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Departamento de Farmacología, Toxicología y FarmacodependenciaFacultad de Farmacia UCR.
AMINOGLICÓSIDOS
Dra. Beatriz Badilla II ciclo 2009
Page 2
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952
“for his discovery of streptomycin, obteinedfrom Streptomyces griseus,the first
antibiotic effective againts tuberculosis”
Selman Abrahan WaksmanUSA
Page 3
Aminociclitol
Page 4
Neomycina1949
Estreptomycina1943
Page 5
GentamYcina (1953)
TobramYcina (1970)
Amikacina (1972)
Page 6
Aminoglicósidos y aminociclitoles
6
Farmacóforo un anillo aminociclitol, específicamente 1,3 diamino inositol
La mayoría de funciones alcohólicas están sustituidas con enlaces glicosídicos con aminoazúcares característicos “pseudosacáridos”
HO
HO
NH2
OH
H2NOH
Estreptamina
2-Desoxiestreptamina
Espectinamina
2-Desoxiestreptamina
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Agentes específicos
7
Amikacina: derivado acilo de kanamicina A– L-hidroxiamino-buterilamida en N-3
inhiben adenilación y fosforilación.– Disminución de la unión a las enzimas
codificadas por el factor R– Potencia amplia y espectro
• Compite con Gentamicina para el tx de M. tuberculosis (cepas sensibles)
• Yersenia tularensis
• Pseudomona aeruginosa resistentes a otros agentes
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Agentes específicos
8 Tobramicina análogo de kanamicina B sin 3´-OH– Fermentación de Micromonospora
purpurea
– Mayor espectro que Kanamicina B (no sensible a fosforilación)
– IV para infecciones, especialmente Pseudomona aeruginosa resistente a Gentamicina
No existe en presentación parenteral en CR, sin embargo se usa en colirios.
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Gentamicina
9
-Sisomicina derivado de gentamicina C1a
-Netilmicina derivado de Sisomicina
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Mecanismo de acción
Page 11
Mecanismo de acción
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Ingreso de AMG a la célula bacteriana
Tres fases bien definidas
1. Fase de unión iónica superficial2. Fase I dependiente de energía3. Fase 2 dependiente de energía
Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): 330-338
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Mecanismo de acción
Aminoglycoside
Aminoglycoside
Aminoglycoside
Proton motivetrnasfer
Eflux
Outerwall
Cytoplasmic membraner
Cell wall (G+) orOuter envelope(G-)
Reduded orNo entry of
aminoglycoside
Periplasmic space
Porin channel
1
2
3
HiperosmolaridadCationes divalentes
AnaerobiosisReducción de pH Fase I
Fase 2
Ca++ Mg++
Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): 330-338Vakulenko S and Mobashery S. Clin Microbiology Reviews. 2003:p435-450
Fuerza proton motriz
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Inhibition of 30S ribosome-RNAcomplex formation
Inh. Sintesis proteicaLectura errónea del mRNA e incorporaciónaa incorrectos en la proteína defectuosa
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Fourmy et al. Structural basis of Aminoglycoside Action 2001
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Mecanismos de resistencia de los AMG
1. Alteración del sitio blancoMutación de las proteínas ribosomales o del ARN 16S.
2. Reducida acumulación intracelular del AMG Bombas de eflujoImpermeabilidad de la membrana externa
Biofilm (Pseudomonas spp).
3. Inactivación por enzimas modificadoras de AMGAcetiltransferasasAdeniltrasferasasFosfotransferasas
4. Metilación postranscripcional de ARNr ***
Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): 330-338
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Mecanismos de resistencia a AMG
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R cruzada con todos los AMG
ExceptoESTREPTOMICINA
Bacterias anaeróbicas?AMG → S con Peni y Vanco para Enterococcus faecioun
E. faecalis
Page 19
Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos
Antibiótico Activo en orina (%)
EstreptomicinaGentamicinaTobramicinaNetilmicinaAmikacinaSisomicinaDibekacina
0.5-10.5-10.5-10.5-10.5-10.5-10.5-1
2-32-32-3
2-2.51.4-2.32-2.5
1.7-2.5
50-7080-9080-9570-7580-9575-85
70-100
Tmax (h) Semivida (h)
Gilbert D. et al. The Sanford Guide 2009 p179
Vd= 0.25 L/kg
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Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos
Absorción v.o.
