de mama apresentam expressão de receptor

hormonal (RH) e são denominados hormônio-positivos, ou seja, aqueles com expressão

CÂNCER DE mama mEtastÁtiCOtatiana strava Corrêa

ana maria g. m. de Castro andradeClaudio Henrique lima Rocha

Danilo da Fonseca Reis silvaRomualdo Barroso de sousa


de RE e/ou RP pela técnica de imuno-histoquímica superior a 1% das células tumo-rais. Em geral, quanto maior a expressão, maior a chance de resposta com o tratamento hormonal. A HT apresenta menos efeitos colaterais e toxicidade quando comparada à QT citotóxica. Uma vez que o intuito do tratamento é paliativo, esforços devem ser dire-cionados para a escolha adequada da terapia que vai estabilizar ou reduzir o volume de doença com menos efeitos colaterais possíveis. Além disso, após iniciada, a terapia deve ser mantida até ocorrer progressão de doença ou toxicidade inaceitável.

Nos casos de tumores inicialmente hormônio-positivos, sugere-se uma nova bióp-sia para confirmar o status do RE no momento da recidiva. Isso porque em cerca de 15% dos casos, é possível haver discordância no perfil de receptores76. Ainda, aproxima-damente 20% dos cânceres de mama com RH positivo têm também HER-2 superex-presso e tais pacientes devem receber terapia específica direcionada como parte do regime de tratamento.

Os consensos de câncer de mama recomendam HT como tratamento preferencial para o subtipo hormônio-positivo na maioria dos casos, com exceção daqueles que se apre-sentam com crise visceral (disfunção de órgão avaliada por meio de sinais/sintomas, exa-mes laboratoriais e rápida progressão da doença) e/ou suspeita de resistência endócrina77.

A sequência ideal de HT e suas combinações com agentes-alvo ainda é incerta e mantém-se como um objeto de intensa pesquisa clínica. Não se recomenda o uso de HT após três linhas sequenciais de tratamento hormonal, tampouco seu uso em associação à QT citotóxica.

REsistÊNCia aO tRatamENtOQuando pacientes falham ou param de responder a uma determinada linha de

HT, é importante determinar se é necessária a mudança por outra HT ou para QT. Recomenda-se nova biópsia sempre que houver uma mudança na evolução clínica do paciente, para avaliar se houve alguma mudança no perfil hormonal da neoplasia. Nesse contexto, o uso de QT deve ser considerado nas seguintes situações: nível de RE pre-sente no tecido (menos de 10%), baixa tolerância à HT ou presença de doença visceral rapidamente progressiva.

Pode-se classificar os pacientes de acordo com sua sensibilidade à hormonoterapia, o que auxilia na escolha da terapêutica (Tabela 1).

Tabela 1. Sensibilidade à terapia endócrina (TE)

Virgem de endocrinoterapiaSensível à TE Recidiva após mais de um ano do término da TE adjuvante

Resistência secundária à TE Recidiva durante a TE adjuvante (mais de dois anos) ou após benefícios de TE anterior (tratamento de segunda linha)

Resistência primária à TE Recidiva em menos de dois anos durante TE adjuvante ou progressão em seis meses de TE anterior

A resistência endócrina primária é vista em 20% a 25% das pacientes com neoplasias luminais que progridem precoce e rapidamente com terapia hormonal e melhores fatores preditivos são necessários para identificar tais pacientes78. As possíveis razões para tanto

23CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO

podem incluir perda ou mutações do RE, além da ativação de vias alternativas de sina-lização intracelular, que podem estar ativadas (PI3K/AKT/mTOR; HER-2; E2F)79,80.

tiPOs DE tERaPia ENDóCRiNa

Estratégias para depleção de estrogênio Em mulheres na pré-menopausa, os níveis de estrogênio podem ser suprimidos por

meio da ooforectomia ou com o uso de agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Mulheres na pós-menopausa continuam a produzir es-trogênio, ainda que em níveis baixos. Esse estrogênio é derivado de precursores da adrenal – a testosterona e a deidroepiandrostenediona (DHEA), que são convertidos em estradiol e estrona pela atividade da enzima aromatase nas células do tecido adiposo e tumorais.

Para a inibição específica da aromatase (IA), estão disponíveis: anastrozol, letrozol (ambos não esteroidais) e exemestano (esteroidal), com atividade clínica, efeitos colaterais e toxicidade semelhantes – com base em estudos prospectivos e randomizados81-84.

Estratégias para atingir diretamente o receptor de estrogênio Existem duas estratégias que interferem na sinalização do RE: o tamoxifeno, um

modulador seletivo do receptor de estrogênio (MSRE), e o fulvestranto, um antagonista do receptor de estrogênio84-87.

Estratégias para resistência à terapia hormonal � Via do Pi3K/aKt/m-tOR

A via de sinalização PI3K/AKT/m-TOR desempenha um papel crítico na media-ção do crescimento celular, na sobrevivência e na angiogênese, sendo frequentes altera-ções nessa via no câncer de mama. Neste racional, o primeiro fármaco a ser usado na clínica foi o inibidor de rapamicina (m-TOR), everolimo. A combinação de everolimo com IA ou tamoxifeno é uma opção para mulheres pós-menopáusicas após a falha de um IA. O benefício da adição de everolimo a exemestano foi demonstrado no estudo de fase III, BOLERO-2, que randomizou 724 mulheres que haviam progredido com anastrozol. O objetivo primário do estudo foi alcançado: sobrevida livre de progressão (SLP) de sete versus três meses, favorecendo a combinação em relação a exemestano isolado88.

Estudos fase 2 também mostram que é segura a associação com tamoxifeno e fulves-tranto89. Os efeitos colaterais mais comuns de everolimo são astenia, mucosite e diarreia. Para reduzir a incidência e a gravidade da estomatite causada por everolimo, recomen-da-se enxaguar a boca com 10 ml de solução de dexametasona 0,5 mg/5 ml, sem álcool, quatro vezes ao dia, além de evitar produtos que contenham álcool, peróxido de hidro-gênio e iodo. Muitas vezes, na prática clínica, é necessário reduzir a dose de everolimo de 10 mg para 5 mg. A pneumonite já é um efeito colateral mais raro que leva com fre-quência à interrupção do tratamento e a associação de corticosteroides sistêmicos pode melhorar os sintomas90-92.

Surgiu uma nova molécula que bloqueia a via do PI3K. O estudo SOLAR-1 ran-domizou 572 pacientes com câncer de mama hormonal positivo, HER-2 negativo,


metastático, com progressão prévia a inibidor de aromatase (IA) para receberem alpeli-sibe e fulvestranto ou placebo e fulvestranto. As pacientes que apresentavam mutação de PI3K tiveram benefício em SLP de 5,7 para 11 meses. O fármaco aumenta também a taxa de resposta (75,9% versus 43,5%). Os eventos adversos mais relatados foram hipergli-cemia, diarreia e mucosite. Tal medicação encontra-se aprovada para uso pela Food and Drug Administration (Estados Unidos) e em processo regulatório no Brasil93.

Ainda na via do PI3K/AKT/m-TOR, parece promissor o capivasertibe que é ini-bidor de AKT isoforma 1-3, também para a população com câncer de mama hormonal positivo, HER-2 negativo, metastático, com progressão prévia a IA94.

� inibidores de ciclinasA via do CDK 4/6, ciclinas do tipo D-Rb, está desregulada em diversos cânceres, in-

cluindo o de mama. Quando desregulada, essa via promove proliferação celular e descon-trole do ciclo celular por inativação da proteína do retinoblastoma (Rb). Diversos estudos demonstram que o uso de inibidores seletivos de CDK4/6 associados à HT na primeira ou segunda linha aumentam a SLP e a SG. Tais agentes incluem palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe. Os três já foram aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A Tabela 2 resume as principais diferenças entre esses três inibidores de ciclina.

