Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple · Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple Celia oreJa-Guevara, Genny lubrini Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple

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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 12 - Septiembre de 2009

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Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple

Celia oreJa-Guevara, Genny lubriniUnidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

RESUMEN. La esclerosis múltiple es una enfermedad progresiva que presenta síntomas motores, sensitivos, oculares y cognitivos. Las alteraciones cognitivas se han infravalorado hasta hace pocos años. Estas alteraciones contribuyen a empeorar la calidad de vida de los pacientes ya que influyen en algunas actividades de la vida diaria del paciente, como son en su trabajo, relaciones sociales y familiares y situación económica. Las alteraciones más frecuentes son enlentecimiento de la velocidad de procesamiento, alteraciones en la atención, alteraciones en las funciones ejecutivas y en la memoria. Estas alteraciones deben ser exploradas por baterías neuropsicológicas de cribado que sean sensibles a las características de la esclerosis múltiple. Ha surgido en el último año una batería de pruebas neuropsico-lógicas (BNB) validada para la población española. La neuroimagen ayuda a esclarecer, en parte, la causa y evolución de las alteraciones cognitivas. Hasta ahora no se ha evidenciado ningún tratamiento farmacológico eficaz para estos déficits. En este trabajo se presenta una revisión de las alteraciones cognitivas en los pacientes con esclerosis múltiple.Palabras clave: esclerosis múltiple, alteraciones cognitivas, PASAT, SDMT.

ABSTRACT. Multiple sclerosis (MS) is a progressive disease of the CNS. The symptoms of this disease are motor, ocular, sensitive and cognitive. The cognitive impairment contributes to poor quality of life in affected patients. The common cognitive symptoms include defi-cits in processing speed, attention, executive functioning and memory. A new neuropsychological battery (BNB) for MS has been validat-ed for the spanish population The use of neuroimaging techniques has advanced our understanding of structural and functional changes in the brain and the relationship with the cognitive impairment. The recent treatments have a limit benefit in the cognitive impairment. An overview of the cognitive impairment in MS patients is presented.Key words: multiple sclerosis, cognitive impairment, PASAT, SDMT.

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L a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad des-mielinizante crónica del sistema nervioso central, cu-yas manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, e incluyen síntomas visuales, motores, cognitivos, sensitivos y emocionales. Durante mucho tiempo se ha infravalorado la existencia de alteraciones cog-nitivas en estos pacientes, dándosele mucha menos importancia que a la discapacidad física. Muestra de ello es la escala EDSS1 validada en 1983, que, siendo la escala más usada y que se toma de referencia para medir el deterioro en los pacientes, apenas tiene en cuenta los déficits cognitivos. Sin embargo, la escala MSFC2, que surgió más tarde (1999), mide las altera-ciones cognitivas por medio de la prueba psicológica denominada PASAT. Se han tenido poco en cuenta las alteraciones cognitivas en los ensayos pivotales de los inmunomoduladores y, en general, en la mayo-ría de los ensayos realizados hasta ahora.

El deterioro cognitivo se presenta en �0-6�% de los pacientes con esclerosis múltiple3, �, e implica, predominantemente, la atención, la velocidad de pro-cesamiento, la memoria de trabajo, la memoria ver-bal y visuoespacial, así como las funciones ejecuti-vas�. Estas alteraciones cognitivas han sido descritas en el �0% de los pacientes con EM en fases tempra-nas cuando son evaluados con baterías neuroposico-lógicas sensibles6-8. Fischer9 confirma que el 40% de los pacientes con EM no tienen deterioro cognitivo,

�0% tienen alteraciones cognitivas aisladas y el 20% tienen alteraciones en dominios cognitivos múltiples. En general, no existe un único perfil de deterioro cognitivo asociado a la esclerosis múltiple10. La de-mencia subcortical no es frecuente en estos pacien-tes, y las alteraciones cognitivas corticales como la amnesia, agnosia y afasia son raras en ellos. El de-terioro cognitivo aparece en todos los tipos de escle-rosis múltiple y progresa con la evolución de la en-fermedad, siendo más frecuente en los pacientes con EM secundaria progresiva (EMSP)11-13. Las alteracio-nes cognitivas tienen un impacto importante en las actividades de la vida diaria del paciente, como son el trabajo, la conducción, la participación en activi-dades sociales y la rehabilitación1�; y todo ello puede llegar a empeorar la calidad de vida del paciente.

