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Diabete Mellito di tipo 1
F. Chiarelli
PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA
Cattedra di PediatriaFacoltà di Medicina e ChirurgiaUniversità degli Studi di Chieti
Diabete Mellito di tipo 1
Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle malattie croniche più frequenti.
Gli obiettivi più importanti che i pediatri diabetologi perseguono sono:
• ottenere il miglior controllo glicemico e metabolico possibile,
• ridurre significativamente la prevalenza delle complicanze,
• fare in modo che la malattia interferisca il meno possibile sulla qualità di vita del bambino e della sua famiglia.
Definizione
Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di deficit assoluto o relativo di insulina che conduce ad una elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio nel sangue (iperglicemia).
È una malattia cronica autoimmune nella quale si verifica una progressiva distruzione delle cellule beta del pancreas endocrino.
La definizione di diabete mellito e di intolleranza glucidica è riassunta nella tabella 1.
Tabella 1
Diabete MMOL/L MG/DL
glicemia a digiuno > 7.0 > 126
glicemia random o 2 ore
dopo carico di glucosio > 11.1 > 200
Intolleranza al glucosio
glicemia a digiuno 6.1-7.0 118-126
Diabete nell’età evolutiva (OMS, ADA)
• Diabete mellito di tipo 1 (T1DM)
• Diabete mellito di tipo 2 (T2DM)
• Diabete gestazionale
•Altri tipi specifici:
Difetti genetici della funzione cellulare (MODY)
Diabete associato a malnutrizione (MRDM)
Sindromi con insulino-resistenza
Intolleranze transitorie al glucosio (può essere indicativo di diabete latente)
Diabete secondario (fibrosi cistica, pancreatite,..)
Associato con malattie genetiche/sindromi
Diabete ereditario materno e sordità (MIDD)
Diabete neonatale
Tabella 2
CARATTERISTICHE T1DM T2DM MODY
Età Tutte Pubertà Pubertà,<25 aa
Esordio Acuto, Variabile Lieve rapido da lieve a
insidioso grave grave
Insulino-dipendenza Permanente Variabile Variabile
Secrezione d’insulina Assente Variabile Variabile
Genetica Poligenica Poligenica A. D.
Distribuzione Tutti Gruppi etnici Caucasici a rischio
Frequenza >90% <10% Rara (Giappone 80%)
Associazioni Autoimmunità, Obesità, Rare chetosi Acantosi
nigricans
Epidemiologia
0
20
30
40
50
10
Fin
landia
Italia (
Sard
egna)
USA (
non Isp
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Pri
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Core
a
Casi/100000/anno
Epidemiologia
Per studiare l’epidemiologia del diabete in età pediatrica sono stati istituiti:
• WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti nei 5 continenti),
• EURODIAB ACE Study (progetto finanziato dall’Unione Europea, coinvolgente 24 regioni d’Europa)
Nel nostro Paese:
• RIDI (Registro Italiano del Diabete Infantile)
Nuove acquisizioni
• Aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in molti Paesi (circa 3-5% per anno)
• Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in Estonia e negli Stati Uniti), per la maggior parte nella prima metà degli anni ’80
• Stagionalità (aumento dell’incidenza nei mesi invernali)
• Differenze di incidenza nelle varie età pediatriche
• In alcuni Paesi è stata osservato un significativo incremento dell’incidenza nei primi 5 anni
• Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e femmine
Storia naturale
Fattori genetici
•Familiarità della malattia
• Associazione con antigeni di istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2)
•Possibili geni candidati (Tabella 3)
Tabella 3LOCUS CROMOSOMA GENE CANDIDATO
IDDM 1 6p21 HLA2 11p15 Insulin VTNR3 15q264 11q135 6q256 18q217 2q318 6q279 3q21-q2510 10p13-q1111 14q24-q3112 2q33 CTLA-413 2q34-q3514 15 6q2116 7p13
Fattori ambientali
Fattori ambientali (aumento di incidenza in popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie in alcune regioni, etc.):
• Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B)
• Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine, vitamina D, altri)
• Tossine
I fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla distruzione delle beta-cellule
Meccanismi autoimmunitari
Autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule insulari (ICA) si ritrovano nella maggior parte dei soggetti con T1DM di recente diagnosi
Gli ICA ad alto titolo (> 20 unità JDF) predicono un rischio del 40-60% nei successivi 5-7 anni
Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti nel periodo di “prediabete”
Quando sono presenti anticorpi multipli, la capacità predittiva aumenta
Storia naturale
T1DM
Remissione
cellu
le
STORIA NATURALE
T1DM
Fattore genetico: +++Fattore ambientale: +
cellu
le
ETA’ PRESCOLARE?
