DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA LEUKEMIA PADA ANAK

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA LEUKEMIA PADA ANAK

1 Surabaya, 8 Agustus 2021

Andi Cahyadi, dr. SpA

Divisi Hematologi Onkologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak

FK Universitas Airlangga / RSUD dr. Soetomo

2

• Terminologi “Kanker Anak” = kanker yang terjadi pada anak sampai usia 18 tahun. .

5 % dari seluruh kanker,

sebagian besar sebelum usia 15 tahun

Penyebab 10% kematian pada masa anak

Jenis kanker pada anak berbeda dengan dewasa Kanker tersering : Leukemia, limfoma dan

neuroblastoma, wilm’s tumor.

Pendahuluan

3

Keganasan Hematologi Leukemia Akut (ALL dan AML) serta Leukemia Kronik (CML dan CLL)

Myelodysplastic/myeloproliferatife syndrome

Lymphoproliferative syndroma (limfoma hodgkin dan limfoma non hodgkin)

Klasifikasi Kanker pada Anak

Solid Tumor Bone dan soft tissue tumor : Osteosarcoma,

Rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma.

Germ cell tumor : tumor ovarium (disgerminoma), kanker testis (seminoma), teratamo, yolk sac tumor, endodermal sinus tumor.

Tumor ginjal : Wilms tumor

Liver tumor : hepatoblastoma dan hepatoma/hepatocelluler carcinoma

Neuroblastoma

Tumor mata : retinoblastoma 4

Epidemiologi

6

7

LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT

Leukemia ditandai abnormalitas genetik progenitor sel hematopoetik di sumsum tulang .

Sel induk hematopoetik berploriferasi berlebihan dan terjadi penurunan apoptosis.

Alvaras et al., 2012; Tubergen and Bleyer, 2012

Leukemia: neoplasma terbanyak pada anak, 41% dari semua keganasan pada anak <15 tahun.

Sekitar 2500 anak <15 tahun didiagnosis leukemia di Amerika Serikat (2002) dengan annual incidence 4,5 per 100.000 anak.

Tubergen and Bleyer, 2012

8

………………pendahuluan

Insiden LLA Anak

RSDS (2006-2011): 223 anak diterapi Protokol LLA Indonesia 2006 22% meninggal pre kemoterapi dan 10,5% dua minggu pertama dengan 5 years free survival rate hanya 36%.

RSDS (2013-2014): 143 anak diterapi Protokol LLA Indonesia 2013 Luaran remisi post induksi : 46,4% dengan 3-year free survival rate 43-56%.

Henderson and Lister, 1990; Pui and Evan, 1998; Lanzkowsky, 2011; Kapoor and Singh, 2018

Leukemia Limfoblastik Anak (LLA)

Keganasan anak tersering dengan survival 70-90% meskipun kegagalan kemoterapi dan kekambuhan (relaps) masih tinggi.

Henderson and Lister, 1990; Pui and Evan, 1998; Lanzkowsky, 2011; Kapoor and Singh, 2018

9

……………….leukemia limfoblastik akut

Patofisiologi leukemia bermula dari adanya perubahan sistem hematopoiesis normal terdiri dari Sel induk hematopoetik (hematopoetic stem cell; HSC) memiliki

kapasitas replikasi yang tidak terbatas

Sel HSC berkembang menjadi sel multi potent progenitor (MPP) dengan kapasitas replikasi lebih terbatas myeloid dan limfoid.

Sel MPP berkembang menjadi lymphoid progenitor dan myeloid progenitor.

Warr et al., 2011; Ridge et al., 2017; Martincorena et al., 2017

10

Leukemia Akut

RSUD Dr. Soetomo Surabaya

11


Jenis leukemia tersering • Leukemia limfoblastik akut (LLA) 77% • leukemia myelogenous akut (LMA) 11% • chronic myelogenous leukemia (CML) 2-3% • juvenile chronic meyelogenous leukemia (JCML) 1-2% • Sebagian kecil tidak dapat diklasifikasikan

Tubergen and Bleyer, 2012

13

14


Leukemia limfoblastik akut terjadi dari mutasi somatik sel progenitor limfoid tunggal di salah satu dari beberapa tahap

perkembangan yang terpisah.

Bhojwani et al., 2015; Larson, 2016

Kelainan yang menjadi ciri khas sel leukemia gugus sel klonal, kelainan proliferasi, sitogenik dan morfologi, kegagalan

diferensiasi, petanda sel dan perbedaan biokimiawi.

Lanzkowsky, 2011; Ridge et al., 2017; Martincorena et al., 2017

15


Pematangan limfosit dimulai dari pembentukan limfoblast dengan kemampuan memperbaharui.

Setelah berproriferasi menjadi limfosit, limfoblast matang akan mati karena kehilangan kemampuan memperbarui diri.

