Dépistage de la trisomie 21 en 2008… G. BENOIST CHU Caen Octobre 2007

Dépistage de la trisomie 21 Dépistage de la trisomie 21 en 2008…en 2008…

G. BENOIST

CHU Caen

Octobre 2007

Généralités sur le dépistageGénéralités sur le dépistage

Tous les examens médicaux sont imparfaits et génèrent

• Des vrais positifs (V +)• Des faux positifs (F +)• Des vrais négatifs (V -)• Des faux négatifs (F -)

La valeur informative d ’un test (ou valeur prédictive) dépend de la répartition de ces différents résultats et de la PREVALENCE de la maladie.

Rapport de vraisemblanceRapport de vraisemblance

• Risque absolu

probabilité d’avoir la maladie dans une population donnée.

-> risque absolu de T 21 à 14 SA à 29 ans: 1/1000

• Le rapport de vraisemblance

= facteur de vraisemblance

= likelihood ratio ou LR

est pour une valeur le rapport de l ’incidence de malades sur l ’incidence de sujets sains ayant la même valeur.

En clair…En clair…

Pour une femme de 20 ans à Pour une femme de 20 ans à 16 SA16 SA

Risque lié à l’age:Risque lié à l’age: 1/1500

Age + aFPAge + aFP

= 1/1500x5

=1/300

Age+aFP+HCGAge+aFP+HCG

=1/1500x5x4

=1/75

Odds a posteriori = Odds a priori x RV1 x RV2 x…

x RVn (pour n tests)

Si chaque test est INDEPENDANT

En moins clair…En moins clair…

THEOREME DE BAYES

Seuil de positivitéSeuil de positivité

• Recherche d’un compromis entre sensibilité et taux de faux positifs (source d’amniocentèses potentiellement foeticides).

SOIT

• % maximum de T21 dépistées• Pour % de prélèvements minimum

– Coût– FCS

Choix du seuil de positivité Choix du seuil de positivité des tests de dépistagedes tests de dépistage

• 5% de tests positifs et donc de caryotype par considération économique

• donc calibrage de chaque outil de dépistage pour générer 5% de test +, pour un rendement variable selon les tests

• En pratique= 1/250 (0.004)…EN France !!!

Le risque a prioriLe risque a priori

• Il est lié:– À l’age de la femme– Au terme de la grossesse– À ses ATCD

L’age maternelL’age maternel

• La fréquence de la T21 augmente avec l’age

• De façon non linéaire

• Choix du seuil à 38 ans en France pour des raisons économiques 5% de caryotype (UK 35 ans)

• Les femmes < 38 ans sont les plus nombreuses !!!

Dépistage Dépistage par âge maternelpar âge maternel

Taux AmnioTaux Amnio

5%5%

20 25 30 35 40 44Age

Risque

Trisomie 21Trisomie 21

75%75% 25%25%

5%95%

Taux de Taux de Detection Detection

25%25%

• Le risque d’avoir que le fœtus soit trisomique diminue avec l’age gestationnel

• Quel que soit l’age maternel

Age gestationnelAge gestationnel

Snijders et al 1995Snijders et al 1995

65% Trisomie 65% Trisomie 2121

00

2020

4040

6060

8080

100100

1010 1515 2020 2525 3030 3535 4040

15% Trisomie 15% Trisomie 131312% Trisomy 12% Trisomy 1818 <1% Triploidie<1% Triploidie

95% 95% 47xxx/xxy/xyy47xxx/xxy/xyy

20% 45x20% 45x

%%

Age Gestationnel Age Gestationnel

ATCD et risque d’anomalie ATCD et risque d’anomalie chromosomiquechromosomique

Antécédent Personnel d’Anomalie Antécédent Personnel d’Anomalie ChromosomiqueChromosomique

Trisomie 21 Trisomie 21



45XO45XO

47XXY/XXX47XXY/XXX

TriploidieTriploidie

}}

Antécédent de Antécédent de Trisomie Trisomie

K Sundbergh, Denmark; G Henry, K Sundbergh, Denmark; G Henry, DenverDenver

W Holzgreve, Basel; B Brambati, W Holzgreve, Basel; B Brambati, MilanMilan

K Nicolaides, UK K Nicolaides, UK

Risque: R.Initial + Risque: R.Initial + 0.75%0.75%

00

55

1010

1515

2020

2525

3030

3535

2020 2424 2828 3232 3636 4040

Age Maternel (ans)Age Maternel (ans)

Tau

x p

ou

r 10

00T

aux

po

ur

1000 AgeAge R.Initial R.Initial

R.CalculéR.Calculé

2020 1 sur 1000 1 sur 1000 1 sur 1 sur 120120

3030 1 sur 625 1 sur 625 1 sur 1 sur 100100

3535 1 sur 250 1 sur 250 1 sur 1 sur 85 85

4040 1 sur 70 1 sur 70 1 sur 1 sur 45 45

Risque InitialRisque Initial

Les outils de dépistageLes outils de dépistage

• La CN

• Les MSM T1

• Les MSM T2

• Les autres signes écho du T1

• Les signes écho du T2 et le genetic scan

(1) CN(1) CN

BMJ 304, april 1992, 867

827 fetus

28/827 (3%) anomalies chromosomiques

51/827 (6%) NT 3-8mm 18 (35%) anomalies chromosomiques

776/827 (94%) NT<3mm 10 (1%) anomalies chromosomiques

““l’élasticité de la peau est déficiente. . . . . . trop grande pour le corps”l’élasticité de la peau est déficiente. . . . . . trop grande pour le corps”

Langdon DownLangdon Down

Observations on an ethnic classification of idiots. Observations on an ethnic classification of idiots. Clinical Lecture Reports, London Hospital 1866;3:259.Clinical Lecture Reports, London Hospital 1866;3:259.

• Toujours présente entre 11 & 14 SA

• Clarté nucale ≠ malformation

• Image échographique fugace

• Toujours mesurable (ou presque)

• Toujours présente entre 11 & 14 SA

• Clarté nucale ≠ malformation

• Image échographique fugace

• Toujours mesurable (ou presque)

NicolaidesBMJ 304, april 1992, 867

Méthodologie

échographique

stricte ++

Méthodologie

échographique

stricte ++

• Terme 11-14 SATerme 11-14 SA

LCC 45-84 mmLCC 45-84 mm

• Coupe Sagittale Coupe Sagittale Médiane StricteMédiane Stricte

• Taille>75% imageTaille>75% image

• Position NeutrePosition Neutre

• Distant de l’amniosDistant de l’amnios

• Clarté MaximaleClarté Maximale

• Curseurs on-to-onCurseurs on-to-on

1 - Z O O M 1 - Z O O M

1 - Z O O M

2 - PLACEMENT DES CURSEURS

50% de détection

La Clarté NucaleTest Efficient!

72% de détection pour le groupe de la FMF

Quel Seuil ?Quel Seuil ?

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

45 50 55 60 65 70 75 80 85

Longueur Cranio-Caudale (mm)

Clarté Nucale (mm)

50th

5th

95thVariations du taux de faux +

98°Perc à 11sa

95°Perc à 12sa

90°Perc à 13+6 sa

Variations du CV

CV à 4 à 11sa

CV à 0,8 à 13+6 sa

CV à 2 à 12sa

Le 95ème Percentile?Le 95ème Percentile?

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

45 50 55 60 65 70 75 80 85

Longueur Cranio-Caudale (mm)

Clarté Nucale (mm)

50th

5th

95th

Taux de faux + Stable

95°Perc à 11sa

95°Perc à 12sa

95°Perc à 14sa

Stabilité relative du RV

2,12,5 2,7

(2) Les MSM du T2 : (2) Les MSM du T2 : aFPaFP

• Synthèse par sac vitellin jusqu’13SA puis par foie fœtal

• Croit lentement de 7 à 10SA

• Puis rapidement de 10 à 13SA

• Puis décroit jusqu’à terme

• MERKATZ et al 1984: 25% des T21 aFP<0.5MOM

E3E3

• Synthèse par unité foeto placentaire

• Origine strictement fœtale

• Taux augmente dès 12SA

• Taux trop bas chez les T21

• CANICK et al. 0.8MOM

HCG et HCG et ββHCGHCG

• Synthèse par syncitiotrophoblaste

• Augmentation au T1

• Pic à 9-10SA puis chute jusqu’à plateau à 20SA

• Taux élevé et T21

• Meilleure sensibilité pour taux similaire de FP avec ββHCG (Spencer 1991)HCG (Spencer 1991)

MSM du T2: MSM du T2: association de association de marqueursmarqueurs

• 17 études prospectives (triple test)

• Sensibilité=60-70%• Pour tests + = 5%

• Nicolaides lancet 1992

• Ajout Inhibine A

• Quadruple test

• Sensibilité=75% pour 5% de tests +


• Facteurs modifiant les taux de MSM:– Poids maternel (+20Kg diminution 17%

aFP, 7% E3, 16% HCG)– Diabete (apres ajustement sur le poids, pas

d’influence)– Ethnie (pas de modification)– Tabac (-18% HCG)– PMA (pas de modification notable)


• Intérêt pour le dépistage d’anomalies hors T21:– Spina aFP>2.5MOM– T18aFP et hCG <0.5MOM– Triploïdie hCG très élevés– SLO E3 effondré– PE hCG élvée


(3) MSM du T1: (3) MSM du T1: PAPP APAPP A

• Pregnancy-Associated Plasma Protein A• Synthèse par syncitio et la cellule

déciduale• Détection dès 5SA (Kristensen)• T21 anomalie de glycosylation de la

molécule effondrement des concentrations plasmatiques maternelles (Brizot, Snijders 1994)

• Perte du pouvoir discriminant après 11SA

HCG libre et PAPP A au T1HCG libre et PAPP A au T1

• MA + hCG libre 42% / 5% (Macri 1993)

• MA + PAPP-A 60% / 5% (Wald 1995)

• MA + PAPP-A + hCGlibre3 études

• Sensibilité= 60-67% pour 5% de tests +

• (=MSM T2)

Les différentes combinaisons de testLes différentes combinaisons de test

CN + MSMT1CN + MSMT1

• Pas de corrélation CN / MSM T1 = indépendance Th de BAYES applicable

• 11-14SA

• Sensibilité=80-86% pour 5% de tests +

Stratégies de dépistageStratégies de dépistage

1) dépistage séquentiel indépendant

2) dépistage séquentiel en 2 temps

3) dépistage combiné du T1

4) dépistage intégré au T2

5) dépistage conditionnel


1) dépistage séquentiel indépendant1) dépistage séquentiel indépendant

Risque T1: CN ± MSMT1 révélation du risqueRisque T2: MSMT2révélation du risque calculé sans tenir compte

du risque T1

(stratégie actuellement prédominante)

détection / faux positifs:

Modélisation:Modélisation:88% / 9.9% Hackshaw et al.

88.7% / 9.5% Herman et al.

Études :Études :81-91.4% / 7.2-8.6%

98% / 17% (si MSMT1 associés)


2) dépistage séquentiel en 2 temps2) dépistage séquentiel en 2 temps

Risque T1: CN ± MSMT1

révélation du risque

Risque T2: MSMT2

révélation du risque calculé

EN TENANT compte du risque T1


80.6% - 88% / 4.8 – 5.3%


3) dépistage combiné du T13) dépistage combiné du T1

CN + MSM T1CN + MSM T1

25 études 1998-2006 (2 françaises)

Muller et al. Prenatal diag 2003

9 centres prospective. interventionnelle. N=5694 T21=26

N=14380 T21=51


73 – 100% / 2.1 – 9.4%

N=29 603 11 études

TD=86% FP=5.1%

Avantages:• Peu complexe• Performance sup• IMG plus précoce• Préférée par les

femmes• La plus efficiente en

terme médico-économique

Inconvénients:• Dépend étroitement de

la mesure de CN• Fenêtre stricte de

réalisation• Perte de l’aFP et de l’E3• N’intègre pas les pertes

fœtales spontanées• Nécessité CVS


4) dépistage intégré au T24) dépistage intégré au T2

CN + MSMT1 + MSMT2

calcul intégrant l’ensemble des données

4 études 1999-2005


• Modélisation:

94-95% / 5%

• Études:

90-95% / 2.6-5%

85% / 1%

Avantages:• La plus performante• Permet les dépistage

d’AFTN• Tient compte du biais

de viabilité

Inconvénients:• Perte de la précocité du

diagnostic• Rétention d’information

sur le risque T1(éthique++)

• La plus coûteuse• Dépendante des mêmes

contraintes que le test combiné (CN)

• complexe


5) dépistage conditionnel5) dépistage conditionnel

Risque T1: CN ± MSMT1 Détermination de niveaux de risqueRisque T2: MSMT2

4 études 2004-2006Bénéfices théoriques les plus importants


• Modélisation:

85-90% / 1-3%

• Pas d’étude !!!

• Même méthodologie

• Prospective

• Non interventionnelles

• Au T1

• Multicentriques

• 47 053 et 38 189 femmes

• Comparaison de différentes stratégies

Stratégies de dépistage:Stratégies de dépistage: SURUSS et FASTERSURUSS et FASTER

Stratégies de dépistage:Stratégies de dépistage: SURUSS (2003)SURUSS (2003)

Stratégies de dépistage:Stratégies de dépistage: FASTER (2005)FASTER (2005)

Stratégies de dépistage:Stratégies de dépistage: FASTER (2005)FASTER (2005)

Stratégies de dépistage:Stratégies de dépistage: SURUSS (2003)SURUSS (2003)

SURUSS SURUSS etet FASTER FASTER

Comparaison des stratégies de Comparaison des stratégies de dépistagedépistage

• Les stratégies de dépistage intégrant la CN sont dépendantes des contraintes liées à cette mesure

• Les stratégies de dépistage s’arrêtant au T1 privent des renseignements issus des MSMT2 (aFP, E3)

• La complexité est un obstacle à l’observance (origine géographique et niv socio-économique)

• La précocité du diagnostic est préférable• Les stratégies de dépistage s’arrêtant au T1 ne tiennent

pas compte du biais de vitalité• Les stratégies de dépistage s’arrêtant au T1

contrainte d’une fenêtre temporelle

Au total:Au total:

• Efficacité +sécurité + économique +acceptabilité et préférences des femmes DEPISTAGE COMBINE DU T1DEPISTAGE COMBINE DU T1

• Programme d’assurance qualité– Formation– Audit (qualitatif et quantitatif)

• validation de logiciels de calculs de risque

• PAS de suppression des MSMT2

(délai, qualité de CN)

• Dépistage séquentiel en 2 temps licite si MSMT1 non disponibles

• Dépistage intégré et caryotype systématique à > 38 ans

NON RECOMMANDE

Dans la pratique…Dans la pratique…

• Support d’information adapté

• Évaluation en population des modifications de la stratégie de dépistage

• Choix du logiciel de calcul de risquequi fait le calcul, quel logiciel?

Dans la pratique…Dans la pratique…

• Assurance qualité:– Formation:

DIU ECHOGRAPHIE

Dans la pratique…

– Audit qualitatif:• Par qui: national, régional, autonome?• Quel score?

Dans la pratique…

– Audit quantitatif: méthode statistique (CUSUM, Z-Score…)

Dans la pratique…

– Audit quantitatif: par qui ?

www.sfape.com

• - L’estimation du risque combiné est de 1/1000 ou moins (environ 85% de la population générale). Il n’est alors pas conseillé d’envisager d’autres formes de dépistage que l’échographie morphologique de 22SA qui s’attachera au dépistage des malformations fœtales.

• - Le risque combiné est de 1/100 ou plus (environ 2% de la population). Il est alors légitime de proposer une biopsie de trophoblaste d’emblée afin d’étudier le caryotype fœtal et de permettre un diagnostic précoce d’aneuploïdie.

• - Le risque combiné est compris entre 1/100 et 1/1000 (environ 13% de la population générale). C’est précisément dans ce cas de figure

• que la réalisation d’un dépistage conditionnel peut être proposé afin de préciser le risque d’aneuploïdie.

Le dépistage conditionnelprincipe

• Ce dépistage conditionnel au 1er trimestre consiste à examiner lors d’une seconde échographie la présence ou l’absence de marqueurs échographiques ayant une valeur dans le dépistage des aneuploïdies, mais dont la performance est grevée d’un taux important de faux positifs et qui ne peuvent être réalisés que par des opérateurs très entraînés.

• Ces caractéristiques ne rendent pas ces tests souhaitables en population générale ni encore moins dans 1 groupe à très bas risque. Cependant, dans un groupe à risque intermédiaire représentant moins de 13% de la population, leur utilisation peut permettre de réduire l’incertitude au prix de 1 à 2% de caryotype supplémentaires (10% de faux positifs).

Le dépistage conditionnelprincipe

• Ces tests de deuxième intention ont un rapport de vraisemblance supérieure ou égale à 10 et peuvent alors faire basculer la décision de réaliser un caryotype ou au contraire de s’en abstenir. Dans ce dernier cas de figure, un examen normal divisant le risque précédant par 10, place la patiente dans un groupe à très faible risque et la dernière étape du dépistage sera l’examen échographique morphologique à réaliser au deuxième trimestre.

• Taux de détection 92,6% des trisomies 21, 88,5% des trisomies 18 ou 13 et 85,6% des fœtus atteints d’autres anomalies chromosomiques

• avec un taux de faux positif de l’ordre de 2-3%.

Le dépistage conditionnelrésultats

Le dépistage conditionnelLes OPN

• Absent 69% T21

• FP=2.8%

• Technique de mesure rigoureuse

• Attention ethnie!!

Le dépistage conditionnelLes OPN

Le dépistage conditionnelAngle fronto-maxillaire

• Angle augmenté dans les T21

• 88° / 78° dans la population normale

Sonek 2007

Le dépistage conditionnelAngle fronto-maxillaire

Le dépistage conditionnel

Ductus venosus (1)

• Anormal: – 80% des T21 – 5% fœtus normaux

Nicolaides Am J OG 2004

Le dépistage conditionnelDuctus venosus (1)

Le dépistage conditionnelDuctus venosus (2)

Le dépistage conditionnelRégurgitation tricuspide

• Présente:

• 59.4% des T21

• 8.8% des fœtus normaux

Falcon UOG 2005 et 2006

Le dépistage conditionnelRégurgitation tricuspide

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Dépistage de la trisomie 21 en 2008… G. BENOIST CHU Caen Octobre 2007