Upload
phamkhuong
View
222
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
De ziekte van Whipple
een zeldzame multisysteemziekte met eigenaardige neurologische kenmerken
Gregory Helsen Neurologie 15-10-2014
Overzicht casus klacht aanvullend onderzoek diagnose behandeling evolutie
Casus: klacht E. M., man, 54j Presentatie inwendige geneeskunde 06/2010 Klachten sinds +/- 10 maanden Belangrijke vermagering Diarree Koorts Vermoeidheid Zweten
Casus: klacht Medische voorgeschiedenis: Barretslokdarm (2005) APO: geen dysplasie Psoriasis Hypogonadotroof hypogonadisme R/ Sustanon Arteriële hypertensie
Medicatie Pantomed 40 mg Asaflow 80 mg Nobiten 2.5 mg Sustanon 3-wekelijks
Casus: aanvullend onderzoek Gastroscopie: Atrofische mucosa thv duodenum APO duodenum: Lamina propria: talrijke schuimige macrofagen PAS-kleuring: PAS-positieve macrofagen in lamina propria Ziehl-kleuring negatief
CT thorax: multipele, kleine lymfadenopathieën (mediastinaal, hilair, axillair)
Casus: diagnose
?
Casus: diagnose
Ziekte van Whipple
Zeldzame, chronische, multisystemische ziekte
Gastro-intestinaal systeem preferentieel aangetast
Veroorzaakt door Gram-pos. bacterie Tropheryma whipplei
Casus: behandeling Doxycycline 2 x 100 mg/d Diarree volledig verdwenen Gewichtsrecuperatie
Casus: evolutie Presentatie neurologie 01/2011 (7 m na 1ste consult) Klachten sinds 1 maand: Dubbelzicht (horizontaal) Articulatiemoeilijkheden (‘dubbele tong’) Slaperigheid Geheugenklachten
Casus: evolutie Klinisch neurologisch onderzoek: Lichte bradyfrenie, perseveratie, MMSE 30/30 Oculomasticatoire myorhythmieën Verticale (supranucleaire) blikparese Zwakke peesreflexen
Casus: evolutie Oculomasticatoire myorhythmieën: onwillekeurige ritmische en permanente convergentie-
bewegingen van de ogen synchroon openen/sluiten van de mond (en contractie
cervicale spieren) lage frequentie: 1-2 Hz pathognomonisch voor ziekte van Whipple
Simpson DA et al. Mov Disord. 1995; 10: 195-200
Casus: evolutie NMR hersenen: normaal Cerebrospinaal vocht: normaal wbc: 3/mm3
eiwit: 46 mg/dl IgG-index normaal Iso-electrische focussering normaal PCR Whipple negatief
EMG: tekens van lichte polyneuropathie
Casus: evolutie Diagnose neurowhipple Behandeling: Rocephine 2 x 2g /d IV ged. 2 weken Bactrim forte 2 x 1/d (na IV behandeling) + Foliumzuur 1 mg/d
Depakine chrono 500 mg, 2 x 1/d (symptomatisch)
Casus: evolutie 04/2011 geen verbetering 2de behandeling: Rocephine 2 x 2g /d IV ged. 3 weken Bactrim forte 4 x 2/d (na IV behandeling) ged. 6 weken Bactrim forte 3 x 1/d (nadien) + Foliumzuur 1 mg/d
Rivotril 1 mg/d (symptomatisch)
Casus: evolutie 06/2011 verbetering Oculomasticatoire myorhythmieën bijna volledig
verdwenen Nog lichte verticale blikparese
Overzicht casus klacht aanvullend onderzoek diagnose behandeling evolutie
Ziekte van Whipple geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie
Geschiedenis Dr. George Whipple (°1878-†1976) Amerikaans patholoog
Geschiedenis Nobelprijs fysiologie en
geneeskunde 1934 waarde van lever als
voedingssupplement in de behandeling van pernicieuze anemie ontdekking vit. B12
Geschiedenis Dr. George Whipple (°1878-†1976) 1907: autopsie van een 36-jarige arts Malabsorptie, lymfadenopathie, koorts, hoest en arthritis Aanwezigheid van vet in stoelgang, darm, mesenteriële
lymfeklieren Vermoeden stoornis vetmetabolisme “Intestinale lipodystrofie”
Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterizedanatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal andmesenteric lymphatic tissues. Bull Johns Hopkins Hosp 1907; 18: 382–93.
Geschiedenis
Geschiedenis “Foamy macrophages” in lymfeklieren van de lamina propria
van de dunne darm. Hij beschreef ook “a number of rod-shaped organisms
resembling in form the tubercle bacillus.“ Niet zeker of dit de oorzaak was.
