Ders-1Anestez ik Farmakoloj ide Temel Kavramlar

Öğr. Gör. Ahmet Emre AZAKLI

1w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Farmakoloj i Nedir ?

• Farmakoloji, ilaç bilimidir.

• İlaçların ve ilaç olabilme potansiyeli olan maddelerin biyolojik etkilerini in vivo(canlı içinde) ve in vitro (deneysel ortamda) inceler.

• Sağlık çalışanları farmakolojinin ‘Klinik Farmakoloji’ alt dalını günlük pratiklerindekullanırlar. Klinik farmakoloji, ilaçların akılcı kullanımını inceler.

• Farmakolojinin bazı diğer alt dalları;– Biyokimyasal farmakoloji= İlaç ve enzimler arasındaki ilişkiyi inceler.

– Psikofarmakoloji=Psikolojik ilaçları inceler.

– Farmakognozi=Bitkisel ilaçları inceler.

– Galenik Farmasi=Tedavide kullanılan ilaç biçimlerinin hazırlanması ve standardizasyonuyla uğraşanfarmakoloji dalıdır.

– Farmasötik Kimya=Medisinal, ilaç kimyası olarak da bilinir. Kimya ve eczacılığın birleşiminden oluşur.Etken maddelerin veya ilaçların geliştirilmesinden sorumludur.

w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m 2

Anestezik Farmakoloj i

• Anestezik farmakoloji dersinde, farmakolojiye dair temel bilgilerin alınmasınıtakiben anestezi pratiğinde kullanılan tüm ilaçlar detaylı olarak incelenir.

• İlaçların incelenmesi aşamasında; ilaç grupları, etki mekanizmaları, etkenmaddeleri, uygun dozları, yan etkileri vb. faktörler değerlendirilir.

• İlaçlar patofizyolojik ya da fizyolojik işleyişler üzerinde etki oluşturma amaçlıuygulanabilir. Bir enfeksiyonun tedavisi, patofizyolojik bir işleyişin sonlanmasınıamaçlar. Bir anestezik madde ise normal fizyoloji üzerinde ilgili merkezlerebaskılayıcı etkiler oluşturarak, anestezi oluşturma amaçlı uygulanabilir. İlaçlarfizyolojik ve fizyopatolojik işleyişler oluşmasına sebep olabilir.

w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m 3

İ laç Nedir ?

• WHO: ‘Fizyolojik sistemleri ya da patolojik durumları hasta yararı için değiştirmekveya incelemek için kullanılan maddeye ilaç denir.’

• İlaç, tıpta kullanılan ve biyolojik etkinliği olan saf bir kimyasal maddeyi ya da onaeşdeğer olan bitkisel veya hayvansal kaynaklı, standart miktarda aktif madde içerenbir karışımı ifade eder.

• İlaçlar iki farklı isimde adlandırılırlar:

1. Genel İsim

2. Ticari İsim

4w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

İ laçların Adlandırı lması

• Genel İsim: Jenerik isim olarak da söylenebilir. İlacın etken maddesine göre verilenaddır. Genel isim, farklı bilim dallarında ya da farklı ülkelerde kullanıldığında; hangiilacın kastedildiği anlaşılır. Çok az sayıda ilacın, farklı ülkelerde farklı genel isimleriolabilir. Örneğin; Avrupa’da Parasetamol = Amerika’da Asetominofen.

• Ticari İsim: Bir ana madde kullanılarak pek çok ilaç firması farklı marka isimleri ileilaç üretebilir. (Müstahzar) Bir ülkede, birden çok farklı müstahzar bulunabilir.

Örneğin;

Etken Madde: Tramadol

Ticari İsim: Contramal, Tradolex, Duadol, Madol vb.

5w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

D İ K K AT ! A n e s t e z i k F a r m a k o l o j i d e r s i n d e a d ı g e ç e n h e r i l a c ı n e t k e n m a d d e s i v e e n s ı k k a r ş ı l a ş ı l a n t i c a r i i s m i b i l i n e c e k t i r !