Alteraciones cognitivas en EM

Los trastornos cognitivos más frecuentes son los de la velocidad de procesamiento de la información y los de la atención, así como las alteraciones de la memo-ria y las alteraciones de las funciones ejecutivas1�-18.

Velocidad de procesamientoCerca de la mitad de los pacientes con EM mues-

tran un enlentecimiento de la velocidad de procesa-miento de la información19. Una de las principales

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explicaciones de las alteraciones cognitivas de los pacientes con EM es la que supone que la lentitud en el procesamiento de la información es el mecanismo que está en la base de dichos déficits20. A este res-pecto, existen evidencias en pacientes con EM que demuestran que cuanto mayor es la afectación de la velocidad de procesamiento, menor es el rendimiento del resto de procesos cognitivos21. El procesamiento de la información está alterado desde las fases más tempranas, y este hecho supone la inadecuada eje-cución de otras muchas funciones. La velocidad de procesamiento se asocia con la severidad de los sín-tomas y con los procesos de desmielinización22.

AtenciónEs una de las funciones cognitivas más alteradas

en la EM. No es un proceso unitario, sino multifacto-rial. Los tres tipos de atención (selectiva, sostenida y dividida) están alterados. También están alteradas la atención a largo plazo y la vigilancia. En pacientes con alteración cognitiva global, la atención empeo-ra con la evolución de la enfermedad; sin embargo, en pacientes sin alteraciones cognitivas, permanece intacta. El deterioro de la atención está determina-do por la cantidad de informaciones, las demandas requeridas y el tiempo de ejecución23. Alteraciones de la atención sostenida se pueden identificar en pa-cientes con síndromes clínicos aislados y un funcio-namiento normal de la memoria. Se debe considerar que la velocidad de procesamiento de la información y la atención son dos funciones relacionadas y muy difíciles de evaluar de forma separada, ya que se re-quiere un perfecto funcionamiento del sistema aten-cional para poder realizar operaciones cognitivas de forma rápida y eficaz2�.

MemoriaEntre el �0 y el 60% de los pacientes con EM

tiene alteraciones de memoria y aprendizaje, que son frecuentes en fases tempranas. En los pacientes con EM se alteran la memoria episódica, de trabajo y semántica. La memoria implícita se mantiene in-tacta2�, mientras que la explícita está deteriorada, principalmente el reconocimiento tardío. La memoria operativa, que se responsabiliza del recuerdo inme-diato de información verbal y visuoespacial, también se encuentra afectada. La memoria episódica, que procesa la codificación y recuerdo de experiencias personales y sucesos o episodios específicos, se ha-lla alterada porque hay un déficit en la recuperación de la información. Se discute si las alteraciones de la memoria se deben a un problema en la recuperación de la información o es un problema de almacena-miento. Los pacientes de EM necesitan más pruebas de entrenamiento en los test de memoria verbal que

los controles, por ello se concluye que el problema está en el aprendizaje inicial26, ya que una vez que aprende el reconocimiento y repetición no se diferen-cia de los controles. Las disfunciones ejecutivas, el enlentecimiento de la velocidad de procesamiento, los déficits perceptivos y la susceptibilidad para las interferencias empeoran las habilidades de aprendi-zaje de estos pacientes27. Los pacientes con formas más progresivas de la enfermedad puntúan peor en los test de memoria que aquellos con la forma remi-tente-recurrente. No se ha hallado una relación signi-ficativa entre el grado de afectación de la memoria y la discapacidad física, ni los niveles de depresión28.

Funciones ejecutivasÉstas incluyen la habilidad de planificar, antici-

par resultados y manejar los recursos apropiadamen-te. Estas funciones están alteradas hasta en un 19% de pacientes con EM29. Se ha podido demostrar que existe una relación entre estas alteraciones y los da-ños producidos en áreas frontales del cerebro. Los pacientes tienen alteraciones, tanto en la fluencia se-mántica como en la fonémica30; además, perseveran en los errores a pesar de reconocerlos.

Otras consideracionesAdemás, los pacientes pueden mostrar alteracio-

nes en el pensamiento abstracto, la planificación y en la organización27.

Otros dominios afectados en los pacientes con EM son la integración visuoespacial, la capacidad de análisis y de síntesis.