Geschiedenis
Fenollar F et al. NEJM 2007; 356: 55-66
Geschiedenis Tropheryma whipplei Grieks: ‘trophe’: voeding ‘eryma’: barrière
malabsorptie
Overzicht Ziekte van Whipple geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie
casus klacht aanvullend onderzoek diagnose behandeling evolutie
Epidemiologie vooral blanke mannen man:vrouw 8:1 gemiddelde leeftijd 50 jaar zeldzaam incid.: 1 / 2.000.000 per jaar (Zwitserland) jaarlijks 30 gevallen gerapporteerd in literatuur sommige studies: hogere incidentie landbouwers
Epidemiologie
T. whipplei overal aanwezig in bodem en rioolwater
De ziekte van Whipple is zeldzaam maar T. whipplei is niet zeldzaam
Epidemiologie Frequent aanwezig bij asymptomatische ‘carriers’ PCR + in speeksel: 0.6-35% PCR + in faeces: 1.5-25% PCR + in maagvocht: 11.4% PCR + in duodenumbiopsie: 4.8-10%
Vals positieven? PCR + bij Actinomyces odontolyticus en Eikenella corrodens
Enkel sommige personen ontwikkelen de ziekte Onderliggende genetische predispositie?
Epidemiologie
Overzicht Ziekte van Whipple geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie
casus klacht aanvullend onderzoek diagnose behandeling evolutie
Klinische symptomen
3 belangrijkste symptomen: gewichtsverlies (80-90%) diarree (70-85%) arthropathie (70-90%)
Klinische symptomen
Systemische symptomen (60%) lichte koorts nachtzweten lymfadenopathie
Klinische symptomen
Dutly F et al. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 561-83
Klinische symptomen Gastro-intestinaal: Diarree: vaak steatorree, soms waterige diarree Gewichtsverlies 10-15 kg in 1 jaar Malabsorptie cachexie
Abdominale lymfadenopathie
Klinische symptomen Gastro-intestinaal: malabsorptie
Vit. C deficiëntie bij Whipple-patiënt
Hmamouchi I et al. J Rheumatol. 2010; 37: 1077-8
Klinische symptomen Gastro-intestinaal: abdominale lymfadenopathie
Hmamouchi I et al. J Rheumatol. 2010; 37: 1077-8
Klinische symptomen Gastro-intestinaal: Duodenum, jejunum en ileum bijna altijd aangetast colon, maag, esofagus, lever zelden aangetast
Dunnedarmmucosa grote schuimige macrofagen met PAS-pos. partikels verlies van microvilli neerslag van lipiden, ook in stoelgang
Klinische symptomenDuodenum met overvloedige macrofagen en gedilateerde villi
Schneider T et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 179-90
Klinische symptomenJejunum, PAS kleuring
Klinische symptomen Arthralgie en arthritis: Frequentste extra-intestinale manifestatie In 1/3 voorafgaand aan gastro-intestinale of systemische
symptomen Transiënte, intermittent en migrerend Vnl perifere gewrichten: Knieën,ellebogen, vingers, enkels, schouders
Klinische symptomen Arthralgie en arthritis: Whipple te overwegen in DD als: Patiënten refractair aan behandeling met
NSAID’s corticosteroïden Anti-rheuma behandeling
Patiënten van middelbare leeftijd rheumafactor neg. Intermittente polyarthritis, oligoarthritis van grote gewrichten
Klinische symptomencarpale and carpo-metacarpale ankylosering 28 jaar arthritis vooraleer diagnose Whipple gesteldsparing van metacarpofalangeale gewrichten
Puéchal X et al. Arthritis Rheum. 2008; 56: 1713-8
meestel geen RX-afwijkingen
Klinische symptomen Cardiaal: 1/3 cardiale aantasting Postmortemonderzoek cardiale aantasting in > 50% Infectieuze endocarditis met neg. hemoculturen
Verdikte en misvormde mitralis- of aortaklep peridarditis myocardfibrose
Klinische symptomen Cardiaal: TEE: 1.2 cm vegetatie op aortaklep
Miguelena J et al. Rev Esp Cardiol. 2010; 63: 250-1
Klinische symptomen Cardiaal: Polypoïde massa op aortaklep
Miguelena J et al. Rev Esp Cardiol. 2010; 63: 250-1
Klinische symptomen Pulmonaal: Longaantasting in 30-40% Pleuritis met thoracale pijn Chronische niet-reproductieve hoest Dyspnoe
RX thorax: pleuravocht of longinfiltraten
‘Sarcoidosis-like’-presentatie Soms moeilijke DD
Klinische symptomen Pulmonaal:
Kelly CA et al. Thorax. 1996; 51: 343-3
Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel: Ernstigste manifestatie van Whipple Primaire neurowhipple Geen systemische aantasting In 20% Moeilijke diagnose
Secundaire neurowhipple Wel systemische aantasting Vaak als uiting van klinisch herval
Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel: Bij patiënten zonder neurol. sympt 50% pos. PCR in CSV!