Choi, 2014

Limfoblast pada LLA mengalami mutasi sehingga memperoleh sifat pembaharuan diri, proliferasi yang luar biasa dan

penurunan diferensiasi menjadi limfosit

Rehe et al., 2013

2 Mei 2005 Kemoterapi dan protokol pengobatan LLA;

tinjauan pustaka 16

•

Belum diketahui secara pasti

Monfardani (1987) Faktor yang berpengaruh:

1. Genetik : kembar identik, kel. kromosom, trisomi 21 (sindroma down)

2. Imunodefisiensi kongenital

3. Radiasi ionisasi

4. Bahan kimia

5. Infeksi virus

ETIOLOGI

Patofisiologi Proliferasi dan infiltrasi sel leukemia di sumsum tulang

depresi eritropoetik, ganulopoetik dan trombopoetik. Infiltrasi sel leukemia ke organ Gejala konstitusional

Leukemia Akut

Anemia pucat, aktivitas menurun Trombositopenia perdarahan (ptekie, ekimose,

epistaksis). Leukopenia/netropenia panas, resiko infeksi

meningkat, pneumonia, sepsis.

Bone Pain Hepatomegali, splenomegali, pembesaran KGB Anoreksia, weight lost

17 Lanzkowsky, 2011; Tubergen and Bleyer, 2012

Contoh Kasus Perempuan 2 tahun, 13 kg keluhan panas 9 hari, batuk

dan sesak, muncul ptekie 3 hari, epistaksis, tampak pucat disertai perut membesar 5 hari. Anak tidak mau berjalan sejak 1 bulan.

Sebelumnya anak baik-baik saja.

Leukemia Akut

Pemeriksaan Fisik Compos mentis, T=38,5oC Pembesaran KGB coli multiple

kanan kiri ukuran bervariasi, tidak nyeri.

Hepatomegali 3x3x4 cm tepi tanjam tidak nyeri.

Splenomegali S2H2 18

Leukemia Akut

Apa langkah selanjutnya ?

MRS Cairan dan nutrisi Antibiotik Antipiretik

Thoraks Foto Darah lengkap Hapusan darah tepi Pemeriksaan lainnya

19

20

Hb : 7 g/dL HCT : 22%

Trombosit : 67.000/mm3

Leukosit : 3.400/mm3 Diff count : -/-/1/12/84/3

Leukemia Akut

Limfoblast dalam hapusan darah tepi

21

22

2 Mei 2005 Kemoterapi dan protokol pengobatan LLA;

tinjauan pustaka 23

Permono B (2001)

1. Pucat (86%)

2. Panas (75%)

3. Ptekhie/purpura (32,7%)

4. Nyeri tulang (28,8%)

5. Berat badan ↓ (28,8%)

6. Hepatomegali (80,7%)

7. Splenomegali (63,4%)

Dan lain-lain

Monfardani (1987)

1. Demam ( 60 %)

2. Pucat & anemia (40%)

3. Ptekie, purpura,

4. Limfadenopati (50%)

5. Hepatomegali dan

splenomegali pada 2/3

pasien

6. Anoreksi dan penurunan

berat badan

TANDA DAN GEJALA

24

25

Temuan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang mengarah kecurigaan leukemia penting dalam diagnosis dan penentu pemeriksaan laboratorium selanjutnya.

Leukosit Eritrosit Trombosit

Jumlah leukosit Jumlah eritrosit

Kadar hematokrit

Kadar hemoglobin

Indeks eritrosit (MCV, MCH,

MCHC)

Red cell distributon width

(RDW)

Jumlah trombosit

Hitung jenis Platelet distribution

width (PDW)

26

Pemeriksaan Laboratorium

• Pada Awal diagnosis 203 LLA anak usia 1-16 tahun

Kadar hemoglobin 7,5 (2,4-15,3) g/dL

Jumlah trombosit 47,400×109/L (4,000–544,000×109/L)

• Anemia <11 g/dL ditemukan pada 83% dari.

• Trombositopenia <150.000×109/L ditemukan pada 83% LLA anak

• Leukositosis, sendiri atau dikombinasikan dengan kelainan lain, jauh lebih jarang, hanya pada 37% anak dan hampir sama dengan kebalikannya, Leukopenia, yang ditemukan pada 36,5% kasus.

27

Pemeriksaan Laboratorium

Jaime-Perez et al., 2018)

• Kapan Kita curiga seorang anak menderita Leukemia?

• Langkah apa yang harus kita lakukan?