Tabela 2. Inibidores seletivos de CDK4/6

Agente Palbociclibe Ribociclibe AbemaciclibeDose 125 mg, uma vez ao dia (três

semanas seguidas, com uma semana de descanso)

600 mg, uma vez ao dia (três semanas seguidas, com uma semana de descanso)

200 mg, duas vezes ao dia (contínuo)

Estudo de primeira linha

Paloma 2 (n = 666)95 Monaleesa 2 (n = 668)96

Monaleesa 7 (n = 672)97

Monarch 3 (n = 493)98

SLP primeira linha 27,6 x 14,5 m (HR: 0,58)# 25,3 x 16 m (HR: 0,57)#

23,8 x 13 m (HR: 0,55)#

NA x 14,7 m (HR: 0,54)#

SG de primeira linha NA NA NA x 40,9 m (HR: 0,71)#

NA

Estudo de segunda linha

PALOMA 3 (521)99 MONALEESA-3 (484)100 MONARCH 2 (669)101

SLP de segunda linha 11,2 x 4,4m (HR = 0,50)# 20,5 x 12,8 m (HR: 0,59)# 22,4 x 10,2 m (HR: 0,46)#

SG de segunda linha 34,9 x 28 m (HR = 0,81) NA x 40 m (HR: 0,72)# 46,7 x 37,3 m (HR: 0,75)#

Taxa de resposta em monoterapia

6% 3% 17%

Penetra no sistema nervoso central

Não Não Sim

Eventos adversos comuns

Neutropenia, leucopenia, anemia, fadiga

Neutropenia, vômitos, dores, fadiga Diarreia, neutropenia, leucopenia, anemia

Prolongamento do QTc

Não Muito raro, mas pode ocorrer Não

NA: não atingida.

# Diferença é estatisticamente significante.


Como a neutropenia é o evento adverso mais frequente (Tabela 2), sugere-se monito-rar o hemograma antes do início da terapia com inibidores de ciclina, no 15o dia dos dois primeiros ciclos, assim como no início de cada ciclo. Para pacientes que apresentaram, no máximo, neutropenia de grau 1 ou 2 nos primeiros seis ciclos, o hemograma poderá ser realizado a cada três meses. A neutropenia é de fácil manejo, sendo indicados apenas aumento do intervalo entre os ciclos ou suspensão temporária seguida de redução de dose da medicação. É raro o evento de neutropenia febril. A diarreia provocada por abemaci-clibe é um evento adverso comum, geralmente manejável com o uso de loperamida e/ou redução de dose de medicação.

EsCOlHa Da tERaPia ENDóCRiNa

mulheres na pré-menopausa � No caso de ausência de tE prévia nos últimos 12 meses

Supressão ovariana [gosserrelina 3,6 mg, via subcutânea (SC), mensalmente, ou 10,8 mg, via SC, trimestralmente] ou ablação ovariana (ooforectomia) associada à HT (± inibidor de CDK4/6) [1, B].

Tamoxifeno 20 mg, via oral (VO), por dia (± inibidor de CDK4/6) [1, B].

� Na hipótese de tE prévia nos últimos 12 meses com tamoxifenoSupressão ovariana (gosserrelina 3,6 mg, via SC, mensalmente, ou 10,8 mg, via SC,

trimestralmente) ou ablação ovariana (ooforectomia) associada a IA (anastrozol 1 mg, letrozol 2,5 mg ou exemestano 25 mg)18,29 (± inibidor de CDK4/6) como para pacientes na pós-menopausa [1, C].

� No caso de progressão após ablação/supressão ovariana associada a tamoxifeno e iaFulvestranto (indução com 500 mg, via intramuscular [IM], nos D1, D15 e D29,

seguidos de 500 mg, via IM, a cada 28 dias) ± inibidor de CDK4/624 [1, A].

mulheres na pós-menopausaSe não expostas à hormonoterapia prévia ou a período superior a 12 meses do tér-

mino da hormonoterapia adjuvante: � Fulvestranto (indução com 500 mg, via IM, nos D1, D15 e D29, seguidos de

500 mg, via IM, a cada 28 dias)30 [1, A]. � IA não esteroidal (anastrozol 1 mg, via VO por dia, ou letrozol 2,5 mg, VO, por

dia, ou exemestano 25 mg, VO, por dia) [1, A]. � Tamoxifeno 20 mg, VO, por dia [1, A]. � Inibidor CDK 4/6 + IA [1, A].

Na hipótese de hormonoterapia prévia com tamoxifeno ou menos de 12 meses do término do tamoxifeno adjuvante:


� Fulvestranto ou IA não esteroidal (anastrozol 1 mg, VO, por dia, ou letrozol 2,5 mg, VO, por dia) + inibidor CDK 4/6 [1, A].

No caso de hormonoterapia prévia com IA não esteroidal ou menos de 12 meses do término do IA não esteroidal adjuvante:

� Fulvestranto + inibidor CDK 4/6 [1, A]. � Exemestano 25 mg, VO, por dia + everolimo 10 mg, VO, por dia30 [1, A]. � Tamoxifeno 20 mg, VO, por dia [1, B]. � Exemestano 25 mg, VO, por dia [1, B].

Na hipótese de hormonoterapia prévia com IA (esteroidal e não esteroidal), fulves-tranto e tamoxifeno:

� Abemaciclibe monofármaco 200 mg, duas vezes ao dia102. � Acetato de megestrol 160 mg, VO32 [1, C].

QUimiOtERaPia DO CÂNCER DE mama mEtastÁtiCO O manejo do câncer de mama metastático é complexo e o envolvimento de diversas

equipes multidisciplinares (Oncologia, Radioterapia, Radiologia, Patologia, Mastologia, Psicologia, Serviço Social e Especialistas em Cuidados Paliativos) é fundamental. Após a confirmação da doença metastática, os objetivos do tratamento devem ser discutidos com o paciente, que deve estar ciente da condição da doença incurável, porém tratável, podendo muitos deles viver por longos períodos.

A quimioterapia é o principal tratamento do câncer de mama metastático receptor hormonal negativo e também é indicada na doença receptor hormonal positivo quando rapidamente progressiva, sintomática ou na resistência à terapia hormonal. Além disso, deve ser a primeira escolha nos casos de crise visceral. Crise visceral é definida pela dis-função do órgão apresentada por meio de sinais e sintomas, exames laboratoriais e rápida progressão da doença, como metástases hepáticas extensas ou linfangite carcinomatosa. Não se trata apenas da presença de metástases viscerais, mas sim de importante compro-metimento visceral que leva à indicação clínica de terapia mais rapidamente eficaz103.

Tanto a combinação de fármacos quanto a monoterapia sequencial são opções ra-zoáveis de tratamento do câncer de mama metastático. Com base nos dados atuais, é preferível o uso de regimes sequenciais de monoterapia, uma vez que a maioria das pa-cientes é oligossintomática e deve-se levar em conta a toxicidade e a qualidade de vida. A combinação deverá ser reservada a pacientes com rápida progressão clínica, metástase visceral ameaçadora à vida ou quando houver necessidade de taxa alta de resposta para paliação rápida e saída da situação crítica104,105 (evidência 1B).