Existen algunos factores que influyen en la función cognitiva de los pacientes, como la depre-sión, la ansiedad y la fatiga. Los pacientes que son conscientes de su deterioro cognitivo pueden tener más ansiedad y depresión31, 32. La fatiga empeora, so-bre todo la velocidad de procesamiento y la atención mantenida.

Además, la medicación concomitante, como benzodiazepinas, antidepresivos, antiepilépticos, an-tiespásticos o analgésicos, influyen en la función co-gnitiva de estos pacientes. El grupo de Hämäläinen ha demostrado que las funciones cognitivas empeo-ran con el aumento de temperatura, al igual que los síntomas físicos.

No sólo en los adultos, también en los niños que padecen EM, se detectan alteraciones cognitivas. Se calcula que en un 30% de ellos están afectadas las funciones cognitivas y, principalmente, la memoria verbal, la atención compleja, las funciones ejecuti-vas y el lenguaje receptivo. En un 6% se encontraron síntomas depresivos; y en un 73%, fatiga33, 3�. En un estudio longitudinal a dos años se observó empeora-miento de todas estas funciones en los niños33, 3�.

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Demencia subcortical

Sólo en el 10% de los pacientes con EM se puede ob-servar una demencia subcortical1�. Lo más común es que la demencia ocurra en pacientes con déficits neu-rológicos severos, y preferentemente en las formas clínicas secundariamente progresivas. Presenta un patrón muy heterogéneo, la afectación de la atención, de la memoria y la función ejecutiva, se asemejan al patrón cognitivo observado en disfunciones fronto-subcorticales, aunque algunos pacientes asocian tras-tornos del lenguaje, y apraxia3�.

Aunque el desarrollo de una demencia subcor-tical en pacientes con EM es probablemente secun-daria a una desconexión secundaria a la desconexión córtico-subcortical, relacionada con la acumulación de lesiones focales y daño difuso en la sustancia blanca de apariencia normal, la causa y naturaleza de esta desconexión permanece incierta. Al ser la demencia subcortical y no cortical el test más am-pliamente usado para las demencias, el mini examen cognitivo (MMSE) no es sensible para la EM28; por ello se recomienda usar tests más específicos para la EM, como se comenta en el siguiente punto.

Pruebas neuropsicológicas

La elección de la pruebas neuropsicológicas más sensibles y específicas para la evaluación de las al-teraciones cognitivas en pacientes con EM es causa de una gran controversia hoy en día, y dicha elección depende de los objetivos que se quieran conseguir. Es importante señalar que cuanto más se profundice en las diferentes funciones, la sensibilidad de las al-teraciones encontradas va a aumentar, pero la espe-cificidad de los estudios va a disminuir y perderá en gran parte el interés de su utilización. Parece impres-cindible buscar pruebas que se relacionen con las al-teraciones específicas de la EM36.

Las pruebas neuropsicológicas más usadas son: PASAT, symbol digit modalities test (SDMT), se-lective reminding test of Buschke (FCRST), tests de fluencia verbal semántica y fonémica, la torre de Ha-noi, set category test y el test de Token.

- El PASAT es un subtest de la escala MSFC2, y mide la atención, velocidad de procesamiento y ca-pacidad de cálculo. El paciente escucha de un repro-ductor o del examinador un número y deberá sumar cada nuevo número al inmediatamente anterior. Se cuantifica el número de respuestas correctas sobre los 60 posibles.

- El SDMT evalúa la atención sostenida y la ca-pacidad de concentración, además de la velocidad visuomotora2�. Es el que mejor mide la velocidad de procesamiento de la información.

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- Los test de recuerdo selectivo evalúan la capa-cidad de aprendizaje y retención a largo plazo verbal. Este test distingue entre memoria a corto y largo pla-zo y entre la dificultad de aprendizaje o de recupera-ción de la información2�.

- Los test de generación de lista de palabras eva-lúan la fluidez verbal fonética y semántica.