Categoría en embarazoD
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Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos
“Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30 -90 min de la aplicación IM y son semejantes a las observadas 30 min
después de concluir el goteo iv de una dosis igual en un lapso de 30 min. G&G .11 Ed. Cap 45.
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Aminoglycoside Penetration into Various Tissues
(50-90%)*
(30%)
(<10%. 25% i)
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Corteza renal
Endolinfa y perilinfa de oído interno
Alta concentra
ción
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Factores que afectan el Vd
Fibrosis quísticaQuemaduras Dism. T ½
↑eliminación
Obesidad Obesidad mórbida
Sanford Guide 39 th ed 2009 p179
Vd= 0.25 L/kg
Page 25
El efecto bactericida y postantibiótico de los AMG
es dependiente de la concentración alcanzada
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Page 27 G &G.Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11th ed 2006
Concentraciones plasmáticas (ug/ml) después de administrar gentamicina 5.1 mg/kg i.v.
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Once daily dosing(q 24 hours)
Traditional dosing (q 8 hours)
Bates & Nahata. Once Daily Aminoglycosides. Ann. Pharmacother.1994
Page 29
Aberg et al. Infectious Diseases Handbook 6ª ed. p 843
Page 30
Table 10DTable 17
The Sanford Guide 39th Ed 2009. pp 96,179
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Dosis de carga de aminoglicósidos
GentamicinaTobramicinaAmikacina
Fármaco
1.7 mg/kg/8h1.7 mg/kg/8h
7.5 mg/kg/12h
Dosis
GentamicinaTobramicinaAmikacina
Fármaco
2 mg/kg2 mg/kg
7.5 mg/kg
Dosis
Dosis mútiple diaria (MDD)
Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39Th ed.2009 p96
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Dosis aminoglicósidos(DMD)
ITUSinergia
Infección severa
Gentamicina
1.5 mg/kg/8 h3 mg/kg
7 mg/kg/dia
Dosis
Lacy C. et al.Drug Information 2009-2010.p749
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Dosis de los aminoglicósidos(OD)
Sandforf 2009HSJD
Gentamicina
5.1 (7 crítico) 240 mg/día
Dosis (mg/kg)/ 24h
Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39Th ed.2009 p96
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Todos los pacientes requieren DC independientemente de su función renal
Dosis de mantenimiento: % de DC de acuerdo al aclaramiento de creatinina y
al intervalo de dosis deseado (DDM)
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Concentraciones séricas deseables
Pacientes >65 a no deben recibir dosis de mantenimiento antes de 12 horas
GentamicinaTobramicinaAmikacina
4-104-10
15-30
< 2.0.5-2.0
2-5
Fármaco Pico ( g/ml) Valle ( g/ml)
16-2416-2456-64
MDD ODD
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SATURABLE TRANSPORT SYSTEM
HIGH CONCENTRATION Traditional/ODD Peak
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG AG
AG
AG
AG AG
AG
AG
AG
AG
AGAG
AG AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AGAG
AGAGAG
AG
AG
AG
AG
AGAG
AG
AG
SerumRenal Proximal Tubular Cell
Bates & Nahata. Once Daily Aminoglycosides. Ann. Pharmacother.1994
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LOW SERUM CONCENTRATION Traditional Trough/Pre
AG
AGAG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
SerumRenal Proximal Tubular Cell
AG
Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann,. Pharmacother.1994
SATURABLE TRANSPORT SYSTEM
Page 38
AMINOGLICOCID FREE INTERVAL Once-Daily Dosing Trough/Pre
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
AG
SerumRenal Proximal Tubular Cell
Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann. Pharmacother.1994
SATURABLE TRANSPORT SYSTEM
Page 39
Proposed theoretical benefits and potential disadventages of the once-daily dosing of aminogrycosides
Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann,. Pharmacother.1994
Beneficios teóricosBeneficios teóricos
Disminución de la toxicidad Mejora de la terapia a traves de la
optimización de la pk. Niveles plasmáticos “menores” Ventajas farmacoeconómicas Resitencia adaptativa
Disminución de la toxicidad Mejora de la terapia a traves de la
optimización de la pk. Niveles plasmáticos “menores” Ventajas farmacoeconómicas Resitencia adaptativa
Desvantajas potencialesDesvantajas potenciales
Aumento de la toxicidad (?) Pediátricos Neutropénicos
geriátricos Disfunción renal (?)
