Upload
heragilita
View
232
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
1/15
MEKANISME PENYAKIT
ATOPIC DERMATITIS
Thomas Beiber, M.D., Ph.D
Dermatitis atopik atau eksim, merupakan penyakit kulit yang umum yang
sering dikaitkan dengan gangguan atopik lainnya, seperti rinitis alergi dan asthma. Manifestasi
klinis dermatitis atopik (Gbr. 1) bervariasi dengan usia; tiga tahap sering dapat diidentifikasi.
Pada bayi, lesi e!ematous pertama biasanya munul di pipi dan kulit kepala. Penggarukan,
yang sering dimulai beberapa minggu kemudian, menyebabkan erosi berkulit. "elama masa
kanak#kanak, lesi melibatkan lipatan#lipatan, tengkuk, dan bagian dorsal dari anggota badan.
Pada masa rema$a dan de%asa, plak likenifikasi mempengaruhi lipatan, kepala, dan leher.
Dalam setiap tahap, gatal yang terus sepan$ang hari dan memburuk pada malam hari
menyebabkan kurang tidur dan seara substansial merusak kualitas hidup pasien.
&ekhususan dari dermatitis atopik adalah bentuk kronis, bentuk kambuh dari
peradangan kulit, gangguan dari fungsi pertahanan epidermis yang berpunak pada kulit kering,
dan sensitisasi yang dimediasi 'g terhadap makanan dan allergen lingkungan. Gambaran
histologis path e!ematous akut dan plak adalah edema epidermis interseluler (spongiosis)
dan infiltrate perivaskular limfosit yang menon$ol, makrofag monosit, sel dendritik, dan
sedikit eosinofil pada dermis. Dalam plak terlikenifikasi dan terekskoriasi yang subakut
dan kronis, epidermis menebal dan lapisan atasnya ter$adi hipertrofi.Dua hipotesis tentang mekanisme dermatitis atopik telah diusulkan. "atu memegang
bah%a aat utama berada dalam gangguan imunologi yang menyebabkan sensitisasi yang
dimediasi 'g, dengan disfungsi pertahanan epitel dianggap sebagai akibat dari peradangan
lokal. ang lain mengusulkan bah%a aat intrinsik dalam sel epitel mengarah pada disfungsi
pertahanan; aspek imunologi dianggap epiphenomenon.
Dalam revie% ini, saya mengatur potongan#potongan yang berbeda dari teka#teki ke
dalam gambar yang koheren, pertanyaan hipotesis yang berlaku, dan mengintegrasikan hasil
penelitian terbaru dengan ara yang memiliki implikasi untuk mana$emen klinis dari dermatitis
atopik.
EPIDEMIOLOGI DERMATITIS ATOPIK
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
2/15
Prevalensi dermatitis atopik meningkat dua kali lipat atau tiga kali lipat di negara industri
selama tiga dekade terakhir; 1*# +- anak dan # 1- orang de%asa terlibat. Gangguan
iniseringkali merupakan a%al dari diatesis atopik yang meliputi asma dan penyakit alergi
lainnya. Dermatitis atopik sering dimulai pada masa bayi a%al (yang disebut a%al#a%al
dermatitis atopik). "ebanyak /*- dari semua kasus dermatitis atopik dimulai dalam 0
bulan pertama kehidupan, 0- mulai pada tahun pertama, dan *- dimulai sebelum usia *
tahun. 2ebih dari *- anak yang terpengaruh dalam tahun pertama kehidupan tidak memiliki
tanda sensitisasi 'g, tetapi mereka men$adi peka selama ter$adi dermatitis atopik. "ampai
dengan 3- dari anak#anak ini memiliki remisi spontan sebelum masa rema$a. Penyakit ini
$uga dapat dimulai pada orang de%asa (yang disebut dermatitis atopik onset lambat), dan dalam
se$umlah besar pasien ini tidak ada tanda sensitisasi yang dimediasi 'g. Prevalensi
dermatitis atopik lebih rendah di pedesaan dibandingkan dengan daerah perkotaan
menun$ukkan hubungan ke 4hipotesis kebersihan4, yang mendalilkan bah%a tidak adanya
paparan anak usia dini terhadap agen infeksi meningkatkan kerentanan terhadap penyakit
alergi. &onsep ini baru#baru ini dipertanyakan berkaitan dengan dermatitis atopik.