İ laçların Kaynakları

• İlaçların % 80’i sentetik (Yapay) olarak hazırlanır.

• Bitkilerden ilaç elde edilebilir. (Güzel avrat otundan atropin elde edilmesi, haşhaşbitkisinden morfin elde edilmesi, koka bitkisinden kokain elde edilmesi vb.)

• Bazı serum, hormon ve enzimler; hayvanlardan elde edilir.

• Bakteri ve mantarlardan ilaç elde edilebilir. (En bilinen örneği penisilindir.)

• Bazı metaller ya da kimyasal elementler de ilaç olarak kullanılabilir. (Demir,sodyum, magnezyum vb.)

• Radyoaktif maddeler, ilaç olarak kullanılabilir. (İzotoplar, örneğin radyoaktif iyod)

• DNA rekombinasyonu ile ilaçlar elde edilebilir. (Büyüme hormonu, insülin ve bazıaşılar gibi…) İnsan veya deney hayvanlarında, belirli bir etkin maddeyi sentez edenhücrelerden alınan DNA molekülünü çeşitli işlemlerden geçirerek kolay üretilen birmikroorganizmanın sitoplazması içine sokma esasına dayanır.

6w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Farmakoterapi ve Yaklaşımları• İlaçlarla kişiyi iyileştirmeye ‘farmakoterapi’ denir.

• Farmakoterapi yaklaşımları hedefe yönelik olarak farklılık gösterebilir.

1. Ampirik Tedavi: Hastalığın nedeni ve ilacın etkisine dair bilgi sahibi olunmadan yapılantedavi şeklidir. Genelde halk ilaçları bu şekilde kullanır ve bir hasta kullandığı bir ilacı,başkasına da önerebilir. Ampirik tedavi hastalıkların ilerlemesine ya da kronik halalmasına neden olabilir. Ayrıca tıp çevrelerince de ampirik tedavi uygulanabilir. Örneğinetkeni bilinmeyen pnömoni olgusunda, geniş spektrumlu antibiyotik verilmesi ampirikbir tedavidir.

2. Semptomatik Tedavi: Diğer bir ismi palyatif tedavidir. Hastalığı değil, belirtiyi yok eder.Hastalık ortadan kalkmaz. Kanser hastasına ağrı kesici vermek ya da grip durumundaateş düşürücü içmek, semptomatik bir tedavidir.

3. Profilaktik Tedavi: Bir durum oluşmadan, o durumu önlemeye yönelik tedavidir. Aşıbuna en iyi örnektir. Ameliyatlarda hastanın enfeksiyondan korunması için verilenantibiyotikler de, profilaktik tedavi örneğidir.

4. İkame (Substitisyon) Tedavisi: Yerine koyma tedavisidir. Demir eksikliği olan hastayademir verilmesi gibi.

5. Radikal Tedavi: Hastalığı ortadan kaldıran tedavidir. Örneğin etkeni bilinen birenfeksiyona yönelik, onu öldürecek kuşakta bir antibiyotik verilmesi.

6. Kemoterapi: Bakteri, kurt gibi organizmalar ve kansere karşı yapılan tedavidir.

7w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

İ laç Uygulama Yol ları

• İlaçların insan vücuduna uygulanması temel olarak iki başlık altında incelenir.Bunlar, lokal ve sistemik uygulama yollarıdır.

• Lokal ilaç uygulama yolu, adından da anlaşılacağı gibi ilacın belli bir bölgede etkietmesi hedefiyle yapılan uygulamadır. İlacın kan dolaşımına geçmeden vücutta bellibir bölgeyi etkilemesi istenir. Uygulamanın temelinde bir bölge ismi yer alır.

• Sistemik uygulamada ise temel hedef ilacın uygulama yolundan kana karışmasıdır.(İlacın absorbe olmasıdır.)

• Bir ilacın insan vücuduna uygulanma yolu ne olursa olsun, mutlaka belli miktardaabsorbe olabileceğini (Kana karışabileceği) ve sistemik etkisinin de ortayaçıkabileceğini unutmayınız.