A seleção do tratamento a ser empregado depende do esquema quimioterápico pre-viamente utilizado. Na ausência de contraindicações médicas, regimes baseados em an-traciclinas ou taxanos, preferencialmente como monoterapia, geralmente são utilizados como primeira linha de tratamento para doença HER-2 negativa em pacientes não ex-postas a esses fármacos na (neo)adjuvância e quando a quimioterapia é indicada. A eribu-


lina é um inibidor dinâmico dos microtúbulos, não taxano, com um mecanismo de ação inovador. Em um estudo de fase III, foi comparada com a escolha do médico-assistente em pacientes que tinham recebido de dois a cinco esquemas prévios de quimioterapia, in-cluídos antraciclina e taxano. Observou-se um significativo aumento da SG com o uso de eribulina (13,1 versus 10,6 meses; p = 0,041). O efeito secundário mais comum em ambos os grupos foi astenia ou fadiga (que ocorreu em aproximadamente metade das pacien-tesem ambos os grupos), resultados que colocam em perspectiva a antiga noção de que melhorar a SG seria uma expectativa não realista em um cenário de doença refratária106.

Por seu caráter cumulativo da toxicidade cardíaca, as antraciclinas normalmente têm aplicação limitada em pacientes com doença metastática. Doxorrubicina, doxorru-bicina lipossomal e epirrubicina são os agentes mais comumente usados no tratamento do câncer de mama e apresentam taxa de resposta de 35% a 40% quando utilizadas em primeira linha de tratamento. A forma lipossomal confere um perfil de toxicidade cardía-ca mais seguro107 (evidência 1A).

Em pacientes virgens de taxanos e com contraindicação ao uso de antraciclina, o uso de taxanos, preferencialmente em monoterapia, é considerado o tratamento de escolha com taxa de resposta de 40%, quando houver indicação de quimioterapia. Mesmo em pacientes tratadas com taxanos na adjuvância, o tratamento poderá ser reutilizado como primeira linha, particularmente se houver expectativa de sobrevida de pelo menos um ano. É importante lembrar que não há resistência cruzada entre paclitaxel e docetaxel, sendo recomendada a administração do agente alternativo ao usado na (neo)adjuvância, levando-se em conta o perfil de toxicidade e preferências da paciente108,109 (evidência 1A).

Em pacientes já expostas a antraciclina e taxanos, seja no cenário adjuvante, seja no metastático, os tratamentos preferenciais incluem agentes isolados, como capecitabina ou vinorelbina. Escolhas adicionais podem ser feitas com gencitabina, eribulina e ixabepilo-na (essa última indisponível no Brasil). Para aquelas com mutação conhecida do BRCA, sem exposição prévia à platina, recomenda-se o uso de carboplatina. A decisão deve ser individualizada e levar em consideração os diferentes perfis de toxicidade, tratamentos anteriores, preferências da paciente e disponibilidade do fármaco110-112 (evidência 1B).

A duração e a quantidade de regimes de tratamento devem ser individualizadas para cada paciente, considerando a toxicidade do tratamento, o controle de sintomas relacionados à doença e a qualidade de vida. Em geral, cada regime deve ser feito até a progressão da doença ou toxicidade limitante. Pacientes cuja doença apresente boa resposta ao tratamento com tolerância aceitável não necessitam interrompê-lo após um número estabelecido de ciclos, enquanto a pausa da quimioterapia pode ser apropriada àqueles que necessitam de tempo para se recuperar da toxicidade e cuja doença apresente resposta a terapias menos tóxicas, como a terapia hormonal ou direcionada ao bloqueio HER-2. Pacientes com doença receptor hormonal positivo ou HER-2 positivo que alcan-çam resposta satisfatória à quimioterapia podem descontinuar o tratamento e iniciar ou continuar com terapia-alvo, permitindo uma pausa na toxicidade relacionada à quimio-terapia113 (evidência 1B).

O uso de bevacizumabe combinado à quimioterapia em primeira ou segunda linha promove moderado benefício em SLP sem benefício de SG. A ausência de fatores predi-tivos de resposta a bevacizumabe torna sua recomendação difícil, sendo seu uso indicado apenas em casos selecionados de primeira ou segunda linha114,115 (evidência 1a).


Os inibidores de checkpoint imunológico causaram uma grande revolução no trata-mento do câncer. Especificamente no câncer de mama, estudos sugerem que um sub-grupo pequeno de pacientes com câncer de mama triplo-negativo (CMTN) se beneficia desses fármacos em monoterapia. Dados do estudo KEYNOTE 086 mostraram taxa de resposta de aproximadamente 23% na primeira linha e 5% em pacientes previamente tra-tados116. O estudo randomizado, multicêntrico e de fase III IMPASSION130 apresentou ganho de SLP para população de CMTN metastático com expressão de mais de 1% de PD-L1 nas células imunes do tumor. Esse estudo randomizou 900 pacientes com CMTN para tratamento de primeira linha com nab-paclitaxel combinado a atezolizumabe ou nab-paclitaxel em monoterapia117. Tal combinação foi aprovada pela Anvisa em 2019 (Tabela 3).

Tabela 3. Esquemas de tratamento paliativo para câncer de mama metastático (monoterapia)

Quimioterápicos Dose IntervaloPaclitaxel 80 mg/m2 D1, D8, D15 A cada 28 dias

175 mg/m2 D1 A cada 21 dias

Docetaxel 75 mg/m2 D1 A cada 21 dias

Doxorrubicina 60 mg/m2 D1 A cada 21 dias

Doxorrubicina lipossomal 50 mg/m2 D1 A cada 28 dias

Capecitabina 1.000 mg/m², 2 vezes ao dia, D1 a D14 A cada 21 dias

Gencitabina 1.000 mg/m2 D1, D8 e D15 A cada 28 dias

Vinorelbina 20-25 mg/m2 D1 e D8 A cada 21 dias

Ciclofosfamida 50 mg D1 a D21 A cada 28 dias

Carboplatina AUC 6 A cada 21 dias

Eribulina 1,23 mg/m2 D1 e D8 A cada 21 dias

Ixabepilone 40 mg/m2 D1 A cada 21 dias

PerspectivasOutro grupo de medicações muito promissoras para o tratamento do CMTN

são os anticorpos-fármaco conjugados, com destaque para o sacituzumabe goviteca-no (IMMU-132). Essa medicação consiste no anticorpo anti-Trop-2 (sacituzumabe) combinado a govitecano, metabólito ativo do irinotecano. Trop-2 é uma glicoproteína expressa na superfície de células com tumores sólidos epiteliais, incluindo o CMTN. Es-tudos preliminares mostraram taxa de resposta de 34% numa população previamente tratada, com mediana de cinco linhas118. Atualmente, um grande estudo randomizado, multicêntrico, de fase 3 (NCT02574455), para registro do fármaco, está comparando sua eficácia versus quimioterapia da escolha do médico em pacientes com CMTN pre-viamente tratados com duas ou mais linhas de tratamento no cenário metastático.

Pacientes com câncer de mama metastático HER-2 negativo, com mutação germina-tiva de BRCA, têm a opção de se tratar com olaparibe em monoterapia. Olaparibe é um inibidor de PARP (poly-adenosine diphosphate–ribose polymerase), testado em um estudo fase III versus quimioterapia à escolha do médico em pacientes com câncer de mama metastático, com até duas linhas de tratamento prévias (Tabela 4)119.