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
3/15
Gambar 1. Aspek Klinis, Histologis, dan Imunohistokimia Dermatitis Atopik.Panel A menunjukkan lesi awal-awal dermatitis atopik melibatkan pipi dan kulit kepala pada bayi pada 4
bulan. Panel B menunjukkan manifestasi klasik pada kepala dan leher dari dermatitis atopik pada
dewasa. Panel C menunjukkan khas kronis, lesi lentur likenifikasi pada orang dewasa. Panah di Panel D
(hematoxylin dan eosin), yang menunjukkan aspek histologis khas lesi akut, menunjukkan area
spongiotic dalam epidermis. Tanda bintang menunjukkan infiltrasi perivaskular yang menonjol.
Panel E (hematoxylin dan Eosin) menunjukkan lesi kronis dengan penebalan epidermis. Tanda
bintang menunjukkan infiltrasi perivaskular yang menonjol.
GENETIK DARI DERMATITIS ATOPIK
5ingkat kesesuaian untuk dermatitis atopik lebih tinggi pada kembar mono!igot (33-)
dibandingkan kembar di!igotik (1*-). 6sma alergi atau rhinitis alergi pada orang tua tampaknya
men$adi faktor keil dalam pengembangan dermatitis atopik pada keturunannya, menun$ukkan
gen spesifik pada dermatitis atopik.
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
4/15
Genome%ide "ans1 telah menyoroti beberapa kemungkinan dermatitis atopik terkait
lokus pada kromosom +71,171 107, 137*, p, dan +p0. 8ilayah tertinggi linkage
diidentifikasi pada kromosom 171, yang terdapat keluarga epitel yang berhubungan dengan
agen yang disebut diferensiasi epidermis kompleks. "ebagian besar daerah genetik yang terkait
dengan dermatitis atopik sesuai dengan lokus yang terkait dengan psoriasis, meskipun kedua
penyakit ini $arang terkait. 9uga, hubungan genom diungkapkan oleh san ini tidak tumpang
tindih dengan varian alel yang sering ter$adi di asma alergi; temuan ini konsisten dengan data
epidemiologi.
:eberapa kandidat gen telah teridentifikasi pada dermatitis atopik, khususnya pada
kromosom *7+1++. "emua gen tersebut memberi kode pada sitokin yang terlibat pada regulasi
sintesis 'g, 'nterleukin#/, 'nterleukin#*, 'nterleukin#1, 'nterleukin#1+, dan faktor koloni yang
distimulasi oleh granulosit makrofag (GM#"
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
5/15
mutasi
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
6/15
perubahan yang ter$adi seara genetik dari epidermis ( e.g., perubahan pada protein involurin
dsn loririn dari envelope terkornifikasi) atau komposisi lemak $uga kemungkinan berperan
terhadap disfungsi barier.
Sis!em Im"# I##a!e
"el epitel yang menghubungkan antara kulit dan lingkungan adalah lini pertama
pertahanan dan sistem imun innate. "istem ini dilengkapi dengan struktur sensoris yang
bervariasi, termasuk toll#like reeptors (52=s), #type 2etins, nuleotide#binding
oligomeri!ation domainAlike reeptors, dan peptidoglyan#reognition protein. "edikitnya 1
52= yang telah ditemukan pada manusia, berikatan dengan bakteri, $amur (kedua dinding sel),
atau struktur virus (D>6 atau =>6 dengan motif cytosine phospate guanidine), dan terhadap
struktur mikobial lain yang memasukkan pola molekular yang berhubungan dengan patogen. "el
epitel yang dimediasi oleh aktivasi 52= merangsang produksi defensin dan cathelicidin yang
merupakan famili peptida antimikroba.
&ulit menghasilkan atheliidine 22#+3, @:D#1 (human beta defensins), @:D#, @:D#
+, dermidin. Mkromilieu inflamasi yang diprakarsai oleh interleukin#/, interleukin#1+, dan
interleukin#1 meregulasi peptida antimikrobial pada kulit pasien dengan dermatitis atopik.
Dengan alasan tersebut, sulit untuk mengatur infeksi mikroba pada kulit pasien dengan
dermatitis atopik. &ulit yang terlihat normal dan berlesi mengandung kolonisasi bakteri yang
luas seperti Staphylococcus aureus atau $amur seperti malasse!ia. Pasien dengan dermatitis
atopik memiliki predisposisi terhadap e!ema herpetium dan e!ema vainatum dikarenakan
menurunnya produksi atheliidin, yang memiliki aktivitas antivirus yang potensial.
MEKANISME IMUNOPATOLOGIS PADA DERMATITIS ATOPIK
Mea#isme a$a% i#&%amasi "%i!