Se han hecho muchos esfuerzos por intentar agrupar algunas de las pruebas psicológicas mencio-nadas y hacer baterías de cribado neuropsicológico elaboradas específicamente para la EM, que sean fá-ciles de utilizar y que no consuman mucho tiempo. Las baterías más usadas son la BRB de Rao37, 38 y la MACFIMS (Minimal assessment of cognitive func-tion in MS) de Benedict39, �0. La BRB fue publicada en 1990 y es la más usada en los ensayos clínicos si se cuantifican alteraciones cognitivas. Normalmente se suele administrar en 2� minutos, y existen unas 1� formas diferentes de la misma con impresos dife-rentes, con lo que evita el efecto aprendizaje. Consta del test de recuerdo selectivo, del test de generación de lista de palabras, del test de recuerdo espacial, del PASAT y del SDMT. Macfims fue publicada en 2002 y consiste en siete pruebas neuropsicológicas que ex-ploran � dominios comúnmente afectados en la EM. Si se muestra un resultado patológico en estas bate-rías, hay que hacer pruebas psicológicas más especí-ficas según los dominios afectados.

Además, se ha validado recientemente la BNB (batería neuropsicológica breve), que es una batería neuropsicológica breve de cribado en español que está normalizada. Consta del Pasat, que no tiene lími-te de tiempo, el SDMT, la evocación categorial y un test de memoria de recuerdo inmediato y demorado (FCSRT). Se administra en quince minutos. Un estu-dio�1 presentado en 2008 muestra que la BNB es una batería con capacidad discriminatoria para valorar el deterioro cognitivo en pacientes con EM.

En nuestra unidad se ha administrado la batería BNB a �6 pacientes, resultando que el ��% de los pacientes mostraban alteraciones en el SDMT y el 30% en el PASAT (Figura 1). La velocidad de pro-cesamiento (SDMT) fue la variable que mejor pro-nosticó la ejecución en el PASAT, tanto para el nú-mero de aciertos como para el tiempo de ejecución�2. Se mostraban correlaciones moderadas significativas entre el PASAT y el EDSS y el SDMT y el EDSS (Tabla I).

Asociación entre las alteraciones cognitivas y la discapacidad física

La asociación entre las alteraciones cognitivas, la duración y evolución de la enfermedad, así como la discapacidad física, no es clara, y ha dado lugar a al-

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gunas publicaciones contradictorias. La discapacidad física progresa con el curso de la enfermedad, pero las alteraciones cognitivas no progresan de la misma forma. Asimismo, las alteraciones cognitivas pueden aparecer al inicio de la enfermedad, pero también en fases más evolucionadas.

Un estudio de Lynch�3 con 2�3 pacientes muestra que las alteraciones cognitivas no correlacionan con la duración de la enfermedad en los estadios iniciales, pero sí a largo plazo; además, confirma que el déficit cognitivo correlaciona con el índice de progresión de la enfermedad. En un estudio multicéntrico reciente�� con ��0 pacientes asocian altos EDSS con pacientes con alteraciones cognitivas; sin embargo, no asocian la duración de la enfermedad y la función cognitiva. Otros estudios�� han demostrado que la memoria ver-bal empeora con el tiempo, independientemente de otros factores de actividad de la enfermedad.

En general, la discapacidad física y cognitiva convergen a largo plazo en pacientes con formas se-veras y de larga duración.

Alteraciones cognitivas y neuroimagen

Aunque la resonancia magnética se ha usado mucho para evaluar el daño en los pacientes con EM, las co-rrelaciones entre la RM convencional y las medidas de la alteración cognitiva son muy moderadas.

Estudios recientes, usando técnicas de resonancia cuantitativas, como la resonancia magnética de ten-sor de difusión y la RM de transferencia de magneti-zación, han confirmado que el daño tisular no sólo se produce en las lesiones visibles en T2, sino también en la sustancia blanca de apariencia normal y en la sustancia gris de apariencia normal�6, �7. La presencia y la extensión de las lesiones de EM y de la sustan-cia blanca de apariencia normal parecen ser factores de particular relevancia a la hora de explicar las alte-raciones cognitivas�8, �9. También, la afectación de la sustancia gris parece jugar un papel importante en la alteración de los procesos cognitivos�0.

Las medidas de volumen cerebral son conside-radas usualmente como marcadores de daño tisular irreversible�1. Aunque algunos estudios han mostrado una relación entre la atrofia cerebral (global y regio-nal) y alteraciones cognitivas�2, �3, estas correlaciones son débiles. Recientemente, el desarrollo de voxel-

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Resultados de los test neuropsicológicos de la BNB en 46 pacientes de la Unidad de EM del Hospital Universi-tario La Paz. E.C .sem: evocación categorial semántica; E.C. fon: evocación categorial fonética; DIF L: recuerdo diferido libre; INM T: recuerdo inmediato total; INM L: recuerdo inmediato libre; DIF T: recuerdo diferido total.