28

29

Bone Marrow Aspiration (BMA)

30


Klasifikasi LLA: 1. Morfologi limfoblast berdasarkan kriteria FAB 2. Immunophenotyping 3. Cytogenetic

Bennett et al., 1976; Henderson and Lister, 1990; Pui et al., 1998; Vardiman et al., 2009; Permono, dkk., 2012; Chiaretti et al., 2014

Acute Myeloid (AML) Acute Lymphoblastic (ALL)

- M0: minimally differentiated

- M1: without maturation

- M2: with maturation

- M3: hypergranular promyelocytic

- M4: myelomonocytic

- M5: (a) monoblastic, (b) monocytic

- M6: erythroleukemia

- M7: megakaryoblastic

- Rare types (e.g. eosinophilic, natural killer)

- L1: small monomorphic

- L2: large, heterogenous

- L3: Burkitt-cell type

Tabel 2.1 Klasifikasi leukemia akut berdasarkan morfologinya

31


Klasifikasi LLA: 1. Morfologi limfoblast: kriteria French-American-British (FAB) 2. Immunophenotyping 3. Cytogenetic

Gambar 2.4. Morfologi hapusan darah sumsum tulang pada LLA yang menunjukkan LLA L1 (A), LLA L2 (B), LLA L3 (C)

32

Your text here

CML AML

Bone marrow aspiration pada CML dan AML

33


Klasifikasi WHO Standar diagnosis LLA, mengintegrasikan morfologi, immunophenotype dan genetika/cytogenetics prekursor limfoid B dan prekursor limfoid T limfosit B matur dan limfoid T serta NK cell

Vardiman et al., 2009; Chiaretti et al., 2014

Imunofenotiping sel leukemia berhubungan dengan karakteristik klinis dan juga luaran.

Tubergen and Bleyer, 2012; Chiaretti et al., 2014

34

DIAGNOSIS BANDING

Pansitopenia : anemia aplastik, neuroblastoma, retinoblastoma, rhabdomyosarkoma

Organomegali : penyakit infeksi, NHL Purpura : ITP Lekositosis : infeksi

35


Pengobatan leukemia dibagi 2 kategori yaitu pengobatan spesifik dan pengobatan non spesifik atau penunjang serta suportif dan

kuratif dengan kemoterapi

Kemoterapi kanker telah berhasil menaikkan angka harapan hidup anak.

Kemoterapi mempunyai efek sitostatik dengan cara mempengaruhi sintesis dan fungsi DNA serta siklus sel.

Lanzkowsky, 2011

36

Kondisi Kapan transfusi?

Demam neutropenia, stabil, asimtomatik < 7 g/dL

Gangguan tanda vital: takikardi, takipnea, hipotensi < 8 g/dL

Kebutuhan oksigen meningkat : sakit jantung atau paru,

trombositopenia dengan riwayat perdarahan sebelumnya atau

tindakan yang berisiko perdarahan, fatigue

10./dL

Indikasi dan batasan transfusi PRC.

Indikasi Batasan

Asimtomatik > 10.000/uL

Perdarahan minor (mukosa, epistaksis) > 20.000/uL

Perdarahan mayor (hemoptisis, GI, atau perdarahan

intrakranial, sistitits) > 100.000/uL

Tumor intracranial > 50.000/uL

Pungsi Lumbal untuk diagnosis > 10.000 - 20.000/uL

Prosedur bedah > 50.000 - 100.000/uL

Indikasi dan batasan transfusi trombosit.

37


Kemoterapi LLA di Indonesia 1. Protokol Nasional 1994 2. Protokol Wijaya Kusuma ALL 2000 3. Protokol Pengobatan LLA Anak Indonesia 2006 4. Protokol Pengobatan LLA Anak Indonesia 2013 5. Protokol Pengobatan LLA Anak Indonesia 2018

Fase Kemoterapi LLA di Indonesia 1. Fase Induksi 2. Fase Konsolidasi 3. Fase Intensifikasi/reinduksi 4. Fase Maintenance

38

39

40

PROTOKOL NASIONAL LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT STANDARD RISK - 2018

Tgl diagnosis: …

1 2 3 4 5 6 7

Mtx + Dexa IT

Vincristin: 1.5 mg/m2 IV

Prednison: window 60 mg/m2 PO

Induction 40 mg/m2 PO

Daunorubicin*. : 25 mg/m2 IV

L - Asp: 7500 IU/m2 SK atau IV

Blast LCS

Blast darah tepi

BMP

hari

bulan

tahun

BB ( kg )

TB (cm)

Luas Permukaan Badan (m2 )

Peripheral Blast : >1000 menjadi Risiko Tinggi

Supervisor,

< 1 thn 1-<2 thn 2-<3 thn 3-10 thn >10 th

Mtx.it 6 mg / x 8 mg / x 10 mg / x 12 mg /x 15 mg/x

Dexa it 0.6 mg 0.8 mg 1 mg 1 mg 1 mg

…………………………..