Dermatitis atopik onset a%al biasanya timbul akibat tidak adanya IgE-mediated allergic
sensitiation yang terdeteksi, dan pada beberapa anak (kebanyakan perempuan) sensitisasi
tersebut tidak pernah ter$adi. Mekanisme a%al yang merangsang inflamasi kulit pada pasien
dengan atopik dermatitis tidak diketahui. Mekanisme tersebut dapat diinduksi oleh
neuropeptida, iritasi, atau pruritus yang menginduksi luka garukan, yang dapat mengeluarkan
sitokin proinflamasi dari keratinosit, atau dapat berupa mediasi terhadap 5#ell tetapi reaksi 'g
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
7/15
yang tergantung pada allergen munul pada barier epidermis yang terganggu atau pada makanan
(disebut dermatitis atopik sensitif terhadap makanan). 'g yang spesifi terhadap alergen bukan
merupakan syarat, namun karena test path atopik dapat menun$ukkan aeroalergen tersebut yang
ter$adi pada kulit yang mengalami oklusi menginduksi reaksi positif saat tidak adanya 'g yang
spesifi terhadap alergen.
I#isiasi !em'a! se#si!isasi
Pada pasien dengan dermatitis atopik onset a%al, 'g yang dimediasi oleh sensitisasi
sering ter$adi beberapa minggu atau bulan setelah lesi munul, memberi kesan bah%a kulit
adalah tempat sensitisasi. Pada penelitian terhadap binatang, dilakukan ulang tantangan
epidermis yang dengan kadar albumin berlebih yang menginduksi 'g spesifik terhadap kadar
albumin berlebih, alergi respirasi, dan lesi e!ema pada kulit yang diteliti. Proses yang sama
mungkin ter$adi pada manusia (Gambar :).
Disfungsi barier epidermis adalah prasyarat ter$adinya penetrasi serbuk alergen dengan
berat molekul tinggi, debu yang diproduksi tungau rumah, miroba, dan makanan. Molekul
#molekul tersebut dalam bentuk serbuk, dan beberapa alergen makanan memba%a sel dendritik
untuk meningkatkan polarisasi 5h. 6da banyak 5 ell pada kulit (10 5 ell memori B m dari
area tubuh), hampir kali lipat $umlah 5 ell di sirkulasi. 5erlebih lagi, keratinosit pada kulit
atopik menyebabkan tingginya level interleukin#3#like thymi stromal lymphopoietin yang
memerintah sel dendritik untuk meningkatkan polarisasi 5h. Dengan menginduksi produksi
dalam $umlah besar sitokin seperti GM#"< atau kemokin, radang kulit yang luas dapat
mempengaruhi kekebalan adaptif, mengubah fenotip beredar monosit dan meningkatkan
produksi prostaglandin * di dermatitis atopik. "emua faktor ini memberikan sinyal yang kuat
diperlukan untuk berbasis kulit 5h polarisasi, dan untuk alasan ini, kulit bertindak sebagai
titik masuk untuk sensitisasi atopik dan mungkin bahkan memberikan sinyal yang diperlukan
untuk sensitisasi alergis di paru#paru atau usus. Pengembangan sensitisasi dan dermatitis atopik
dalam sumsum tulang penerima setelah engraftment hematopoieti stem ells dari donor atopik
menyediakan dukungan untuk peran sistem hematopoieti sebagai faktor selain untuk disfungsi
epidermal#penghalang ditentukan seara genetis dalam dermatitis atopik.
6ntigen 'g spesifik adalah struktur utama pengakuan untuk alergen mastosit dan basofil.
'ni mungkin berperan untuk induksi toleransi alergi#spesifik atau di mekanisme antiinflammatori,
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
8/15
tetapi apakah peristi%a tersebut mendasari remisi spontan dari atopik dermatitis tetap untuk
di$ela$ahi.
GAMBAR 2. PARADIGMA TH1-TH2 DAN PERANNYA PADA ALERGI DAN KULIT SEBAGAI TEMPAT
INISIASI UNTUK SENSITISASI.
Panel 6 menun$ukkan bah%a hasil diferensiasi sel 5 helper (5h) diperintahkan oleh $enis sel dendritik, lingkungan
mikro, atau keduanya. Pada presentasi antigen, sel 5 naif dikenakan baik pada interleukin#1 dan interleukin#1
atau interleukin#/, yang mempolarisasi mereka masing#masing ke dalam sel helper 5h1 atau 5h. "el 5h1memproduksi interferon#C, dimana sel 5h memproduksi interleukin#/, interleukin#*, dan interleukin#1+. "el 5h
memproduksi kedua sitokin 5h1 dan 5h, kemungkinan dalam respon untuk mengurangi sinyal polarisasi.