Tabela 4. Esquemas de tratamento para câncer de mama metastático (combinação)

Quimioterápicos Dose IntervaloDoxorrubicina Ciclofosfamida

60 mg/m2 D1600 mg/m2 D1

A cada 21 dias(por seis ciclos)

CiclofosfamidaMetotrexato5-fluorouracil

600 mg/m2 D140 mg/m2 D1600 mg/m2 D1

A cada 21 dias(por seis ciclos)

Docetaxel Capecitabina

75 mg/m2 D1950 mg/m², 2 vezes ao dia, D1 a D14

A cada 21 dias

PaclitaxelGencitabina

175 mg/m2 D11.250 mg/m2 D1 e D8

A cada 21 dias

GencitabinaCarboplatina

1.250 mg/m2 D1 e D8AUC2 D1 e D8

A cada 21 dias

tERaPias aNti-HER-2 NO CÂNCER DE mama mEtastÁtiCO As terapias anti-HER-2 tornaram-se agentes importantes no tratamento do câncer

de mama metastático e alteraram o curso natural da doença. Dessa forma, para pacientes com câncer de mama metastático HER-2-positivo, tratamento direcionado ao HER-2 deve ser um dos componentes do tratamento desde o início (grau de recomendação IA). Entre todos os subtipos de câncer de mama metastático, HER-2-positivo teve o maior progresso na última década. A introdução de novas terapias anti-HER-2, como pertuzu-mabe e trastuzumabe entansina (T-DM1), foi um importante avanço, mas também criou uma série de novas incertezas relacionadas à combinação/à sequência ótima entre todos os tratamentos disponíveis (Tabela 5).

Tabela 5. Terapias anti-HER-2 no tratamento de câncer de mama HER-2-positivo

Trastuzumabe Anticorpo monoclonal que se liga ao domínio extracelular de HER-2. Aplicação EV ou SC.

Pertuzumabe Anticorpo monoclonal humanizado recombinante inibidor da dimerização extracelular do HER-2, bloqueando a heterodimerização do HER-2 com outros membros da família HER, incluindo EGFR, HER-3 e HER-4. Aplicação EV.

Lapatinibe Potente inibidor de tirosina quinase reversível contra EGFR-1 e HER-2. Fármaco oral.

Ado-trastuzumabe entansina (T-DM1)

Anticorpo conjugado composto de trastuzumabe e agente antimicrotúbulo, DM1. Aplicação EV.

tratamento sistêmico de primeira linhaRecomenda-se o duplo bloqueio HER-2 – pertuzumabe e trastuzumabe – associado

a taxano como terapia de escolha inicial do paciente metastático (grau de recomendação 1iA). O estudo fase III CLEOPATRA randomizou 808 pacientes para receber terapia de primeira linha com pertuzumabe em combinação com trastuzumabe e docetaxel versus placebo com trastuzumabe e docetaxel120,121. Após um seguimento mediano de 50 meses, houve um ganho surpreendente de quase 16 meses em SG com a adição de pertuzumabe (mediana de 56,5 versus 40,8 meses; HR: 0,68; IC95%: 0,56-0,84; p = 0,0002), o que representa um dos maiores benefícios já vistos em doença metastática. A SLP foi de 18,5 meses para o grupo que recebeu pertuzumabe versus 12,4 meses para o grupo controle


(HR: 0,62; IC95%: 0,51 a 0,75; p < 0,001), além de melhor taxa de resposta global (80% versus 69%).

Nesse estudo, a inclusão de pacientes com uso prévio de trastuzumabe (neo)adjuvan-te foi permitida desde que com intervalo livre da utilização superior a 12 meses. Deve-se ressaltar que análise exploratória em pacientes previamente tratadas com trastuzumabe na adjuvância ou neoadjuvância (aproximadamente 10% delas) sugeriu benefício similar nesse subgrupo (HR = 0,68). O braço com pertuzumabe foi mais tóxico, o que inclui mais diarreia (67% versus 46%), neutropenia (53% versus 50%), erupção cutânea (34% versus 24%), mucosite (27% versus 20%) e neutropenia febril (14% versus 8%). No entanto, não houve aumento na taxa de disfunção ventricular esquerda, que foi muito baixa em ambos os braços (1% versus 2%).

Para diminuir a toxicidade relacionada ao tratamento com docetaxel, outros taxanos também podem ser associados ao duplo bloqueio, especialmente o paclitaxel em esquema semanal, muito utilizado na prática clínica (grau de recomendação 3D). Um estudo de fase II com 69 pacientes mostrou atividade antitumoral com paclitaxel, semanalmente, em combinação com pertuzumabe e trastuzumabe semelhante aos resultados do estudo CLEOPATRA e toxicidade aceitável, sem neutropenia febril ou insuficiência cardíaca122.

Dados preliminares foram apresentados no Simpósio de Câncer de Mama de San Antonio, em dezembro de 2016, do estudo de fase IIIb de braço único PERUSE, com 1.436 pacientes123. Nesse estudo, o duplo bloqueio pertuzumabe/trastuzumabe foi associado a um de três taxanos (docetaxel, paclitaxel e nab-paclitaxel) em primeira linha, à escolha do on-cologista, de forma que não houve diferenças quanto à eficácia entre os três braços, porém docetaxel mostrou-se claramente mais tóxico, sobretudo em termos de diarreia, quando comparado com os outros braços. Neuropatia foi mais frequente no braço com paclitaxel.

Embora docetaxel seja uma quimioterapia ativa e bem estabelecida, nem sempre é preferência dos pacientes ou dos médicos por seu perfil de toxicidade ou pelo tratamento prévio com docetaxel/paclitaxel. Para aqueles com contraindicações aos taxanos, a asso-ciação do duplo bloqueio com vinorelbina é uma opção razoável (grau de recomendação 3D)124. Além disso, T-DM1 pode ser uma alternativa em primeira linha nos casos de im-possibilidade do uso do duplo bloqueio125,126. O estudo fase III MARIANNE incluiu mais de mil mulheres para tratamento em primeira linha e randomizou para trastuzumabe mais um taxano (docetaxel ou paclitaxel, braço 1), T-DM1 mais placebo (braço 2) ou T-DM1 mais pertuzumabe (braço 3). A SLP mediana para os braços 1, 2 e 3 foi de 13,7, 14,1 e 15,2 meses, respectivamente. Não houve diferenças significativas na SLP entre os três braços e as taxas de resposta objetivas foram de 68%, 60% e 64%, respectivamente. Algumas toxicidades, incluindo neutropenia, neuropatia e edema periférico, foram menos frequentemente relatadas nos braços sem taxanos.

Quando trastuzumabe é usado como único anti-HER-2, as associações preferenciais são com vinorelbina ou taxano. A associação de vinorelbina em associação com trastuzu-mabe mostrou eficácia superior ou igual em comparação com paclitaxel ou docetaxel, nos estudos TRAVIOTA e HERNATA, e melhor tolerabilidade127,128. Para pacientes com contraindicações à quimioterapia citotóxica, a administração de trastuzumabe com agen-te único, apesar de taxas de respostas inferiores, pode ser razoável, em particular na au-sência de doença visceral e para aqueles que podem tolerar alguma progressão da doença inicial (grau de recomendação 3D)129.


A duração da terapia anti-HER-2 no contexto metastático é de importância crucial, tendo em vista os benefícios potenciais, bem como os custos substanciais associados a esses agentes. Porém, o tempo de tratamento ideal ainda não está definido. O protocolo de CLEOPATRA recomenda docetaxel por, pelo menos, seis ciclos, o que poderia ser continuado a cargo do médico-assistente. O duplo bloqueio é realizado até progressão ou toxicidade inaceitável. Uma situação particularmente importante relaciona-se com a duração ideal da terapia com trastuzumabe em pacientes com remissão completa a longo prazo, o que costuma ocorrer em 5% a 10% dos casos. A decisão precisa ser indi-vidualizada, equilibrando toxicidade, logística e custo, uma vez que não existem dados sólidos de recomendação para esse contexto. Em contrapartida, há dados suficientes para recomendar a continuação de trastuzumabe além da progressão, mas a duração ideal desse tratamento e por quantas linhas além da progressão permanece em investi-gação (grau de recomendação 3D). Não existem dados, por outro lado, que corroborem o uso do bloqueio duplo além da progressão e essa conduta deve ser reservada apenas a protocolos de pesquisa.

tratamentos subsequentes Embora o T-DM1 possa ser um tratamento alternativo de primeira linha para pacien-

tes incapazes de receber o duplo bloqueio com taxano, os dados são consistentes em de-monstrar sua eficácia como terapia subsequente. Após várias terapias dirigidas a HER-2, T-DM1 é efetivo. Para pacientes que progridem após trastuzumabe inicial e taxano no contexto metastático, ou após ambos os regimes contendo trastuzumabe e lapatinibe, T-DM1 é um agente ativo e com ganho de SG em relação aos demais, desde que não o tenham recebido anteriormente (grau de recomendação 1iA)130-132.