cellu
le
AUTOIMMUNITA’ -CELLULARESENZA T1DM?
T1DM
cellu
le
T1DM DELL’ADULTO (LADA?)
Fattore genetico: +Fattore ambientale: +
Modulazione?
Fattore genetico: +Fattore ambientale: +++
Sintomatologia
Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella maggiorparte dei bambini con:
• poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi)
• polidipsia
• iperfagia
• dimagrimento
In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune circostanze può avere un’insorgenza atipica.
Indagini
• Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia, emoglobina glicosilata
• Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula, ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD,
anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi)
• Fattori di rischio personali e familiari (obesità, storia familiare di diabete mellito di tipo 1 e/o 2, caratteristiche di trasmissione
autosomica dominante, MODY)
Cliniche e Laboratoristiche
Terapia insulinica
Gli scopi del trattamento insulinico del diabete mellito di tipo 1 in età evolutiva sono:
• Normalizzare la glicemia (ottimizzare HbA1c)
• Evitare l’ipoglicemia
• Assicurare una buona crescita
Sedi di iniezione dell’insulina
• Addome: sede da preferire
• Parte anteriore delle cosce e glutei
(quadrante laterale esterno)
• Parte laterale delle braccia
L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni giorni nello stesso sito distanziando le sedi della somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia
Glicemia e InsulinemiaG
licem
ia m
g/d
l
Tempo (ore)
07:00 12:00 18:00 24:00 07:00
Insu
lin
a p
mol/
L
Hirsch et al. Diabetes Care, 1990
80
320
160
240
400
480
540
0
80
90
110
130
140
100
Colazione Pranzo Cena
Preparazioni di insulina
Insulina ad azione rapida:inizio veloce rapido piccobreve durata d’azione
Insulina intermediainizio ritardatopicco più lentodurata d’azione lunga
Insulina ultralentainizio molto ritardatopicco più bassodurata d’azione molto lunga
Terapia insulinica
Tre iniezioni
Iniezioni multiple
Due iniezioni al giorno
Insulina Regolare
0
100
200
300
400
500
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Iniezione sottocutanea
Minima diffusione Rapida diffusione
Insulina Lispro
L’insulina Lispro è stato il primo analogo approvato dalla FDA e dal EMEA.
Differisce dall’insulina regolare per l’inversione della posizione 28/29 (lisina e prolina rispettivamente).
Questa singola modificazione fa sì che l’insulina Lispro non possieda la capacità di aggregarsi dopo somministrazione cutanea.
Pertanto dopo la somministrazione di insulina lispro l’insulinemia aumenta dopo 30 minuti, con picco dopo 60’ e ritorno a livelli basali dopo 4 ore.
Insulina Lispro: farmacocinetica
0
100
200
300
400
500
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Insulina Lispro
Insulina Regolare
Torlone E et al. Diabetes Care, 1996
Regolare Lispro
Tempo (minuti)
Insu
lin
a (p
mol/
L)
pasto
Insulina Aspart
L’insulina Aspart è un altro analogo a rapida azione.
In questa molecola la prolina in posizione 28 è stata sostituita con l’acido aspartico.
Poiché tale posizione è fondamentale per la configurazione tridimensionale della molecola, anche questa modificazione si traduce nell’impossibilità delle molecole di agglutinarsi tra loro.
Anche questo analogo è stato approvato dalla FDA e dall’EMEA.
Insulina Aspart: farmacocinetica
0
100
200
300
400
500
-60 -30 0 5 10 15 20 25 30 60 90 120 150 180 210 240
Insulina Aspart
Insulina regolare
iniezione s.c.
