DİABETİK MAKULA ÖDEMİNDE ANTİ-VEGF’LERİN YERİ

Dr. Sema Oruç DündarAdnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi

DMÖ-VEGF

VEGF Hipoksi/iskemiHiperglisemi

DMÖ-VEGF

Campochiaro  P,  et al Ophthalmology. 2009, 116:2158‐2164

ANTİ-VEGF AJANLAR

RanibizumabBevacizumab Aflibercept

Anti VEGF-A (tüm izoform) antikor fragmanı

RANİBİZUMAB

RANİBİZUMAB-RIDE ve RISE

1:1:1 Randomizasyon (Hasta başına bir göz)

BCVA 20/40-20/320, OCT CST≥275 μm

Sham Enjeksiyon(n=122)*

Ranibizumab 0.3 mg(n=122)*

24 Aylık Kontrollü Tedavi Periyodu(aylık intravitreal/sham enjeksiyonlar; 3. aydan itibaren kriterlere göre kurtarma laseri)

Ranibizumab 0.5 mg (n=122)*

24. ay

36. ay

Santral tutulumlu DMÖ

Primer Sonlanım Noktası

0.5 mg Ranibizumab ile Uzun Vadeli Açık Etiketli Uzatma

Ranibizumab 0.5 mg Ranibizumab 0.3 mg Ranibizumab 0.5 mg

RANİBİZUMAB-RIDE ve RISE

RANİBİZUMAB-RESTORE

Santral tutulumlu DMÖ

N=345 1:1:1 oranında randomize

Ranibizumab 0.5 mg 

+ aktif laser

Ranibizumab 0.5 mg 

+ sham laser

Sham enjeksiyon+ aktif laser

Aktif/sham laser tedavisi aynı günde sham/intravitreal enjeksiyondan önce uygulanmıştır (iki tedavi arasındaki minimum süre 30 dakikadır)

EDGK’de başlangıca göre 1. aydan 12. aya kadar meydana gelen ortalama değişim

RANİBİZUMAB-RESTORE

10

Ay

0 2 4 6 8 10 12

EDGK’de

ki ortalam

a de

ğişim

(±SE)(ha

rf)

‐2

0

2

4

6

8

ranibizumab (n=115) ranibizumab + laser (n=118)laser (n=110) 

1 3 5 7 9 11

Ranibizumab enjeksiyonu

0.9

6.4

6.8

Tam analiz seti/LOCF

RANİBİZUMAB-RESTORE uzatma çalışması

DMÖ’ye bağlı görme kaybı olan hastalar 1:1:1 oranında randomize edilmiştir (N=345)

Ranibizumab 0.5 mg1 + aktif laser2

Ranibizumab 0.5 mg1 + sham laser2

Sham Enjeksiyonu1

+ aktif laser2

Açık etiketli, çok merkezli, 24 aylık çalışma (N=240)

Ranibizumab 0.5 mg PRN1 + aktif laser2

RES

TOR

E çe

kird

ekRE

STORE

 Uzatm

a

n=83 (%81) n=83 (%81) n=74 (%76)

n=116n=118

n=111

n=102 (tamamlanmış) n=103 (tamamlanmış) n=98 (tamamlanmış)

Gün 1

Ay 12

Ay 24

Ay 36

Ara analiz

Tam analiz

1 intravitreal enjeksiyon: Gün 1‐Ay 2’de aylık, ardından  EDGK stabilitesi, tedavi faydası ve DMÖ’ye bağlı olarak PRN2 laser: Gün 1’de, ardından ETDRS kılavuzları ile uyumlu olarak araştırıcının kararına göre PRN

+8.0

+6.7

+6.0

RANİBİZUMAB-RESTORE uzatma çalışması

11Güvenlilik seti (ileriye taşınmış son gözlem)BCVA: en iyi düzeltilmiş görme keskinliği; ETDRS: erken tedavi diyabetik retinopati çalışması; SE: standart hata