Aumento de la toxicidad (?) Pediátricos Neutropénicos
geriátricos Disfunción renal (?)
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Beneficios del régimen “una vez al dìa” de aminoglósidos
El régimen Dosis única la día es igualmente eficaz y tan seguro como el múltiple.
Dosis única al día es más fácil de aplicar y menos costoso en el ambiente hospitalario.
Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann,. Pharmacother.1994
Dosis única al día es la indicada excepto en embarazo, neonatos y en pediatría.
G &G.Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11th ed 2006
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Eliminación de los AMG
Eliminación por FG casi completamente.Muy poca reabsorción tubular
Saturación30-700h
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Efectos adversos másimportantes
de los aminoglicósidos
Page 43
“La toxicidad puede considerarse un fenómeno umbral que tiene mas probabilidades de
ocurrir cuando la concentración plasmática excede durante mayor
tiempo un limite superior relativamente seguro”
Barclay, et al. Clin Pharmacokinet.1999. 24:789-795
Page 44
Endolinfa y perilinfa de oído interno
Alta Concentración
Alta Concentración t 1/2
5-6 v mayoresque en plasma
t 1/2 5-6 v
mayoresque en plasma
Page 45
1
2
34
Lesión COCLEARTinnitusHipoacusia (frecuencias altas, luego bajas)Pérdida de audición
El grado de lesión
correlaciona con el número irreversible de
células sensoriales
dañado.
Hasta 20%.Factores predisponentes
Ototoxicidad
Lesión VESTIBULARInicia en laberinto.Nausea, vómito, mareo, pérdida del equilibrio,vértigo, nistagmos. Laberintitis crónica. (persitencia hasta por 2 m). Recuperación 12-18 m
Page 46Willems P. N Engl J Med 2000;342:1101-1109
Page 47
Hotson, J. R. et al. N Engl J Med 1998;339:680-685
Schematic Drawing of the Bony Labyrinth Containing the Vestibular and Auditory Sensory Organs
Page 48
Willems P. N Engl J Med 2000;342:1101-1109
The Cochlea
Page 49
OTOTOXICIDAD
Destrucción progresiva de las células sensoriales vestibulares y cocleares
que tienen alta sensibilidada la lesión causada por los AMG
Page 50
OTOTOXICIDAD
El mecanismo de ototoxicidad está relacionado con la generación de radicales libres en el oído interno con el subsecuente daño permanente en las células sensoriales y las neuronas resultando en pérdida de la audición.
Hasta 25 % Selimoglu E..Aminoglycoside-induced ototoxicity.Curr Pharm Des. 2007; 13(1):119-26
Page 51
OtotoxicityL P Rybak and V Ramkumar.Kidnmey. Kidney International (2007) 72, 931–935;
MecanismosMecanismos
Entrada a través de canales mecano-eléctricos
AG-Fe .Reacción con donadores de electrones (AA).
ROS ( H2O2).
Entrada a través de canales mecano-eléctricos
AG-Fe .Reacción con donadores de electrones (AA).
ROS ( H2O2).
Apoptosis ( vía caspasas)Apoptosis ( vía caspasas)
Page 52
Arguedas Q. Aminoglicósidos. 2004 Nº38. AMP
!!! Vancomicina
Page 53Lockwood, A. H. et al. N Engl J Med 2002;347:904-910
Causes of Subjective and Objective Tinnitus
Page 54
Bilateral vestibulopathy occurs when the balance portions of both inner ears are damaged. The symptoms typically include imbalance and visual problems. The
imbalance is worse in the dark or in situations where footing is uncertain. Spinning vertigo is unusual. The visual symptoms, called oscillopsia, only occur when the head is moving. The illustration to the right shows what a person with bilateral vestibulopathy may see when driving over a bumpy road. Oscillopsia is often
common during walking (Freyss et al, 1988). Quick movements of the head are associated with transient visual blurring.
.
OscilopsiaOscilopsia
Page 55
Typical audiogram of person exposed to gentamicin. Hearing is commonly normal through 4000 Hz, and then falls off at higher frequencies. Often, persons with significant vestibular damage from gentamicin do not notice any change in their hearing.
Page 56
Kanamicina Amicacina Neomicina
Clasificación de ototoxicidad
Estreptomicina Gentamicina
C
Tobramicina V-C
Netilmicina menor ototoxicidad
V
Clínica ?