&edua $enis sel 5 helper mempunyai fungsi fisiologi yang berbeda, dan diasumsikan bah%a keseimbangan
halus antara sel 5h1 dan 5h disediakan dalam kondisi normal. >amun, dominasi 5h yang kuat menyebabkankondisi patologis seperti penyakit overproduksi 'g dan alergi. Panel : menun$ukkan inflamasi yang dimediasi
non'g. Disfungsi penghalang epidermal, sinyal iritatif mekanis, atau ke$adian yang dimediasi sel 5 yang tidak terlibat dengan 'g menyebabkan reaksi inflamasi inisial disertai dengan perubahan fungsi sel dendriti
residen. "el ini $uga ditempatkan untuk memproduksi seara lokal cyto!ine thymic stromal lymphopoietin (5"2P)
dan mediator yang berasal dari serbuk sari. "ebagai hasil, sel dendritik bermigrasi ke nodus limfatikus
regional dan merangsang polarisasi 5h spesifik alergen. =eaksi inflamatoris mungkin $uga mempunyai efek sistemik yang besar dalam sistem imun adaptif, mendukung perkembangan sensitisasi yang dimediasi 'g.
Se% (e#(ri!i
"el dendritik epidermal pada dermatitis atopik berulang 'g dan mengungkapkan yang
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
9/15
tinggi affinitas reseptor (
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
10/15
dalam lesi kulit mengungkapkan tingkat tinggi penatikan kemo, dan diturunkan keratinoyte
timat $aringan stroma lymphopoietin menginduksi sel dendritik untuk menghasilkan 5imus Th2-
cell"attracting dan diatur aktivasi hemokine, 56=B213. Dengan ara ini, mereka dapat
memperkuat dan mempertahankan respons alergi dan generasi interferon#CAproduing t
sitotoksik, seperti yang disarankan oleh in vitro studi. H interferon diproduksi oleh sel#sel 5h1
telah terlibat dalam apoptosis keratinoytes disebabkan oleh kematian sel reseptor
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
11/15
Penindasan sistem imun ba%aan kulit oleh peradangan miromilieu dari
dermatitis atopik men$elaskan kolonisasi kulit dengan ". aureus di lebih dari K- dari pasien
dengan atopik dermatitis.
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
12/15
Gambar /. M"%!i'%e Pa!h$a) S!a'h)%o*o**"s a"re"s+Dri0e# Se#si!i1a!io# a#(
I#&%amma!io#.
:erdasarkan beberapa mekanisme, ". aureus dan produk#produknya memberikan sinyal yang mendukung
sensitisasi dan peradangan. ". aureus derivate eramidase meningkatkan permeabilitas dari stratum
korneum, dan kapasitas superantigeni dari enterotoksin ". aureus mengaktifkan sel#sel 5 seara alergen#independen. ". aureus menginduksi ekspresi dari reseptor "kin#homing utaneous lymphoyte#assoiated
antigen (26) pada sel 5. &eratinosit yang diturunkan kemokin, thymi stromal lymphopoietin
berkonstribusi terhadap resistensi kortikosteroid dalam sel 5 dan mengubah aktivitas dari regulatory sel 5
". aureus#'g spesifik yang dihasilkan oleh sistem kekebalan tubuh dapat mengikat reseptor pada sel
dendritik europeptida, protease,
kinins, dan sitokin menyebabkan gatal#gatal. 'nterleukin#+1 merupakan sitokin yang diproduksi
oleh sel 5 yang meningkatkan kelangsungan hidup sel hematopoietik dan merangsang produksi
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
13/15
sitokin inflamasi oleh sel epitel. @al ini sangat pruritogenik, dan interleukin#+1 serta reeptor
diekspresikan dalam kulit yang mengalami lesi. "elain itu, interleukin#+1 dapat distimulasi oleh
paparan e?oto?ins staphylooal dalam penelitian in vitro. 5emuan ini dapat membuktikan
bah%a interleukin#+1 sebagai faktor utama dalam timbulnya pruritus pada dermatitis
atopik.
Gambar 2. I#!erasi Ge#+e# (a# Ge#+Li#"#a# (a%am Proses a$a% !er3a(i#)aDerma!i!is A!o'i.
"ebagai hasil dari kelainan geneti berupa disfungsi barier epidermal dan pengaruh faktor lingkungan, nonatopi
Dermatitis adalah manifestasi pertama dari dermatitis atopik. "elan$utnya, karena keenderungan genetik merekauntuk 'g dimediasi proses sensitisasi, pasien men$adi peka.