8w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Lokal ve Sistemik Yol lar

• Lokal (Topikal) İlaç Uygulama Yolları:

– Deri üzerine (Perkütan), deri içine (İntradermal, intradermik, intrakütan),intratekal (Beyin omurilik sıvısı içerisine uygulamadır. Örneğin spinal anestezibir intratekal enjeksiyondur.), intraoküler (Göz içerisine), intraartiküler (Eklemiçerisine), intrakardiyak (Kalp içerisine) vb.

• Sistemik İlaç Uygulama Yolları:

– Oral (Peros, ağızdan), sublingual (Dil altı, perlingual), rektal ve tüm parenteralyollar; sistemik yollardır.

– Sistemik ilaç uygulama yollarını enteral ve parenteral olmak üzere iki kısımdainceleriz. Enteral yol, mide-bağırsak sistemini ilgilendiren yollardır. Parenteralyol ise bu yol dışında kalan tüm yollardır.

– Anestezi pratiğinde ilaçlar büyük oranda parenteral yolla uygulanmaktadır.Ağırlıklı olarak intravenöz (Ven içi, damar içi) yol tercih edilir.

9w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Temel Farmakoloj ik İ lkeler

• Farmakolojinin 2 ana başlığı mevcuttur:

– Farmakokinetik→ Vücut tarafından ilaca yapılanlar!

❑ Absorbsiyon

❑ Distribüsyon (Dağılım)

❑ Biyotransformasyon (Metabolizasyon)

❑ Ekskresyon (Atılım, İtrah)

– Farmakodinami→ İlaç tarafından vücuda yapılanlar!

10w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Absorbs iyon (Emi l im, İ lac ın Kana Kar ış ımı)

• İlacın uygulanma sonrası kana karışmasına ‘absorbsiyon’ denir. İlacın emilimi bazıfaktörlerden etkilenebilir:

❑ Emilim yüzeyi önemli bir faktördür. (Akciğerlerden, geniş alveollerden ilacın hızlıalınması.)

❑ İlaçların kimyasal yapısı emilimde önemlidir. Proteinler midede parçalanır ve etkisiz halegelir.

❑ İlacın verildiği alandaki damarlanma miktarı emilimi etkiler. (Sublingual verilen ilacın hızlıemilmesi)

❖ Lokal anesteziklerin uygulandığı alanda damarlanma fazla ise ilaç hızla sistemikdolaşıma katılır. Bu durumda lokal anestezik etki kısalır. (Çözüm: Beraberindevazokonstrüktör ilaçlar uygulamak.)

❑ Soğuk → Vazokonstrüksiyon → Emilmenin gecikmesi.

❑ Sıcak→ Vazodilatasyon→ Emilimin hızlanması.

❑ Bazı ilaçlar kendisi vazodilatör ya da vazokonstrüktör etki gösterebilir. Örn: Ropivakain,damarları daraltır. Beraberinde damar daraltıcı ilaç uygulamaya gerek kalmaz.

❑ Dokuda ödem, enfeksiyon, abse vb. varlığı emilimi etkiler. Kan basıncı düşüklüğü ve şokdurumlarında ilaç emilimi bozulabilir. Bu durumların tümünde dokuların kanlanmasıazalması nedeniyle emilim zorlaşır.

11w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Dağıl ım (Distr ibüsyon)

• İlacın vücuda dağılımını kan sağlamaktadır. Kan volümünün daha fazla ulaştığıorganlara ilacın ulaşımı da daha çok olacaktır.

• Dağılımda önemli faktörler:

1. Organların damarlanma özelliği

2. Vücut sıvısı volümlerinin dağılımı• Vücut ağırlığının erişkinlerde % 60’ı, yenidoğanda % 80’i sudur.

• Obezlerde ve yaşlılarda su oranı azalırken, sporcularda artar.

• Erkeklerdeki su oranı, kadınlardan daha fazladır.