Sommige bronnen Bij alle patiënten LP te doen, onafh van symptomen
Postmortemonderzoek: > 90% aantasting van CZS
Klinische symptomen
Panegyres PK. Pract Neurol. 2008; 8: 311-7
Klinische symptomen
Panegyres PK. Pract Neurol. 2008; 8: 311-7
Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel: Geen enkele afwijking op NMR hersenen specifiek Contraststofcapterende letsels Normaal Soms biopsie nodig
Cerebrospinaal vocht Routine-parameters (cellen, eiwit) vaak normaal PCR PAS-positieve partikels (zelden)
Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel:
Macrofaag met PAS-positieve inclusies in CSV
Dutly F et al. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 561-83
Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel:
Hersenbiopt met met PAS-positieve inclusies
Dutly F et al. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 561-83
Klinische symptomen Ogen: Zeldzaam aangetast (5%) uveitis vitritis retinitis neuritis optica papiloedeem
Klinische symptomen Ogen:
Bilaterale uveitis (zonder gastro-intestinale Whipple)
Rickman LS et al. NEJM. 1995; 332: 363-6
Klinische symptomen Lymfadenopathie: Frequent (40-60%) Klinisch gelijkend op Andere infectieuze oorzaken Sarcoïdose lymfoom
Klinische symptomen Hematologisch: Anemie frequent (90%) Vit. B12-def. Intestinaal bloedverlies Ijzerdeficiëntie
Klinische symptomen Huid: Hyperpigmentatie (40-60%)
Vooral zon-blootgestelde huid Vaak foutief als Addison gediagnosticeerd o.a. door vitaminedeficiënties (B3).
Inflammatoire huidletsels (immuungemedieerd) Gelijkend op
Eczema Psoriasis Lupus Urticaria Erythema nodosum
Klinische symptomen Huid:
http://dermnetnz.org
nodules
hyperpigmentatie
eczemateuze letsels
Overzicht casus klacht familiale anamnese klinisch neurologisch
onderzoek technische onderzoeken diagnose
Ziekte van Whipple
geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie
Diagnostiek
Schneider T et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 179-90
Diagnostiek PAS-kleuring
PAS-positief materiaal: mucopolysaccharide-bevattend kapsel van de bacterie Duodenumbiopsie: macrofagen in lamina propria Minstens 5 biopten nemen Als geen gastro-intest sympt (10-15%)
PAS-kleuring duodenum negatief Andere weefsels biopteren
Diagnostiek PAS-kleuring
duodenum
Schneider T et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 179-90
Diagnostiek PAS-kleuring
PAS-positieve macrofagen ook bij Mycobacterium avium intracellulare Zuurvaste kleuring
Centraal zenuwstelsel: PAS-positieve partikels Intraneuronale polyglucosanbodies Abnormaal glycogeen Prion proteïne
Diagnostiek PCR
Hoge sensiviteit en specificiteit Belang in opvolging na behandeling
Negativering in duodenumbiopten na AB-behandeling PAS-kleuring kan jaren positief blijven
Cave Aanwezigheid bij gezonde ‘carriers’ Vals positieve resultaten
Diagnostiek Immunohistochemie
Histologisch onderzoek met specifieke antistoffen tegen T. whipplei Hogere sensitiviteit dan PAS-kleuring
Diagnostiek Immunohistochemie
Diagnostiek Electronenmicroscopie Niet routinematig
Fenollar F et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2001; 8: 1-8
Overzicht casus klacht familiale anamnese klinisch neurologisch
onderzoek technische onderzoeken diagnose
Ziekte van Whipple geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie
Therapie Antibiotica Penicilline Penicilline + Streptomycine Erythromycine Ampicilline Chloramfenicol Tetracycline Trimethoprim-Sulfamethoxazole Ceftriaxone Meropenem
Therapie Antibiotica Wegens zeldzaamheid onbekend welk beste schema Remissie van intestinale symptomen sluit niet uit dat CZS-
aantasting kan optreden Recidiefrisico globaal in 24% Niet-neurol sympt beantwoorden goed aan idem AB Recidief met neurol sympt: slechte prognose Belang van AB met goede penetratie in CZS!
TMP-SMX beter dan Tetracyclines
Therapie Antibiotica Recidiefrisico hoger bij Tetracyclines en Penicilline dan
TMP-SMX.
Therapie Antibiotica Ceftriaxone 2g/d IV of Meropenem 3x1g/d IV Ged. 2 weken
Trimethoprim-sulfamethoxazole 160/800 mg, 2-3x1/d Minstens 1 jaar + Foliumzuur
Therapie Antibiotica Verbetering binnen de 2 weken na start therapie Neurologische symptomen soms irreversiebel
Amir R, Vercruyssen A, Helsen G. Tijdschr Neurol Neurochir 2012; 113: 203-08
http://www.ariez.nl/