Heinemann L. et al. Diabetic Med, 1993
Time (minutes)
Insu
lin
a (
pm
ol/
L)
Insulina lenta
0
30
60
90
120
150
180
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Insulina NPH
Insulina Glargina
Lepore M. et al. Diabetes, 2000
injezione s.c.Tempo (ore)
Insu
lin
a (
pm
ol/
L)
Ultralenta
CSII lispro
Prospettive future
Nuove vie di somministrazione:
• Infusione continua sottocutanea
• Somministrazione per via inalatoria
• Somministrazione orale
• Terapia combinata
Trapianto di pancreas e di insule
Terapia genica
Malattie e condizioni associate
• Malattie cutanee associate al diabete
• Osteopenia
• Problemi odontoiatrici
• Cura dei piedi
• Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto ed ipotiroidismo, morbo di Graves)
• Morbo di Addison
• Gastrite atrofica
• Malattia celiaca
• Altre malattie autoimmuni
Complicanze
• Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5 anni dopo l’esordio del diabete) possono evidenziarsi le prime alterazioni strutturali e funzionali relative alle complicanze microvascolari.
• Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia diabetica è costituita principalmente dalla microangiopatia (microcircolo retinico e glomerulare)
• La neuropatia diabetica e la macroangiopatia sono le altre due principali complicanze tardive
Retinopatia diabetica
• Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni di malattia
• Una retinopatia a rischio di cecità può potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di malattia
• Le metodiche più sensibili per lo screening delle precoci lesioni retiniche sono rappresentate dalla retinografia e dalla fluoroangiografia.
• Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di diabete in soggetti con inizio in epoca prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti gli altri (Berlin Retinopathy Study)
• I controlli devono essere effettuati ogni 2 anni
Nefropatia diabetica
• L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e raggiunge un picco intorno ai 20 anni
• Comporta un aumento del rischio di mortalità che non è solo legato all’insufficienza renale ma anche all’aumentata incidenza di problemi cardiovascolari
• La nefropatia diabetica manifesta è preceduta da una fase clinicamente silente ma caratterizzata da un’escrezione di albumina urinaria nel range microalbuminurico (20-200 g/min)
Screening della nefropatia diabetica
Si esegue valutando l’escrezione urinaria di albumina (albumin excretion rate, AER) in raccolta temporizzata notturna: limite superiore negli adulti è 20 g/min.
Tuttavia tale valore è arbitrario e ogni Centro dovrebbe costituire il proprio standard considerando patologico un valore superiore al valore di 2 DS rispetto alla media ottenuta nei bambini normali.
Se ciò non fosse possibile si può utilizzare il valore soglia di 20 g/min avendo cura dicorreggere il valore ottenuto per la superficie corporea
Microalbuminuria
• Non è sempre predittiva di proteinuria persistente
• Si definisce Microalbuminuria persistente: AER > 20 g/min in 2 su 3 raccolte consecutive di urine della notte in 6 mesi
• Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12 mesi a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5 anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2 anni di malattia se l’esordio avviene dopo la pubertà
• La microalbuminuria è associata ad alterazioni anatomopatologiche (ispessimento memebrana basale glomerulare, espansione mesangio).
• Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la progressione di tali lesioni
Fattori di rischio
I fattori di rischio per lo sviluppo di microangiopatia
in età pediatrica sono:
• Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress ossidativo, IGF1, GH, ormoni surrenalici e gonadici)
• Fattori vascolari
• Fattori genetici
Strategie di prevenzione
Le strategie in grado di prevenire e migliorare l’angiopatia diabetica in età pediatrica sono:
• Controllo metabolico (terapia insulinica intensiva, DCCT)
•Terapia antiipertensiva
• Alimentazione
Follow-up
Il follow-up raccomandato nei bambini ed adolescenti con diabete mellito di tipo 1 include:
• Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio puberale, pressione arteriosa)
• Valutazioni annuali (colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina, funzionalità tiroidea, autoanticorpi anti- tiroide, markers sierologici di malattia celiaca, immunoglobuline)
•Valutazioni al raggiungimento della pubertà:fotografia del fundus e fluoroangiografiaescrezione urinaria di albumina (AER)