• Yağda eriyen ilaçlar damar yapısından zengin beyin, kalp, böbrek gibi organlardayüksek konsantrasyonda toplanır. Bu alandan daha sonra kan yoluyla geri çekilirve kanlanmanın daha az olduğu alanlarda daha uzun süre birikmeye başlar. (Örn.İnhalasyon anesteziklerinin yağ hücrelerinde birikimi)

12w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Dağıl ım Oluşumu

• Emilime uğrayan bir ilaç öncelikle ekstrasellüler kompartmana (Plazma ve interstisyelsıvı), daha sonra da intrasellüler (Hücre içi) kompartmana dağılır.

• İlaçlar, kanda plazma proteinlerine değişen oranlarda bağlanırlar. Plazma proteinlerinebağlı ilaç molekülleri, farmakolojik etki gösteremezler. Bunların yalnızda kandakiserbest ilaç fraksiyonu kısmı etkilidir. İlaçları bağlayan proteinlerin çoğu albuminlerdir.Serbest ilaç molekülleri kandan uzaklaştıkça, bağlı ilaç serbestleşir ve ilaçların etki süresiuzar. Ayrıca dokulara, doğrudan bağlanabilirler.

• İlaçların santral sinir sistemine geçişlerini kan-beyin bariyeri kontrol eder. Yağdaçözünmeyen bir madde, kan-beyin bariyerini geçemez. Yağda eriyen ilaçlar, damaryapısından zengin beyin-kalp gibi organlarda yüksek konsantrasyonda toplanırlar. Dahasonra geri çekilirler ve kanlanması daha az alanlarda, uzun sürede birikmeye başlarlar.Örn: İnhalasyon anestezikleri…

• Anneden fetüse ilaç geçişinde de plasenta bir engel oluşturur. Plasentadan da yalnızcayağda çözünen maddeler geçebilir.

w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m 13

Enterohepatik Siklus

• Bir ilaç vücuda alındığında mutlaka kan ya da lenf dolaşımına katılır. Buradan dahedef organdaki reseptöre ulaşır.

• İlaç oral yolla alınırsa, kana ulaşmak için emildikten sonra pek çok engel aşmalıdır.(Barsak çeperi, karaciğer, damar çeperi vb.) Bu aşamada başına pek çok iş gelir.(Dağılım, metabolizasyon, eliminasyon vb.) Sonuç olarak da bir kısmı inaktive olur.Aktive kısım da kana geçer.

• Oral ilaç→ Barsak Emilimi→ Vena Porta ile Karaciğer→Metabolizasyon→ SafraYolları ile İnce Bağırsak → Bir kısım feçes ile dışarı, bir kısım ile tekrar emilerekkaraciğere…

• Biyoyararlanım: Bir ilacın kana karıştıktan sonra, geçen miktarın % olarakbelirlenmesidir. IV ilaçların biyoyararlanımı %100’dür.

w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m 14

Daha Basit Şeki lde Açıklarsak…

• Gastrointestinal sistem üzerinden (Daha çok incebağırsaklardan) kana karışan ilaçlar, vena porta yoluylasistemik dolaşıma katılırlar.

• Bu yolu izlemek için ilaç öncelikle karaciğerden geçmelidir.Buna KİGE denir. (Karaciğerden ilk geçiş etkisi)

• Karaciğerde yoğun metabolizmaya uğrayan ilaçlarınefektif oral dozu ile iv dozu arasındaki belirgin farkbundan kaynaklanmaktadır.

• Ayrıca akciğerlerin de, akciğerlerden ilk geçiş etkisibulunmaktadır. Akciğer, ayrıca ilaçların sistemik dolaşımasalınmasını sağlayacak depo organ görevi de görebilir.

15w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Metabolizasyon (Biyotransformasyon)

• İlaçların yıkılımından primer sorumlu organ karaciğerdir. Ayrıca böbrek, akciğer,barsak gibi farklı organlarda da yıkılım gerçekleşebilir.

• İlaçlar karaciğere ulaştıktan sonra, büyük oranda faaliyetini kaybetmiş ürünleredönüşürler. Bu faaliyetini kaybetmiş ürünler de böbreklere taşınarak, büyük ölçüdebu yolla atılırlar.