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
14/15
autoantibodies. "ekitar *- orang de%asa dengan dermatitis atopik memiliki antibodi 'g
terhadap protein dalam tubuh. Pada pasien ini, onset a%al atopik dermatitis, pruritus yang sering
dan menetap, infeksi bakteri kulit berulang dan tingkat serum 'g yang tinggi merupakan
tanda dari penyakit. "elain itu, antibodi 'g terhadap protein tubuh dapat terdeteksi pada pasien
dengan dermatitis atopik pada 1 tahun se$ak onset a%al. :eberapa autoallergens di kulit $uga
induser kuat dalam menstimulasi 5h1. antibodi 'g pada dermatitis atopik dapat disebabkan oleh
alergen yang ada di lingkungan, tetapi antibodi 'g terhadap autoantigen di kulit dapat
mengakibatkan peradangan akibat alergi. Dengan demikian, dermatitis atopik tampaknya
berada pada perbatasan antara alergi dan autoimun.
4IPOTESIS PEMERSATU
"alah satu klasifikasi telah membedakan antara 'g terkait bentuk dermatitis atopik
(yaitu, trueN dermatitis atopik , sebelumnya disebut dermatitis atopik ekstrinsik) dari 'g tidak
terkait bentuk (4nonatopi4 dermatitis, sebelumnya disebut dermatitis atopik intrinsik).
Pembagian ini menyiratkan bah%a dermatitis nonatopik dan dermatitis atopik dua penyakit
yang berbeda. >amun, karena kulit kering tanda penting pada kedua kondisi, dan tidak adanya
'g yang dimediasi proses sensitisasi mungkin hanya faktor sementara, ada kebutuhan untuk
menyatukan hipotesis yang berbeda tersebut. "ebuah gambaran baru munul dari temuan
terakhir, di mana prose salami ter$adinya atopi dermatitis memiliki tiga fase (Gambar *). 6%al
fase adalah bentuk nonatopi dermatitis pada a%al masa bayi, ketika sensitisasi belum ter$adi.
"elan$utnya, dalam 0 sampai - pasien, faktor genetik mempengaruhi induksi 'g yang
dimediasi proses sensitisasi untuk makanan, alergen di lingkungan, atau keduanya # ini adalah
transisi ke trueN dermatitis atopik. &etiga, kerusakan sel#sel kulit akibat garukan, yang
melepaskan autoantigens yang menginduksi autoantibodi 'g dalam proporsi yang ukup besar
pada pasien dengan dermatitis atopik.
IMPLIKASI KLINIS
&arena disfungsi pelindung ( &arrier ) pada kulit dan peradangan kronis merupakan iri
khas dari dermatitis atopik, pengelolaan klinis $angka pan$ang harus menekankan
pada penegahan, dilakukan seara intensif dan pera%atan kulit yang disesuaikan dengan
individual, mengurangi kolonisasi bakteri melalui aplikasi lotion lokal yang mengandung
8/18/2019 Dermatitis Atopik Terjemahan
15/15
antiseptik seperti trilosan dan klorheksidin, dan # paling penting A kontrol peradangan dengan
penggunaan rutin topial kortikosteroid topikal atau inhibitor kalsineurin. Pada anak#anak,
sebelum dan setelah diagnosis 'g yang dimediasi proses sensitisasi, langkah#langkah
yang dapat menegah paparan alergen seharusnya bermanfaat. terapi dermatitis atopik
saat ini adalah reaktif # Mengobati flareN # tetapi mana$emen harus termasuk intervensi dini
dan proaktif dengan efektif dan terus menerus mengendalikan peradangan kulit dan kolonisasi ".
aureus. strategi ini telah terbukti efektif dalam mengurangi $umlah dari flareN.K0 &etika
diterapkan pada a%al masa bayi, bias berpotensi membantu untuk mengurangi sensitisasi
dari antigen di lingkungan dan autoallergen.
KESIMPULAN
Pandanagan 5erakhir mekanisme genetik dan imunologi yang mendorong peradangan kulit pada
dermatitis atopik telah menyebabkan pemahaman yang lebih baik dari proses alami dari penyakit
ini dan telah menyoroti peran penting dari fungsi barier pada epidermal dan sistem kekebalan
tubuh. keduanya berkontribusi kepekaan 'g#yang dimediasi proses sensitisasi dan seharusnya
dipertimbangkan sebagai target utama untuk terapi. Perkembangan baru ditu$ukan khususnya
defek molekul dalam stratum korneum dapat menyediakan ara untuk meningkatkan fungsi dari
barier. Mana$emen Dini dan proaktif dapat meningkatkan hasil dan kualitas hidup untuk pasien
dengan dermatitis atopik.