O estudo EMILIA randomizou 991 mulheres para o braço investigacional T-DM1 versus o braço controle com lapatinibe e capecitabina (até então a terapia-padrão), de-monstrando aumento significativo na SG (29,9 versus 25,9 meses; HR = 0,75; 95%IC: 0,64 a 0,88; p = 0,0003), assim como na taxa de resposta (43,6% versus 30,8%; p < 0,001) e SLP (9,6 versus 6,4 meses; HR = 0,65; IC de 95%: 0,53 a 0,77; p < 0,001) em favor do braço que recebeu T-DM1130,131.

No estudo TH3RESA, por sua vez, T-DM1 demonstrou benefícios após pacientes com exposição prévia a trastuzumabe e/ou lapatinibe. Nesse estudo, 602 pacientes ha-viam progredido em pelo menos dois regimes dirigidos a HER-2 (com progressão nos re-gimes contendo trastuzumabe e/ou lapatinibe) e foram randomizadas em proporção 2:1 ao tratamento com T-DM1 ou terapia de escolha do médico-assistente. Em comparação com o tratamento de escolha do clínico, os pacientes tratados com T-DM1 tiveram maior SLP (mediana: 6,2 versus 3,3 meses; HR: 0,53; IC95%: 0,42 a 0,66) e SG (mediana; 22,7 versus 15,8 meses; HR: 0,68; IC95%: 0,54 a 0,85)132.

Os desfechos de eficácia do T-DM1 dos estudos anteriores foram reportados em pacientes sem exposição prévia a pertuzumabe, de forma que não há dados consis-tentes da eficácia de T-DM1 após pertuzumabe. Entretanto, dados retrospectivos cor-roboram o uso de T-DM1 nesse cenário. Apesar de uma taxa de resposta inferior à reportada nos estudos randomizados, quase um terço dos pacientes fez uso de T-DM1 por um período superior a seis meses, o que sugere boa atividade clínica do fármaco após pertuzumabe133.


A adição de pertuzumabe à capecitabina e a trastuzumabe em linhas posteriores àquelas pacientes já expostas apenas a trastuzumabe e taxano em primeira linha pode ser uma conduta a ser considerada apenas em alguns casos134. Fora desse cenário, não há evidências de benefício da utilização de pertuzumabe em linhas subsequentes.

Outra estratégia avaliada naquelas pacientes extensamente pré-tratadas com esque-mas contendo QT com trastuzumabe é o bloqueio duplo do HER-2 com a combinação de lapatinibe com trastuzumabe, o chamado bloqueio duplo vertical, que confere ganho de SG em relação a lapatinibe isolado135,136. Para linhas de terapia posteriores, trastuzu-mabe pode ser administrado com quase todos os agentes de quimioterapia, incluindo vinorelbina (se não for dada na primeira linha), taxanos, capecitabina, eribulina, antra-ciclinas lipossomais, platinas, gencitabina ou CM metronômica (ciclofosfamida e meto-trexato)103. A escolha deve ser individualizada e levar em consideração diferentes perfis de toxicidade, exposição prévia, preferências da paciente e disponibilidade. As combinações de lapatinibe com quimioterapia são mais limitadas pela toxicidade, exceto pela combina-ção de capecitabina e lapatinibe, esquema que era padrão até a chegada do T-DM1 e que pode ser utilizado137. Atualmente, não há dados consistentes para decidir sobre a melhor sequência para cada paciente.

Hormonoterapia associada à terapia anti-HER-2A melhor combinação de hormonoterapia com terapia anti-HER-2 não está defini-

da. O padrão de tratamento na população HER-2 positiva se baseia em quimioterapia associada à terapia anti-HER-2. Entretanto, para pacientes assintomáticas, sem envolvi-mento visceral importante, doença mais indolente, forte expressão dos receptores hormo-nais e sequencialmente após tratamento com quimioterapia, a associação da terapia an-ti-HER-2 com hormonoterapia é menos tóxica e uma estratégia válida a ser considerada (grau de recomendação 3D)103. IA (com supressão ou ablação de ovários para mulheres pré-menopáusicas) em associação a trastuzumabe com ou sem pertuzumabe é a estratégia mais aceita137,138. Na ausência de biomarcadores, essa abordagem deve ser reservada a pa-cientes altamente selecionadas, incluindo aquelas com contraindicações à quimioterapia. Os ensaios que comparam diretamente quimioterapia versus hormonoterapia mais terapia anti-HER-2 estão atualmente em curso: CHEVENDO (NCT02344472), SYSUCC-002 (NCT01950182) e PERNETTA (SAKK 22/10/UNICANCER UC-0140/1207) e seus resultados permitirão melhores recomendações.

A combinação de hormonoterapia mais terapia anti-HER-2 é particularmente útil como terapia de manutenção após ciclos iniciais de quimioterapia e terapia anti-HER-2. Apesar da ausência de ensaios randomizados, a experiência clínica e a baixa toxicidade (em particular, se trastuzumabe é usado) torna esta uma opção razoável, provavelmente retardando a progressão da doença e a consequente necessidade de quimioterapia (grau de recomendação 3D).

O estudo TAnDEM randomizou 207 mulheres na pós-menopausa para receber anastrozol com ou sem trastuzumabe. A adição da terapia anti-HER-2 resultou em me-lhora da SLP (4,8 versus 2,8 meses; HR: 0,63; IC: 0,47 a 0,83) e tendência não significativa de melhora em SG (28,5 versus 23,9 meses), apesar de 70% das pacientes do grupo anas-trozol terem cruzado para trastuzumabe na progressão138.


A associação de IA e lapatinibe é uma alternativa possível e atrativa por conta de ambos os fármacos serem orais. Essa combinação, apesar de mais eventos de diarreia e rash, resultou em melhora da SLP em relação a letrozol isolado (8,2 versus 3 meses; HR: 0,4; IC: 0,2-0,8) quando utilizada em primeira linha139.

O estudou PERTAIN é um protocolo fase II que investigou se a adição de pertuzu-mabe ao esquema anastrozol com trastuzumabe em primeira linha aumentaria a SLP. Foram recrutadas 258 mulheres na pós-menopausa com desfecho primário de SLP atin-gido – 18,9 versus 15,8 meses (HR = 0,65; p = 0,007). Tais dados sugerem um potencial benefício em poupar paciente de QT inicial nessa população. Entretanto, deve-se consi-derar que aproximadamente metade das pacientes incluídas no estudo fez uso inicial de taxano por 18 a 24 semanas140.