Akhir minggu 1: harus periksa blast darah tepi

Bila daunorubicin tidak ada, diganti doxorubicin 20 mg/m2

Bila L-Asp alergi berat: desensitisasi, bila tetap alergi obat dihentikan

OBAT (MINGGU) DosisINDUKSI

Catatan:

UsiaDosis

Tanggal terapi

Nama:NRM :

Tgllahir:

41

PROTOKOL NASIONAL LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT HIGH RISK - 2018

Tgl diagnosis: …

1 2 3 4 5 6 7

Mtx + Dexa IT

Vincristin: 1.5 mg/m2 IV

Dexa 6 mg/m2 PO

Daunorubicin*: 30 mg/m2 IV

L-Asp: 7500 IU/m2 SK atau IV

Blast LCS

BMP

hari

bulan

tahun

BB ( kg )

TB (cm)

Luas Permukaan Badan (m2 )

OBAT (MINGGU) DosisINDUKSI

Tanggal terapi

Nama:NRM :

Tgllahir:

42

PROTOKOL NASIONAL LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT STANDARD RISK - 2018

8 9 10 11 12

Mt. It + Dexa it

Methotrexate*: 1000 mg/m2

6 - MP.po : 50 mg/m2

Blast LCS

BMP

hari

bulan

tahun

BB ( kg )

TB ( cm )

LPB ( m2 )

Catatan:

Hidrasi pra-MTX cairan D5:1/4 NS 2000 ml/m2/hari + Bicnat 25 mEq/500 mL selama 12 jam

Hidrasi pasca-MTX diberikan selama 24 jam

*) berikan leucovorin (calcium folinate) 24 jam setelah selesai pemberian MTX drip, 10 mg/m2 setiap 6 jam sebanyak 5 dosis.

Kotrimoksazol 3 mg TMP/kg, 3 kali seminggu mulai diberikan sejak awal fase konsolidasi, kecuali saat sedang mendapat MTX-HD

OBAT (MINGGU) Dosis

Tgl terapi

KONSOLIDASI

43

PROTOKOL NASIONAL LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT

STANDARD RISK - 2018

OBAT Dosis

(MINGGU) 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Mtx + dexa IT

VCR: 1,5 mg/m2 IV

Dexa: 4 mg/m2

PO

6-MP: 50 mg/m2 PO

Mtx: 20 mg/m2 PO

hari

bulan

tahun

BB ( kg )

TB ( cm )

LPB ( m2 )

OBAT Dosis

(MINGGU) 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102

Mtx + dexa IT

VCR: 1,5 mg / m2 IV

Dexa: 4 mg/m2

PO

6-MP: 50 mg/m2 PO

Mtx: 20 mg/m2 PO

hari

bulan

tahun

BB ( kg )

TB ( cm )

LPB ( m2 )

BMP dilakukan di akhir fase maintenance,

bila memungkinkan lakukan pemeriksaan MRD (lihat panduan kemoterapi ALL)

Kotrimoksazol 3 kali seminggu, dilanjutkan sampai 3 bulan setelah selesai kemoterapi

Pemeriksaan darah lengkap dilakukan setiap akan mendapat VCR

Pemeriksaan darah lengkap, fungsi hati, fungsi ginjal dilakukan setiap 3 minggu sekali

Tanggal terapi

Supervisor,

…………………………..

MAINTENANCE - I ( leukosit absolut > 1.000; trombosit > 80.000 )

Tanggal terapi

MAINTENANCE - II ( leukosit absolut > 1.000; trombosit > 80.000 )

Nama:NRM :Tgllahir:

44


Prognosis LLA diklasifikasi ke dalam prognosis buruk dan prognosis baik berdasarkan UKK Hematologi Onkologi IDAI.

Prognosis Buruk Prognosis Baik

Usia

Jenis kelamin

Leukosit

Immunophenotip

Ploidi

Sitogenetik

Invitro drug resistance

Blast darah tepi hari ke 8

Remisi setelah induksi

<1 th / > 10 th

Laki-laki

>50.000/mm3

Pro-B, T

Nonhiperploidi

T(4;11), t(9;22)

Resisten

>1000/mm3 darah

Tak remisi

1 – 10 th

Perempuan

<50.000/mm3

Common, pre-B

Hiperploidi

T(12;21)

Sensitif

<1000/mm3 darah

Tercapai remisi

Tabel 2.5 Faktor prognosis bermakna pada pasien LLA

45

……………….angka kesintasan leukemia limfoblastik akut anak (WHO)

* Lebih dari 3.000 anak meninggal setiap tahun di USA

Kematian akibat kanker lebih banyak

dibandingkan kematian karena HIV

Earlier diagnosis and referral

can impact outcome

46

TERIMA KASIH

47

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA LEUKEMIA PADA ANAK

48

Surabaya, 8 Agustus 2021

Documents

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA LEUKEMIA PADA ANAK