DESRDENES EN RECEPTORES CELULARES. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

DESRDENES EN RECEPTORES CELULARES. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Grupo rojointroduccinEn 1957 Sutherland y cols:Existencia de segundos mensajeros

A partir de 1963, el descubrimiento por Ashmand: De monofosfato de guinidina cclico (GMPc), producto de las Guanilato Ciclasas (GC), que sirven de receptores a ligandos como el xido ntrico (NO) y los pptidos natriurticos (PN),

Blancos moleculares del xido Ntrico

El NO tiene muchos "blancos moleculares" o sitios de unin. Es capaz de ligarse covalentemente al grupo heme de diversas ProtenasLas clulas musculares lisas contienen una fosfodiesterasa V, especfica para el GMPc.Esta enzima contiene en su estructura un sitio de reconocimiento especfico para el NO, denominado grupo hemo y puede pasar de un estado activo a uno inactivo

3Mecanismos de accinCon la evidencia reunida se logr dilucidar el mecanismo de accin del NO: estecompuesto una vez sintetizado por las clulas del endotelio, es liberado para luego difundir hacia las clulas de msculo liso vascular adyacente., Dentro de ellas se une al hierro de la enzima guanilato ciclasa activndola para catalizar la produccin de guanosina monofosfato cclica (GMPc) a partir de guanosina trifosfato (GTP). La GMPc al poseer actividad de segundo mensajero, activa diferentes procesos biolgicos, en este caso dilatar arterias, ejerciendo su funcin a travs de una cascada de proteincinasas que reducen el calcio intracelular modulando los canales de calcio de membrana celular y reticulo sarcoplsmico.

EN ESTA IMAGEN El ON liberado por las clulas que contienen alguna isoforma de la NOS, en respuesta a diferentes estmulos, migra hacia las clulas blanco y activa la forma citosica de la enzima guanilato ciclasa soluble (GCs), una hemoprotenaque es su receptor biolgico. Dicha enzima cataliza la sntesis intracelular de GMPc, a partir del guanosin trifosfato (GTp), el que acta como un segundo mensajero intracelular a travs de la proteincinasa (PKG). Esta protena condiciona la apertura de los canales de potasio y acta como un potente relajante del msculo liso de arteriolas y arterias, por estimulacin de la homeostasis del calcio y disminucin del contenido intracelular del mismo. Su accin cesancuando la enzima fosfodiesterasa contenida en las clulas musculares lisas inactiva al GMPc, para producir el cierre de los canales de sodio y agotar la accin relajante.

El GMPc es un mensajero clave en procesos de fototransduccin y en la ruta de sealizacin del NO y los pptidos natriurticos. Las guanilato ciclasas sintetizan GMPc usando un mecanismo anlogo al que usa la adenilato ciclasa. La determinacin de sus estructuras ha venido seguida de una serie de trabajos con mutantes y ratones deficitarios en las diferentes isoformas, que ha servido para clarificar su papel fisiolgico y su mecanismo de actuacin.La va de transmisin de la seal iniciada por el GMPc quedara resumida la siguiente figura.