Figura 1

Correlaciones entre la discapacidad y las pruebas neuropsicológicas PASAT y SDMT

SDMT PASAT EDSS DURSDMT 1,000PASAT 0,691** 1,000EDSS -0,679** -0,405** 1,000DUR -0,293 -0,150 0,501** 1,000

Tabla I

SDMT E.C. sem PASAT E.C. fon DIF L INM T INM L PASATSEG

DIF T

Pruebas neuropsicológicas

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based morphometry (VBM), método específico para analizar las imágenes de RM que reflejan la sustan-cia gris regional en escala de un voxel, permite lo-grar una descripción más completa de los cambios en la sustancia gris y mejorar la correlación entre los cambios estructurales del cerebro y la presencia de alteraciones cognitivas permanentes��, ��. La atrofia de sustancia gris se ha asociado más a alteraciones en la memoria verbal y fluencia verbal, y la de la sustancia blanca se asocia más a alteraciones en la velocidad de procesamiento y memoria de trabajo�6.

Finalmente, la resonancia magnética funcional esta siendo usada para estudiar los mecanismos neu-ronales del SNC y para definir los patrones cerebrales de activación anormal debidos a la enfermedad. Los estudios de resonancia magnética funcional han con-firmado que en pacientes con EM durante algunas ta-reas cognitivas ocurre una activación alterada, donde se reclutan más áreas de activación y la activación es más extensa�6, �7. Penner�8, en un estudio de RM fun-cional, ha demostrado que cuando los mecanismos compensatorios fallan en un momento determinado, entonces las alteraciones cognitivas son más severas.

Por tanto, las alteraciones estructurales en la sus-tancia blanca y la sustancia gris y una función altera-da de las áreas cerebrales contribuyen a la existencia y mantenimiento de las alteraciones cognitivas.

Estudios adicionales son necesarios para explo-rar el rol de la reorganización cortical en la aparición de las alteraciones cognitivas en los pacientes.

Tratamiento de las alteraciones cognitivas

Los inmunomoduladores mejoran la actividad clínica de los pacientes al reducir la carga lesional en T2, redu-cir los brotes y estabilizar la progresión. Se ha consta-tado, al aplicar las pruebas neuropsicológicas a pacien-tes tratados con inmunomoduladores, que éstos tienen un beneficio en las alteraciones cognitivas�9, aunque no está claro si es por causas indirectas al disminuir la pro-gresión y las lesiones estructurales del cerebro.

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Se han hecho estudios con pocos pacientes con fármacos anticolinesterásicos, como el donepezilo60, 61 y la rivastigmina62, pero hasta ahora los resultados ob-tenidos con ellos no han sido satisfactorios.

La otra posibilidad de tratamiento es la rehabi-litación cognitiva. Hasta la actualidad, los resultados obtenidos en estudios con estimulación cognitiva son contradictorios.

Por tanto, se necesitan futuras investigaciones en fármacos que puedan mejorar las alteraciones cogni-tivas.

Conclusiones

Los pacientes con esclerosis múltiple presentan al-teraciones cognitivas, las cuales tienen un gran im-pacto en las actividades de la vida diaria, como el trabajo, relaciones sociales y familiares y situación económica, y pueden influir negativamente en el tratamiento.

Hay diversas causas que empeoran las altera-ciones cognitivas en estos pacientes, como la depre-sión, fatiga, dolor y tratamientos concomitantes. Las alteraciones cognitivas más frecuentes son altera-ciones en la velocidad de procesamiento, alteracio-nes en la atención, en la memoria y en las funciones ejecutivas. En muy pocos pacientes, las alteracio-nes cognitivas severas pueden desembocar en una demencia subcortical. Las alteraciones cognitivas se deben explorar con una batería neuropsicológica de cribado que sea específica para la EM. Las alte-raciones estructurales mostradas por la resonancia magnética con técnicas convencionales y no con-vencionales y las alteraciones funcionales explican, en parte, las causas de las alteraciones cognitivas y el importante papel que juegan los mecanismos compensatorias.

Se necesitan más estudios para demostrar si los anticolinesterásicos u otros tratamientos son efica-ces en el tratamiento del las alteraciones cognitivas de los pacientes con EM.

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Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple · Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple Celia oreJa-Guevara, Genny lubrini Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple