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Departamento de Salud Pblica Facultad de Medicina UNAM ENSAYO CLNICO CONTROLADO Dra. Laura Moreno Altamirano

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Ensayo clnico controlado o ensayo teraputico controlado Introduccin Es la base cientfica ms slida y confiable para la evaluacin de diferentes alternativas de accin o maniobras teraputicas es el Ensayos Clnico Controlado (ECC) Es la base cientfica ms slida y confiable para la evaluacin de diferentes alternativas de accin o maniobras teraputicas es el Ensayos Clnico Controlado (ECC)

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Ensayo clnico controlado o ensayo teraputico controlado Introduccin Actualmente no es posible aceptar supuestos beneficios de una intervencin si stos no han sido adecuadamente probados con un ECC Actualmente no es posible aceptar supuestos beneficios de una intervencin si stos no han sido adecuadamente probados con un ECC En muy contadas ocasiones es factible aceptar resultados de una intervencin sin necesidad de realizar un ECC En muy contadas ocasiones es factible aceptar resultados de una intervencin sin necesidad de realizar un ECC

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OBJETIVO Dar respuestas concretas a preguntas de investigacin clnica relacionadas con la evaluacin de las intervenciones teraputicas. Dar respuestas concretas a preguntas de investigacin clnica relacionadas con la evaluacin de las intervenciones teraputicas. Tanto para conocer sus beneficios potenciales como sus efectos negativos. Tanto para conocer sus beneficios potenciales como sus efectos negativos. Para llevar a cabo anlisis de costos. Para llevar a cabo anlisis de costos.

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JUSTIFICACIN Los resultados que se pretenden obtener deber ser Los resultados que se pretenden obtener deber ser Trascendentes Trascendentes Que garanticen un avance teraputico Que garanticen un avance teraputico Factibles con el suficiente nmero de pacientes, recursos materiales, financieros y de tiempo. Que se cuente con el suficiente nmero de pacientes, recursos materiales, financieros y de tiempo. ticos ticos

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Definicin Estudio prospectivo, comparativo, longitudinal, experimental, aleatorio, ciego y en ocasiones estratificado. Estudio prospectivo, comparativo, longitudinal, experimental, aleatorio, ciego y en ocasiones estratificado. Tiene la finalidad de comparar el efecto y el valor de una intervencin en contra de un grupo control o testigo Tiene la finalidad de comparar el efecto y el valor de una intervencin en contra de un grupo control o testigo

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Definicin de criterios Prospectividad. Garantiza que la respuesta sea observada slo despus de la intervencin. Prospectividad. Garantiza que la respuesta sea observada slo despus de la intervencin. Comparatividad. Permite que grupos semejantes iguales, que difieren en la condicin de intervencin y no intervencin, sean comparados con el fin de relacionar causalmente la respuesta de la intervencin Comparatividad. Permite que grupos semejantes iguales, que difieren en la condicin de intervencin y no intervencin, sean comparados con el fin de relacionar causalmente la respuesta de la intervencin

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Definicin de criterios Experimental. Se refiere la existencia de una intervencin controlada por parte del investigador, es decir, interfiere en el fenmeno estudiado. Experimental. Se refiere la existencia de una intervencin controlada por parte del investigador, es decir, interfiere en el fenmeno estudiado. Longitudinal. Hace referencia al seguimiento de la poblacin, es decir, a la medicin de la o las variables estudiadas en ms de dos ocasiones. Longitudinal. Hace referencia al seguimiento de la poblacin, es decir, a la medicin de la o las variables estudiadas en ms de dos ocasiones.

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Solidez de los ECC Aleatorizacin Aleatorizacin Cegamiento Cegamiento Estratificacin Estratificacin

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Aleatoriedad Es la mejor manera de garantizar que todos los factores positivos o negativos, conocidos o desconocidos, sean distribuidos de manera homognea entre los grupos a comparar. Es la mejor manera de garantizar que todos los factores positivos o negativos, conocidos o desconocidos, sean distribuidos de manera homognea entre los grupos a comparar. Permite eliminar sesgos en la aplicacin de la intervencin Permite eliminar sesgos en la aplicacin de la intervencin

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Aleatoriedad o Sorteo Tiene dos finalidades bsicas. Tiene dos finalidades bsicas. Que las caractersticas inherentes a cada sujeto se distribuyen al azar sin que intervenga el investigador para hacer la seleccin de los pacientes o tratamientos Que las caractersticas inherentes a cada sujeto se distribuyen al azar sin que intervenga el investigador para hacer la seleccin de los pacientes o tratamientos Elimina la posibilidad de predecir el resultado. Elimina la posibilidad de predecir el resultado.

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Asignacin de sujetos sin Aleatorizacin Sujetos elegibles Tratamiento Control Resultados positivo negativo positivo

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Asignacin Aleatoria Sujetos elegibles Tratamiento Control Resultados positivo negativo positivo Aleatorizacin

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Mtodos de sortero o Aleatorizacin. Tabla de nmeros aleatorios Tabla de nmeros aleatorios Los cules estn distribuidos de manera que el investigador siga una direccin segn sean nones o pares. Los cules estn distribuidos de manera que el investigador siga una direccin segn sean nones o pares. Programas estadsticos en computadora Programas estadsticos en computadora

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Condicin Que los sujetos de los grupos por estudiar sean semejantes, es decir, que sean comparables Que los sujetos de los grupos por estudiar sean semejantes, es decir, que sean comparables

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Estratificacin Control de factores que pueden afectar el resultado de la intervencin Control de factores que pueden afectar el resultado de la intervencin Garantizar la homogeneidad en los grupos de intervencin y evitar sub o sobrevaloracin de la maniobra en estudio. Garantizar la homogeneidad en los grupos de intervencin y evitar sub o sobrevaloracin de la maniobra en estudio. En conveniente cuando el tamao de muestra es pequeo En conveniente cuando el tamao de muestra es pequeo Se estratifica con la finalidad de evitar SESGO. Se estratifica con la finalidad de evitar SESGO.

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Estratificacin Se estratifica por edad, sexo, pronstico de la enfermedad, estadio de la enfermedad, etc Se estratifica por edad, sexo, pronstico de la enfermedad, estadio de la enfermedad, etc An a pesar de la aleatorizacin hay factores que contribuyen a modificar el resultado An a pesar de la aleatorizacin hay factores que contribuyen a modificar el resultado

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Asignacin Aleatoria Sujetos elegibles Tratamiento Control Resultados negativo ESTRATIFICACINESTRATIFICACIN Etapa de la enfermedad Tratamiento Control positivo negativo ALEATORIZACINALEATORIZACIN I II III

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Cegamiento Desconocimiento por parte de los participantes en el estudio sobre el tipo especfico de intervencin. Desconocimiento por parte de los participantes en el estudio sobre el tipo especfico de intervencin. Evita sesgos de evaluacin Evita sesgos de evaluacin Distribuye el efecto placebo entre los grupos en estudio Distribuye el efecto placebo entre los grupos en estudio Puedes estar cegados: Puedes estar cegados: Investigador/evaluador Investigador/evaluador Paciente Paciente Analista Analista

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Administracin a ciegas El cegamiento no se refiere nicamente al desconocimiento por parte del paciente y mdicos en cuanto a tipo de tratamiento. El cegamiento no se refiere nicamente al desconocimiento por parte del paciente y mdicos en cuanto a tipo de tratamiento. Es aplicable a quien realiza la evaluacin de los resultados, tanto clnicos como estadsticos, que bajo estas circunstancias slo se guiarn por los nmeros de los casos. Es aplicable a quien realiza la evaluacin de los resultados, tanto clnicos como estadsticos, que bajo estas circunstancias slo se guiarn por los nmeros de los casos.

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Administracin a ciegas Se refiere a la manera de aplicar los tratamientos e intervenciones. Se refiere a la manera de aplicar los tratamientos e intervenciones. Se realiza con la finalidad de distribuir de modo equitativo el efecto placebo que todas las intervenciones pueden tener. Se realiza con la finalidad de distribuir de modo equitativo el efecto placebo que todas las intervenciones pueden tener.

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Cundo no es posible el cegamiento? Intervenciones quirrgicas Intervenciones quirrgicas Tratamientos de distinta forma de administracin Tratamientos de distinta forma de administracin Hay que considerar uso de dobles placebos Hay que considerar uso de dobles placebos

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Efecto placebo Se observa que tanto los clnicos como los pacientes cuando saben que se esta aplicando un tratamiento activo, el deseo de curacin del paciente y el de xito del mdico surten el efecto placebo. Se observa que tanto los clnicos como los pacientes cuando saben que se esta aplicando un tratamiento activo, el deseo de curacin del paciente y el de xito del mdico surten el efecto placebo. Iatrognicas Iatrognicas tica tica

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Lo primero es... NO HACER DAO

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Nuevos medicamentos Investigacin bsica Sntesis de medicamentos Sntesis de medicamentos Estudios preclnicos Estudios preclnicos Teratgeno Teratgeno Reproduccin Reproduccin Dosis letal Dosis letal Farmacologa Farmacologa

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Nuevos medicamentos Desarrollo Fase clnica I FarmacocinticaFarmacodinmica Fase clnica II EficaciaDosis

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Nuevos medicamentos Fase clnica III ECCSeguridadEficacia Fase Clnica IV Frmacovigilancia

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Cundo realizar un ECC? En la fase III, cuando se han cumplido las etapas preclnicas y clnicas de los estudios farmacolgicos En la fase III, cuando se han cumplido las etapas preclnicas y clnicas de los estudios farmacolgicos Para contestar preguntas clnicas sin respuesta Para contestar preguntas clnicas sin respuesta Cuando los estudios previos tienen fallas metodolgicas Cuando los estudios previos tienen fallas metodolgicas

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Fases de la investigacin farmacolgica Fase de la investigacin Se realiza enObjetivos Farmacologa experimental o etapa pre-clnica En dos o tres especies inferiores Evaluar efectos sobre: reproduccin, teratognesis, toxicidad, dosis letal media, carcinogenicidad Etapa clnica ISeres humanos voluntarios sanos Farmacocintica Farmacodinamia Etapa clnica II Seres humanos: enfermos Serie de casos Evaluacin teraputica Etapa clnica III Seres humanos ECC Eficacia y seguridad

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Hiptesis Hiptesis de trabajo: es ms efectivo el esquema de quimioterapia A que el esquema de quimioterapia B. Hiptesis de trabajo: es ms efectivo el esquema de quimioterapia A que el esquema de quimioterapia B. Ho = hiptesis nula Ho = hiptesis nula Ho = A B Ho = A B Ho = no hay diferencia entre los esquema de quimioterapia A y B. Ho = no hay diferencia entre los esquema de quimioterapia A y B. No hay diferencias estadsticamente significativas. No hay diferencias estadsticamente significativas.

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Hiptesis estadstica Si al final del estudio se rechaza la hiptesis nula, significa que s hay DIFERENCIAS ESTADISTICAMENTE SIGNIFICATIVAS, al nivel propuesto por el investigador. Si al final del estudio se rechaza la hiptesis nula, significa que s hay DIFERENCIAS ESTADISTICAMENTE SIGNIFICATIVAS, al nivel propuesto por el investigador. P < 0.05, P < 0.01, P < 0.001 P < 0.05, P < 0.01, P < 0.001

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Errores Error tipo I (Alfa) Error tipo I (Alfa) Asegurar errneamente que S existen diferencias estadsticamente significativa cuando en realidad NO las hay Asegurar errneamente que S existen diferencias estadsticamente significativa cuando en realidad NO las hay Error tipo II (Beta) Error tipo II (Beta) Asegurar errneamente que NO existen diferencias estadsticamente significativas cuando en realidad S las hay Asegurar errneamente que NO existen diferencias estadsticamente significativas cuando en realidad S las hay

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Metodologa SELECCIN DE PACIENTES Definir claramente los criterios de inclusin, seleccin y de eliminacin Definir claramente los criterios de inclusin, seleccin y de eliminacin Definir los criterios de xito y fracaso Definir los criterios de xito y fracaso Mtodo de aleatorizacin Mtodo de aleatorizacin Tiempo de cegamiento Tiempo de cegamiento Si se rompe el cdigo de aleatorizacin como resolver. Si se rompe el cdigo de aleatorizacin como resolver.

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Diseos de ECC Estudio en paralelo. Cada grupo recibe una alternativa distinta. Estudio de tipo cruzado. El mismo sujeto recibe de manera alterna los dos tratamientos, convirtindose en su propio control.

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Diseos de ECC Estudio pareado. Por pares, un grupo recibe el tratamiento activo y el control el placebo o alternativo, la administracin debe ser al mismo tiempo para ambos. Secuencial. Diseo abierto No se fija antes el nmero de pacientes Entran en parejas Se distribuyen a los tratamientos en forma aleatoria

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Variables SOCIODEMOGRAFICAS SOCIODEMOGRAFICAS Edad, sexo, estado civil Edad, sexo, estado civil BIOLOGICAS BIOLOGICAS Peso y talla Peso y talla DE INTERES PARA EL ESTUDIO DE INTERES PARA EL ESTUDIO Diagnstico, etapa evolutiva de la enfermedad, presencia de signos y sntomas, apego al tratamiento Diagnstico, etapa evolutiva de la enfermedad, presencia de signos y sntomas, apego al tratamiento

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Tamao de la muestra Se basa en las diferencias que se pretenden mostrar entre el grupo experimental y el grupo control. Se basa en las diferencias que se pretenden mostrar entre el grupo experimental y el grupo control. Entre ms grande sea la diferencia que se intente probar, menor ser el tamao de muestra. Entre ms grande sea la diferencia que se intente probar, menor ser el tamao de muestra. Y entre menor sea la diferencia esperada, la magnitud de la muestra ser mayor. Y entre menor sea la diferencia esperada, la magnitud de la muestra ser mayor.

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Aspectos ticos Declaracin de Helsinki Declaracin de Helsinki Comit de tica Comit de tica Consentimiento bajo informacin Consentimiento bajo informacin

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Consentimiento bajo informacin El consentimiento bajo informacin se refiere a la autorizacin que un paciente otorga a un mdico para que ste lo someta a un procedimiento mdico o quirrgico, de diagnstico o de investigacin El consentimiento bajo informacin se refiere a la autorizacin que un paciente otorga a un mdico para que ste lo someta a un procedimiento mdico o quirrgico, de diagnstico o de investigacin

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Consentimiento bajo informacin Se le explica al paciente que estar participando en un estudio experimental. Que la asignacin de tratamiento se realizara de manera aleatoria. Que la asignacin de tratamiento se realizara de manera aleatoria. Que ni el paciente ni su mdico saben cul es el tratamiento que le corresponde. Que ni el paciente ni su mdico saben cul es el tratamiento que le corresponde. Cul es su enfermedad. Cul es su enfermedad. Cules son los efectos secundarios potenciales y la toxicidad de su tratamiento Cules son los efectos secundarios potenciales y la toxicidad de su tratamiento Que el paciente puede optar por no participar en el estudio, o bien abandonarlo en cualquiera de sus etapas, sin menoscabo de su tratamiento. Que el paciente puede optar por no participar en el estudio, o bien abandonarlo en cualquiera de sus etapas, sin menoscabo de su tratamiento.

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Autonoma individual La comprensin del individuo sobre el procedimiento al que se someter La comprensin del individuo sobre el procedimiento al que se someter La voluntad para participar en l La voluntad para participar en l Derecho a no participar Derecho a no participar Derecho al abandono Derecho al abandono Derecho al mismo trato Derecho al mismo trato Confidencialidad Confidencialidad

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Aspectos ticos Los ECC tienen con base legal para su desarrollo, la Declaracin de Helsinki, ratificada en subsecuentes reuniones sobre investigacin y tica. Los ECC tienen con base legal para su desarrollo, la Declaracin de Helsinki, ratificada en subsecuentes reuniones sobre investigacin y tica. 18a Asamblea Mdica Mundial, Helsinki, Finlandia, junio de 1964. 18a Asamblea Mdica Mundial, Helsinki, Finlandia, junio de 1964. 29a Asamblea Mdica Mundial, Tokio, Japn, octubre de 1975 29a Asamblea Mdica Mundial, Tokio, Japn, octubre de 1975 35a Asamblea Mdica Mundial, Venecia, Italia, octubre de 1983 35a Asamblea Mdica Mundial, Venecia, Italia, octubre de 1983 18a Asamblea Mdica Mundial, Hong Kong, septiembre de 1989 18a Asamblea Mdica Mundial, Hong Kong, septiembre de 1989

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Aspectos ticos Al demostrar la superioridad de un tratamiento, la mitad de los sujetos que intervienen en estos estudios reciben un tratamiento inefectivo (inclusive un placebo). Al demostrar la superioridad de un tratamiento, la mitad de los sujetos que intervienen en estos estudios reciben un tratamiento inefectivo (inclusive un placebo). Esta es una de la mayores crticas a estos estudios. Esta es una de la mayores crticas a estos estudios.

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Aspectos ticos Cuando la asignacin al tratamiento no se realiza con bases clnicas, sino que descansa en el proceso de aleatorizacin. Suele suceder que el tratamiento presumiblemente efectivo no se administra a pacientes que tienen posibilidades de mejora. Cuando la asignacin al tratamiento no se realiza con bases clnicas, sino que descansa en el proceso de aleatorizacin. Suele suceder que el tratamiento presumiblemente efectivo no se administra a pacientes que tienen posibilidades de mejora.

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Niveles de evidencia de los estudios teraputicos Nivel Estudios teraputicos 1 Estudios clnicos controlados con bajas falsas positivas (alfa) y bajas Falsas negativas (beta). Estudios con alto Poder 2 Estudios clnicos controlados con numerosos resultados falsos positivos y falsos negativos. 3 Estudios clnicos no controlados, seguidos en el tiempo (cohorte) 4 Estudios clnicos no controlados, seguidos en el tiempo y comparados con patrones histricos 5 Serie de Casos sin Controles.