• Metabolitler her zaman etkisiz ürünlere dönüşmeyebilirler. Aktif (Etkili)metabolitler de oluşabilir. Örneğin;– Tramadol’ün yıkım ürünü, aktif üründen daha etkilidir.

– Benzodiazepinlerden diazepam, metabolizasyon sonrasında orta etki süreli lorazepama dönüşür.

• Bazı ilaçlar hiç biyotransformasyona uğramayabilirler.– Örneğin Atrakuryum isimli kas gevşetici, kendiliğinden Hoffman Eliminasyonu ile yıkılır.

16w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

El iminasyon ( Ekskresyon , At ı l ım)

• Vücutta yolculuğunu tamamlayan ilacın vücuttan atılımını ifade eder. Atılımın esas organıböbreklerdir. Ayrıca atılımda akciğerler, barsaklar, ter bezleri, süt bezleri, cilt ve tükürük deetkilidir.

• Klirens, ilacın birim zamanda vücuttan temizlenen toplam hacmidir. Belirleyen ana faktör,böbrekten idrarla atılan miktardır.

• Renal klirens, bir dakikada böbrekler tarafından herhangi bir maddeden temizlenen plazmamiktarı veya kan plazmasında bulunan herhangi bir maddenin arınma miktarıdır. Böbrekklirensi ml/dk ile ifade edilir.

• Böbrek fonksiyonlarının yeterliliği kreatinin klirensi ile ifade edilir. Kreatinin klirensi minimum80 ml/dk olmalıdır. Aksi halde bir böbrek yetmezliği söz konusudur. Böbrek fonksiyonlarınınyetersizliğinde, diyaliz yöntemlerine başvurulur.

• İlaç ve metabolitleri feçesle de atılır. Barsaktan atılımda en önemli madde safradır.

• İnhalasyon şeklinde alınan ilaçlar, yine solunum yoluyla atılırlar.

17w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Yarı Ömür

• Plazmada ilaçların ulaştığı en yüksek konsantrasyonun yarıya inmesi içingeçen zamana plazma ‘yarı ömür’ denir.

• Vücuttan verilen ilacın yarısının atıldığı (Elimine olduğu) zamana ‘biyolojikyarı ömür’ denir.

18w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Farmakodinami

• İlacın vücuda yaptıklarıdır.

• İlacın vücuda oluşturacağı etki bazı faktörlere bağlıdır: İlacın veriliş yolu, zamanı,ağırlığı, hastanın yaşı, eliminasyon organlarının sağlık durumu, cinsiyet, genetikfaktörler, vücutta başka ilaçların bulunması, tolerans vb.

• İlaçlar insan vücuduna nasıl etki eder diye sorduğumuzda, karşımıza yanıt olarakspesifik reseptörler çıkacaktır. Bunlar protein yapıdadır. (Reseptör proteinleri dedenir.) İlaçlar çoğunlukla bu özelleşmiş reseptörler üzerinden etki oluşturur.

• Daha az oranda başka sistemlerle etki eden ilaçlar da mevcuttur. Reseptörlereendojen maddeler de, ekzojen maddeler de bağlanabilir. Endojen maddelerenörotransmitterleri, ekzojen maddelere de ilaçları örnek verebiliriz. Reseptörler,seçici olarak bağlanmaya izin verir.

• İlaç gruplarının kendilerine özel reseptörlerini kendi başlıkları altında inceleyeceğiz.

19w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Reseptörler Dış ındaki Etki lenimler

• İlaçlar, enzimler üzerinden de etki gösterebilirler. Vücuttaki fizyolojik fonksiyonlarısağlayan enzimlerin aktivasyon ya da inhibisyonu yoluyla bunu gerçekleştirirler.Örnek; Prostoglandinlerin biyosentezi siklooksijenaz enzimi aracılığıyla olmaktadır.Aspirin, bu enzimi inhibe ederek etki gösterir.

• İlaçlar, transit sistemler üzerinden de etki gösterebilirler. Hücre ya da dokularıncanlılığı için gerekli olan bir çok temel iyonun transportunu değiştirerek etkidebulunabilirler. Örnek; Bazı diüretikler, böbrek proksimal tübülüslerinde su geriemilimini azaltırlar.