Pacientes previamente expostas a hormonoterapia e trastuzumabe, seja no cenário de doença adjuvante, seja no metastático, apresentam benefícios do bloqueio vertical com lapatinibe associado a IA em linhas subsequentes, potencialmente adiando o iní-cio da quimioterapia. O estudo ALTERNATIVE randomizou 355 mulheres na pós- -menopausa para receber lapatinibe com trastuzumabe associado a um IA, lapatinibe associado a IA ou trastuzumabe associado à quimioterapia. A SLP, o desfecho primário do estudo, foi significativamente aumentada com IA associada ao bloqueio duplo ver-tical em comparação com trastuzumabe sem lapatinibe (11 versus 5,7 meses; HR: 0,62; IC95%: 0,45-0,88). A taxa de resposta objetiva também foi aumentada com a combi-nação (31,7% versus 13,7%). Dessa forma, para pacientes que recebam trastuzumabe, pertuzumabe e um IA na primeira linha (como no estudo PERTAIN, baseado no estudo ALTERNATIVE, seria razoável considerar a interrupção de pertuzumabe e a adição de lapatinibe e/ou hormonoterapia alternativa no momento da progressão da doença, a fim de adiar ainda mais o uso da quimioterapia, desde que não haja crise visceral nem doença sintomática) (Tabela 6)141.

Tabela 6. Esquemas de tratamento paliativo para câncer de mama HER-2-positivo

Quimioterápicos Dose IntervaloTHPPertuzumabeTrastuzumabeDocetaxel

Dose de ataque: 840 mg, manutenção: 420 mgDose de ataque: 8 mg/kg, manutenção: 6 mg/kg75 mg/m2

A cada 21 dias

PertuzumabeTrastuzumabePaclitaxel

Dose de ataque: 840 mg, manutenção: 420 mgDose de ataque; 8 mg/kg, manutenção: 6 mg/kg80 mg/m2 D1, D8, D15

A cada 21 dias

T-DM1 3,6 mg/kg A cada 21 dias

PertuzumabeTrastuzumabeVinorelbina

Dose de ataque: 840 mg, manutenção: 420 mgDose de ataque: 8 mg/kg, manutenção: 6 mg/kgCiclo 1: D2, D9 25 mg/m2

Demais: D1, D8 30-35 mg/m2

A cada 21 dias

LapatinibeTrastuzumabe

1.000 mg/dia em jejumDose de ataque: 8 mg/kg, manutenção: 6 mg/kg

A cada 21 dias

LapatinibeCapecitabina

1.250 mg/dia em jejum2.000 mg/m2 D1 ao D14

A cada 21 dias

RaDiOtERaPia NO CÂNCER DE mamagabriela silva moreira de siqueira

marcos santos

Em pacientes com diagnóstico de câncer de mama invasor não metastático, o trata-mento comumente envolverá uma ou mais das seguintes modalidades: cirurgia, radiote-rapia (RT), quimioterapia e/ou hormonoterapia. O racional teórico do emprego de RT adjuvante é a erradicação de doença subclínica/micrometástase no ambiente locorregio-nal em pacientes tratadas com cirurgia com ou sem tratamento sistêmico, diminuindo, assim, o risco de recorrência locorregional e, em alguns cenários, melhorando a sobrevida dessas pacientes142.

RaDiOtERaPia mamÁRia Pós-CiRURgia CONsERVaDORaA análise de dados da metanálise do Early Breast Cancer Triallist Cooperative Group

(EBCTCG) de mais de 10 mil pacientes agrupadas em 17 estudos142 mostrou redução relativa de 50% nas taxas de recorrência em dez anos (19% versus 35%; hazard ratio [HR]: 0,52; intervalo de confiança de 95% [IC95%]: 0,48 a 0,56) em mulheres que receberam RT pós-cirurgia conservadora versus aquelas que não receberam RT adjuvante. Além dis-so, foram evidenciadas menores taxas de morte por câncer de mama em 15 anos no grupo de mulheres irradiadas (21% versus 25%; HR: 0,82; IC95%: 0,75 a 0,90), ou seja, a cada quatro recidivas evitadas em dez anos, uma morte por câncer de mama é anulada em 15 anos pela RT adjuvante.

Diante disso, toda e qualquer mulher com diagnóstico de carcinoma invasor de mama submetida à cirurgia conservadora deve receber RT adjuvante. Alguns estudos mais recentes mostraram pequena diferença absoluta entre taxas de recorrência em mulheres de idade mais avançada com tumores de bom prognóstico143-145, constituindo um grupo em que a omissão da RT adjuvante não parece prejudicar a sobrevida des-sas pacientes. Uma metanálise de cinco estudos publicada em 2014 mostrou que para

35RADIOTERAPIA NO CÂNCER DE MAMA

pacientes com mais de 65 anos, com tumores pequenos, receptores hormonais (RHs) positivos e sem comprometimento linfonodal, as taxas de recorrência locorregional em cinco anos em pacientes irradiadas versus não irradiadas foram de 2,2% versus 6,5%145. Outro estudo fase 3, Postoperative Radiotherapy In Mimimum-risk Eldery (PRIME II), com população mais bem definida de pacientes com 65 anos ou mais, tumores menores que 3 cm, margens livres, RHs positivos, linfonodos negativos e que fazem uso de hormo-noterapia, a diferença de recorrência local em sete anos foi de 1,3% versus 4,1% sem nenhum impacto na sobrevida143. Deve-se salientar que, em uma análise de subgrupo deste estudo, pacientes classificadas com receptores fracamente positivos (Alrread < 7, 1+ ou < 10%) tiveram taxa de recidiva local de 10%, não sendo, portanto, as melhores candidatas à omissão de RT adjuvante.

Dose, volume e fracionamentoTradicionalmente, a RT adjuvante é feita com frações diárias de 1,8 a 2 Gy em um

total de 45 a 50,4 Gy. Esquemas mais curtos de tratamento com doses mais altas por dia de 2,6 a 3,3 Gy/dia (hipofracionamento) vêm sendo comparados ao convencional em pacientes submetidas à cirurgia conservadora, com resultados oncológicos semelhantes e excelente perfil de toxicidade aguda e tardia146,147, colocando o hipofracionamento como uma opção ao fracionamento convencional, com a grande vantagem de um tratamento mais curto e potencial benefício em custo de tratamento, mais adesão a este e diminuição de filas de espera de RT.

Um estudo de fase 3 canadense mostrou equivalentes taxas de sobrevida livre de recorrência entre esquema hipofracionado e convencional de RT após dez anos de se-guimento em pacientes de estádio inicial (T1/2 N0)148. Dois estudos britânicos, START A e B, incluíram pacientes N1 com irradiação de drenagens e também demonstraram eficácia oncológica comparável à do fracionamento convencional149. Uma metanálise com mais de 7 mil pacientes mostrou nenhuma diferença na ‟cosmese” da mama e, ainda, melhor perfil de radiodermite aguda e tardia com esquemas hipofracionados de RT147. Algumas situações ainda devem ser encaradas com cautela pela ausência de evidências científicas ou baixa representatividade nos estudos de hipofracionamento, como pacientes com menos de 50 anos, doenças avançadas T3/4 ou N2/3 e presença de prótese mamária.

O uso de reforço de dose no leito tumoral após RT de mama total, chamado de boost, diminui ainda mais as taxas de recorrência local e a necessidade de mastectomia de resgate no tratamento conservador150-152. Dois principais estudos prospectivos de fase 3 mostraram os resultados benéficos do emprego do boost em mulheres submetidas à ci-rurgia conservadora com diminuição da taxa de recorrência local em 20 anos (9% versus 13%) e de mastectomia de resgate (75% versus 79%), sem demonstração de benefícios em sobrevida global153,154. O benefício parece se perder em pacientes mais idosas (mais de 60 anos), com bom perfil prognóstico (T1-T2, RH positivos), em que o emprego do boost é opcional. Os fracionamentos empregados no reforço variam de 10 a 16 Gy com 2 a 2,5 Gy por dia e para a delimitação do volume do boost deve levar em considera-ção informações prévias à cirurgia (marcação cirúrgica, exames de imagens) e dados pós-cirúrgicos, como cicatriz supratumoral, clipes metálicos colocados no intraoperató-rio e cavidade do seroma.