Page 57
Corteza renal
Alta concentración
(5-50v)
Alta concentración
(5-50v)
Page 58
NEFROTOXICIDAD
8-26%*
Es el resultado de la acumulación del AMGen las células del túbulo proximal.
Aronoff et al. 1983 Antimicrob.Agents Chemother.
*Morales et al. Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad producida por AMG. Nefrología XX (5) 2000.
Page 59
*Morales et al. Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad producida por AMG. Nefrología XX (5) 2000.
Page 60
OTOTOXICIDAD
MecanismosMecanismos
Transporte a través de células en borde de cepillo.
Unión a fosfatidil inositolInternalizaciónAcumulación en
lisosomas
Transporte a través de células en borde de cepillo.
Unión a fosfatidil inositolInternalizaciónAcumulación en
lisosomas
Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na+ /K+/ATPasa Lib Radicales libres
Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na+ /K+/ATPasa Lib Radicales libres
Fallo renalFallo renal
Page 61
↑ Enzimas tubulares(alanina aminopeptidasa,
beta-D-glucosamina,fosfatasa alcalina)
Proteinuria2 Microglobulina
Modificación del sedimentourinario
(CilindruriaLeucociuria)
↓FG ↑Cr plas. ↑BUN
EFECTOS
NAGN-acetil-beta-D-gliocosaminidasa
Page 62Thadhani, R. et al. N Engl J Med 1996;334:1448-1460
Tubular-Cell Injury and Repair in Ischemic Acute Renal Failure
Page 63
Arguedas Q. Aminoglicósidos. 2004 Nº38. AMP
Page 64Thadhani, R. et al. N Engl J Med 1996;334:1448-1460
Drugs Associated with Acute Renal Failure
Page 65
Cuadro aumentado en:
P.geriátrico I.R. previa Depleción de Na, K Fármacos nefrotóxicos.
Mujeres Acidosis metabólica Enfermedad hepática
AJUSTE DE DOSIS
REVERSIBLE
Page 66
BLOQUEO NEUROMUSCULAR
NeomicinaKanamicinaAmikacina
GentamicinaTobramicina
Inhibición de la liberación de Ach presináptica.Reducción de la sensibilidad al neurotransmisor
Page 67
Gram (-)Moraxella catharralisH. influenzaeE. coliKlebsiella pneunonieEnterobacter spShigellaProteus mirabilisPseudomona aeruginosaFrancisella tularensis (E)Vibrio choleraePausterella pestisMycobacterium tuberculosis
Espectro de actividad
Cocos Gram (+)Staph aureus MS Enterococcus SL. monocytogenes
Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39 th Ed. 2009. p71
Page 68
Porcentaje de sensibilidad a gentamicina de enero a diciembre 2007 Laboratorio Clínico "Dr. Clodomiro Picado" HSJD.
División Microbiología
0 20 40 60 80 100
A.baumannii
E.cloacae
E.coli
K.pneumonie
M.mor.
P.mirabilis
P.aeruginosa
S.marcescens
Ba
cilo
s G
ram
Ne
ga
tiv
as
Porcentaje de sensibilidad
Page 69
Porcentaje de sensibilidad a gentamicina de enero a diciembre 2007. Laboratorio Clínico "Dr. Clodomiro Picado", HSJD.
División Microbiología
0 10 20 30 40 50 60 70
E.faecalis
S.aureus
S.epidermidis
S.haemolyticus
S.agalactiae
S.pneumoniae
S.pyogenes
Co
co
s G
ram
po
sit
ivo
s
Porcentaje de sensibilidad
Page 70
Do we still need the aminoglycosides?Int J Antimicrob Agents. 2009; 33(3):201-5
Aminoglycoside-induced ototoxicity.Curr Pharm Des. 2007; 13(1):119-26
Selimoglu E
Page 71
USO CLÍNICO
Infecciones por Enterococcus faecium o faecalis
Peni + AMGVanco+ AMG
Infecciones serias por Gram (-)Endocarditis enterocóccica
Infecciones por Enterobacterias
Page 72
ITU Infecciones crónicas
Neumonía
Septicemia
Peritonitis
TularemiaFrancisella tularensis E GENTA
5 mg/kg/día x 10 d.
USO CLÍNICO