• İlaçlar etkilerini fiziko-kimyasal yollarla da gösterebilirler. Örnek; Gastrikhiperasiditede kullanılan aliminyum ve magnezyum tuzları, mide asidiyle kimyasalreaksiyona girerler. Gastrik ph’ı yükseltirler.

w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m 20

Agonist / Antagonist

• Agonistler, doğal transmitter veya hormonlara benzerler. Reseptörleri aktiveederler.

• Antagonistler, reseptörler tarafından tanınabilecek ve bağlanmasını sağlayacakkadar doğal agonistlere benzerler. Buna rağmen yanıt oluşturmazlar. Sonuç olarakda doğal agonistin etkisini bloke ederler.

– Saf antagonistler: Hiçbir aktive edici etkileri yoktur.

– Kompetitif antagonistler: Reseptöre bağlanmak için agonist ile yarışırlar.(Örneğin nöromuskuler bloker ile asetilkolin, naloksan ile morfin vb.)

w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m 21

İ laçların Etki leşimi

• Aynı Yön Etkileşimleri: İlaçların birlikte kullanıldıklarında, yalnız başlarınauygulanmasına göre daha fazla etki oluşturmasına sinerjizm, bu ilaçlara da sinerjikilaçlar denir.

– Sumasyon = Aditif Etki = Sumasyon, toplanma anlamına gelir. Toplam etkidemektir. İlaçların ikisinin ayrı ayrı etkisinin toplamı kadar etki göstermesineaditif etki denir. Örneğin; azot protoksit ile bir volatil anesteziğin birliktekullanımı…

– Supraaditif Etki = Potansiyelizasyon = Etki, iki ilacın etkisinin toplamındanfazlaysa oluşur. Örneğin; tramadol ile parasetamolün birlikte kullanımı…

• Zıt Yön Etkileşimleri:

– Antagonizma: İki ilacın birlikte verildiğinde birbirlerinin etkilerini azaltması yada yok etmesidir.

– Farmasötik Geçimsizlik: İki ilacın aynı enjektörde birbirini bozmasıdır.

22w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

Dip Not

• ED50: Kişilerin %50’sinde istenen etkiyi oluşturan dozdur. (Etkin doz)

• LD50: Kişilerin %50’sinde ölüme neden olan dozdur. (Letal doz)

• Terapötik İndeks: LD50/ED50 → Terapötik indeks ne kadar genişse, ilaç olarakgüvenlidir.

• Nörotransmitter: Sinir ucuna aksiyon potansiyeli ulaştığında cevap olarak salınankimyasal mediatörlerdir.

w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m 23

İ laçların İstenmeyen Etki leri

• Yan etkiler, ilacın asıl hedeflenen etkisi dışında gösterdiği etkilerdir. Bunlargenellikle öngörülebilir. Şiddeti, ilacın dozuna ve hastanın bireyselözelliklerine göre değişir.

– Genel fonksiyonel yan etkiler: Bulantı, kusma, baş ağrısı, kabızlık, nefes alamama vb.

– Hücresel harabiyet

– Anne karnında bebeğin gelişimine zararlı genetik yan etkiler

– Aşırı duyarlılık reaksiyonları• Basit bir kaşıntıdan, ölüme kadar uzanabilecek geniş aralıkta görülebilir.

• Atopik (Alerjiye yatkın) kişilerde sıktır. Bu kişilerin IgE düzeyleri yüksektir.

• En sık ‘penisilin’e karşı görülür.

• Histamin salınımına bağlı meydana gelebilir.

– İlaçlar, fiziksel ya da psişik bağımlılığa neden olabilir. İlacın aniden kesilmesi, ‘abstinens’denen yoksunluk sendromuna neden olabilir.

24w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m

‘Öğrenmemi engelleyen tek şey, aldığım eğitim olmuştur.’ –Albert Einstein

Sorular ın ız i ç in ;

▪ ahmetemreazakli@gmail.com

25w w w . a h m e t e m r e a z a k l i . c o m