Uma alternativa à RT de toda a mama são as estratégias de RT parcial (que envol-vem fracionamento acelerado), a chamada accelerated partial breast irradiation (APBI). Exis-tem diversas modalidades para execução de APBI (braquiterapia, RT tridimensional, RT intraoperatória, RT com modulação da intensidade do feixe) que envolvem um curso mais rápido de RT, com doses maiores por fração e volume reduzido de tratamento (uma parte da mama). Uma metanálise de três estudos randomizados com mais de mil pacien-tes comparando taxas de recorrência e sobrevida de pacientes submetidas à APBI versus RT de mama inteira em esquema convencional mostrou equivalentes taxas de sobrevida e progressão metastática entre os grupos, porém maiores índices de recorrências local e axilar em cinco anos155.

Algumas críticas são feitas a essas conclusões pela heterogeneidade das característi-cas das pacientes nas análises (incluindo as de alto risco) e das técnicas de APBI emprega-das. Um estudo randomizado fase III verificou taxas de recorrência local similares entre APBI e RT convencional em cinco anos (1,4% versus 0,92%) em pacientes selecionadas (estádios I e II, com margens livres, linfonodo negativo e sem invasão linfovascular)156. Dados mais concordantes são aguardados de um maior estudo de fase III (NSABP B-39/RTOG 0431) para empoderamento de APBI como modalidade equivalente à RT de toda a mama em pacientes selecionadas.

Enquanto isto, a Sociedade Americana de Radioterapia (ASTRO) recomenda o uso dessa estratégia em pacientes com as seguintes características: mais de 45 anos, tu-mor < 3 cm, linfonodo negativo e margens livres. Orienta também cautela no emprego de APBI em casos de multicentralidade, ILV, CDIS, histologia lobular, RHs negativos, tumores HER-2 positivos e pacientes com mutação de BRCA1/2157-159.

RaDiOtERaPia iNtRaOPERatóRiaRadioterapia intraoperatória (RIO) é a aplicação de uma dose única de radiação du-

rante a intervenção cirúrgica, após a remoção do tecido neoplásico. A visualização direta da área a ser irradiada melhora potencialmente a eficácia na localização do leito tumoral e das áreas sob risco de presença de doença subclínica. A maneira mais utilizada, na atualidade, de aplicação da RIO é mediante o transporte do paciente do centro cirúrgico para o bunker da RT, retornando ao centro cirúrgico após a irradiação160. Recentemente, miniaturas de aceleradores lineares foram desenhadas de maneira a serem instaladas no próprio centro cirúrgico, evitando o problemático transporte de uma paciente anestesia-da. Esses aparelhos podem ser usados em qualquer sala operatória, sem necessidade de ajuste ou modificação estrutural do local (Figura 1)161.

Racional para utilização da RIO: a probabilidade de controle tumoral, para uma certa dose de radiação, diminui com o aumento no número de células malignas (assumin-do-se que não haveria diferenças de radiossensibilidade). Assim sendo, tumores maiores necessitariam de maiores doses de radiação. Deste ponto de vista, RIO oferece uma im-portante vantagem em relação à RT externa: não há tempo hábil para que haja repopula-ção dos clones neoplásicos, uma vez que a repopulação das células remanescentes tende a acelerar-se quando o tumor primário é retirado162. A RIO é aplicada imediatamente após a retirada do tumor, enquanto os tecidos ainda estão ricamente vascularizados, potencial-mente se refletindo na eficácia do tratamento, uma vez que o metabolismo aeróbico torna as células tumorais mais sensíveis à radiação161.


Estudos clínicosDois grandes estudos randomizados de fase 3 compararam a RT externa com a

RIO. O primeiro deles, conhecido como ELIOT163, usava feixe de elétrons, enquanto o segundo, TARGIT, utilizava fótons de baixa energia164. Ambos os estudos reportaram aumento do risco de recidiva local ipsilateral com a aplicação da estratégia testada. No estudo ELIOT, o índice de recidiva local na mesma mama foi de 4,4% com RIO versus 0,4% com RT externa. O seguimento médio foi de 5,8 anos. Se consideradas somente pacientes que obedeciam a critérios mais rígidos de inclusão (idade ≥ 60 anos, tumor ≤ 2 cm, margens negativas, RH +, sem invasão angiolinfática, não multicêntrico), a recidiva local no grupo tratado com RIO foi muito baixa (1,5%), reforçando a impor-tância da seleção adequada da paciente a ser submetida à RIO165.

No estudo TARGIT, por outro lado, o risco de recidiva local com a RIO foi de 3,3%, enquanto com RT externa foi de 1,3%. O seguimento médio foi de apenas 2,4 anos. Esse seguimento é considerado curto para se ter segurança a respeito dos resultados alcançados, uma vez que recidivas locais tendem a ocorrer, no caso do câncer de mama inicial, somente após os cinco primeiros anos de acompanhamento166. Assim sendo, con-siderando, adicionalmente, preocupações manifestadas pelo comitê de monitoramento de dados do estudo TARGIT a respeito da utilização potencialmente inadequada de critérios de não inferioridade, a Sociedade Americana de Radioterapia (ASTRO), em seu último consenso, atesta que a RIO, fora do protocolo de pesquisa, deve ser realizada com elétrons e obedecer aos critérios de inclusão anteriormente citados. Por outro lado, a RT intraope-ratória com fótons não deve ser utilizada fora de um contexto de estudo científico. Por ainda ser considerada, por aquele comitê, terapêutica experimental167.

Do ponto de vista econômico, não existem estudos de custo-efetividade comparando a abordagem intraoperatória com a RT externa para o cenário brasileiro. Entretanto, caso se considerem os custos para os pagadores, baseando-nos da tabela Classificação

Figura 1. Aparelho utilizado na radioterapia intraoperatória.


Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos (CBHPM), é muito provável que essa estratégia, se utilizada no grupo indicado de pacientes, seja custo-efetiva, uma vez que o valor de reembolso, considerados porte e custo operacional, é aproximadamente a metade daquele destinado ao reembolso da RT externa. Conforme relatados anterior-mente, com resultados comparáveis do ponto de vista da eficácia terapêutica.

Em um estudo semelhante, mas para o contexto espanhol, pais no qual o valor de reembolso da RIO é cerca de 50% superior ao do reembolso da RT externa, nosso grupo de investigadores avaliou que essa técnica não poderia, dado o contexto local, ser conside-rada custo-efetiva. Contudo, não foram levadas em consideração variáveis importantes, mencionadas como limitações do estudo, como qualidade de vida ou período em que a paciente fica afastada do trabalho. Muito provavelmente, foram muito superiores naquele tratamento que leva de seis a oito semanas para ser completado, em comparação à RIO, aplicada em dose única, ainda no período em que a paciente é submetida à cirurgia ini-cial, ponto de partida de todo o seu tratamento168. Estudos aplicados à realidade nacional são, portanto, claramente necessários, uma vez que a RIO ainda não está incluída pela Agência Nacional de Saúde como procedimento de cobertura obrigatória para os planos de saúde do Brasil.

RaDiOtERaPia DE DRENagENs Pós-CiRURgia CONsERVaDORaApesar de ser consensual a indicação de RT regional em pacientes com quatro ou

mais linfonodos comprometidos, também mulheres submetidas à cirurgia conservadora com qualquer comprometimento linfonodal macroscópico (macrometástases > 2 mm) de-vem ser consideradas para irradiação de regiões supraclavicular, infraclavicular (axila níveis II e III), axila nível I (caso não tenha sido submetida à dissecção axilar) e cadeia mamária interna, essa última necessitando de individualização de casos, discutida posteriormente. A evidência para irradiação eletiva de drenagens pós-cirurgia conservadora vem dos resulta-dos de dois estudos clínicos randomizados fase III: M.A-20 e EORTC 22922169,170.

O estudo do National Cancer Institute of Cancer Clinical Trial Group (NCIC-CTG) M.A-20 comparou quase 1.800 mulheres submetidas à cirurgia conservadora, em que 90% ti-nham linfonodo positivo, das quais 85% apresentavam de um a três comprometidos e 91% receberam quimioterapia com antraciclina e/ou taxano, entre adicionar RT de dre-nagens (FSC, axila, se não dissecada e MI) versus apenas RT mamária. Os achados foram de melhor sobrevida livre de doença em dez anos (84% versus 77%), sem diferença em sobrevida global (82,8% versus 81,8%; p = 0,38). Porém, quando isoladas as pacientes com receptor de estrógeno negativo, houve ganho em sobrevida em dez anos para o grupo de irradiação nodal (81,3% versus 73,9%; p = 0,05)170.

Comparação similar foi feita no estudo europeu do EORTC 22922, em que foi com-parado adicionar ou não a irradiação de FSC e MI à RT mamária em uma população de mais de 4 mil mulheres, das quais 76% foram submetidas à cirurgia conservadora, tendo 43% linfonodo comprometido. Após um seguimento mediano de quase 11 anos, foram verificadas melhores taxas de sobrevida livre de progressão (73% versus 69%) e menos mortalidade relacionada a câncer de mama (12,5% versus 14,5%; p = 0,04)169.

Pacientes clinicamente sem acometimento linfonodal que realizam cirurgia conser-vadora e pesquisa de linfonodo sentinela com achado de linfonodo positivo e não recebem


esvaziamento axilar podem ser manejadas de diferentes maneiras: desde nenhum trata-mento da axila à RT axilar.

No estudo do American College os Surgeons Oncology Group (ACOZOG) Z011, 900 pa-cientes com tumores pequenos (T1-T2), axila clinicamente negativa, submetidas a trata-mento conservador com achado de sentinela comprometido, foram randomizadas entre esvaziamento axilar versus nenhum tratamento axilar, com taxas de recorrência axilar em cinco anos muito semelhantes (96% versus 97%). Alguns fatores podem ter influenciado a baixa taxa de recorrência do braço de observação como 44,6% de micrometástases no sentinela (versus 32% no grupo dissecado), “tratamento” da axila pelos campos tangentes da RT mamária e quase 20% de tratamento intencional de drenagens, mesmo não pro-gramado na randomização do estudo171,172.

Outro estudo que mostra semelhantes e excelentes índices de controle regional na omissão de tratamento axilar em pacientes com LN sentinela positivo com micrometásta-ses e tumores de baixo risco é o International Breast Cancer Study Group (IBCSG) 23-01, que evidenciou taxas de recorrência axilar de 2% versus 3% em cinco anos173. Diante disso, parece seguro não realizar nenhum tratamento adicional em axila em pacientes de bom prognóstico (T1-T2, RH positivos) com linfonodo sentinela acometido por micrometás-tases. O tratamento dirigido axilar com RT parece uma boa opção em pacientes não dissecadas com linfonodo sentinela positivo por macrometástases segundo resultados do estudo fase 3 AMAROS, em que as taxas de recorrência axilar foram baixíssimas nos grupos de dissecção versus de RT (0,43% versus 1,19%), com melhor perfil de toxicidade na forma de linfedema no braço de RT174.

RaDiOtERaPia Pós-mastECtOmiaDiversos estudos de fase 3 demonstram os benefícios do emprego de RT pós-mas-

tectomia em termos de diminuição de recorrência locorregional e sobrevida câncer-es-pecífica em um determinado grupo de pacientes: T3/T4; N+175-177. Em sua maioria, a RT adjuvante significa tratamento do plastrão e regiões de drenagem linfonodal (fossas supra e infraclavicular, mamária interna e axila nível 1, quando esta não foi esvaziada). Uma metanálise com dados individuais de quase 4 mil pacientes alocadas em 14 estudos randomizados e tratadas nas décadas de 1960 a 1980 mostrou benefícios para RT pós- -mastectomia em pacientes com qualquer grau de acometimento linfonodal em termos de recorrência locorregional e sobrevida câncer-específica em nove anos178.

Quando analisadas apenas pacientes com um a três linfonodos positivos (cerca de 1.300 mulheres), os desfechos também foram favoráveis ao grupo de RT, tanto em índices de recorrência locorregional (3,8% versus 20,3%) como em mortalidade relacionada ao câncer de mama (42,3% versus 50,2%). Entretanto, algumas críticas são feitas a esses resul-tados, pois advêm de pacientes tratadas com quimioterapia não padrão nos dias de hoje (sem antracíclicos, taxanos ou bloqueio específico). O uso de hormonoterapia foi, em mé-dia, de apenas um ano, o que pode ter influenciado os altos índices de recorrência vistos nos braços sem RT e que são muito superiores aos de séries prospectivas de pacientes com um a três linfonodos positivos tratadas em uma era mais moderna179. Portanto, apesar de não haver estudos prospectivos de fase 3 avaliando o papel da RT após mastectomia especificamente na população de mulheres com tumores T1/2 e N1, muitos guidelines su-gerem considerar RT na presença de outros fatores para maior recorrência locorregional,


como ILV, RHs negativos, HER-2 positivo, grau 3, mais de um linfonodo comprometido e menos de 45 anos.

Pacientes submetidas à quimioterapia neoadjuvante Todas as pacientes nesse cenário submetidas à cirurgia conservadora devem receber

RT de mama remanescente, independentemente da resposta ao tratamento neoadjuvan-te. Ainda não existem dados de estudos prospectivos sobre indicação de RT baseada em resposta pós-quimioterapia neoadjuvante180.

Atualmente, não constitui prática padrão o estabelecimento do status patológico da axila prévio à quimioterapia neoadjuvante, sendo, então, a indicação de RT de drenagens guiada pelo status clínico ao diagnóstico e pela presença de células neoplásicas em axila em material da cirurgia (ausência de resposta ou resposta axilar parcial), sendo esse o grupo de maior risco para recidiva locorregional segundo dados retrospectivos181.

Em mulheres submetidas à mastectomia, a decisão de irradiar o plastrão + cadeias de drenagem também é ditada pelo estadiamento inicial e pela resposta à quimioterapia neoadjuvante. Com base em observação de grupo de pacientes em que foi omitida a RT, os grupos com mais risco de recorrência locorregional são pacientes com resposta parcial em axila, mama e tumores grandes (> 5 cm) inicialmente182. Em pacientes com resposta patológica completa, porém com tumores muito avançados inicialmente (estádio III), RT demonstrou diminuir as taxas de recorrência locorregional em dez anos180.

O desafio se traduz na indicação de RT de drenagens em situação de pacientes es-tádio II com pouca doença linfonodal ao diagnóstico (cN1 – 1-3 linfonodos clinicamente palpáveis) e com resposta patológica axilar completa. Na ausência de evidências que cor-roborem a omissão de RT nesse cenário, o emprego da RT de drenagens (se cirurgia con-servadora) e RT pós-mastectomia parece o mais seguro. Dados são aguardados do estudo do NSABP B-51/RTOG 1304 para definir o padrão de tratamento de RT adjuvante em pacientes N1 com resposta patológica axilar completa.

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