Çekirdek faz Uzatma fazı (Ranibizumab 0.5 mg PRN)

RANİBİZUMAB-DRCR.net

Diyabetik Retinopati Klinik Araştırma AğıDiyabetik Makuler Ödem için Ranibizumab Artı Erken veya Geç Laser ya da

Triamsinolon Artı Erken Laseri Değerlendiren Randomize Çalışma

12

Ranibizumab

+Erken Laser

N = 187

Ranibizumab

+Geç laser

N = 188

Sham

+Erken Laser 

N = 293

Triamsinolon

+Erken Laser

N = 186

Randomize Edilen Gözler: 

N = 854 (691 Katılımcı)

1. yıl vizitini tamamlayan:  %94

2. yıl vizitini tamamlayan:  %87

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100104

Sham+promptlaser

Ranibizumab+prompt laser

Ranibizumab+deferred laser

Triamcinolone+prompt laser

Primer sonlanım

* ±30 harf olan değerlere 30’değeri atanmıştır

52 hafta vizitinde sham+erken lasere kıyasla görme keskinliğindeki ortalama değişim açısından fark için P‐değerleri: ranibizumab+erken laser <0.001; ranibizumab+geç laser <0.001 ve triamsinolon+erken laser=0.31.

Sham + erken laser

Ranibizumab+

erken laser

Ranibizumab+

geç laser

Triamsinolon+

erken laser

Başlangıçta psödofakik olan gözlerde görme keskinliğinde ortalama değişim

0123456789

101112

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104

Sham+erken lazer

Ranibizumab+erken lazer

Ranibizumab+geç lazer

Triamsinolon+erken lazer

Gör

me

Kesk

inliğ

inde

Baş

langıc

a G

öre

Mey

dana

Gel

en O

rtala

ma

Değişi

m (H

arf

Skor

u)

N = 260 (52 hafta)N = 154 (104 hafta)Vizit Haftası

RANİBİZUMAB-DRCR.NET 3 YILLIK SONUÇLAR

16

Ranibizumab + erken lasern = 180

Ranibizumab + geç lasern = 181

Randomize gözler: N = 361 

3. yıl vizitinin tamamlanması:

Tamamlayanlar: n = 291 göz

Tamamlamayanlar†: n = 70 göz

†Ölüm (26), çalışmadan çekilme (27), takip kaybı (14), 3. yıl viziti için müsait olmamayı içerir (3)

3. yıl vizitini tamamlayanlar: 144 (%80)

3. yıl vizitini tamamlayanlar: 147 (%81)

Elman MJ, et al. Ophthalmology 2012;119:2312‐18 

17

Geç tedavi grubundan hastalar erken tedavi grubuna kıyasla anlamlı olarak daha iyi GK sonuçları elde etmiştir (P=0.02)

±30 harflik değerlere 30 değeri atanmıştır

156. hafta çalışma vizitinde ranibizumab artı geç laser tedavisi ve ranibizumab artı erken laser tedavisi ile görme keskinliğindeki ortalama değişiklik farkı için P = 0.02

Görme keskinliğinde

 başlangıca göre 

meyda

na gelen

 değişiklik (h

arf skoru)

1110

98

7

6

5

4

3

2

100 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 4448 52 68 84 104 120 136 156

Vizit haftaları

Ranibizumab + erken laser tedavisi Ranibizumab + geç laser tedavisi+10

+7

Elman MJ, et al. Ophthalmology 2012;119:2312‐18 

RANİBİZUMAB‐DRCR.net ‐Sonuçlar

18

Üçüncü yılda; erken laser yapılanlara daha az enjeksiyon gerekse de  geç laser yapılanlarda görme daha iyi

Ranibizumab enjeksiyonlarının sayısı, her iki tedavi grubunda da 1. yıldan 3. yıla kadar sabit azalma göstermiştir. Erken laserde toplam enjeksiyon sayısı 12 iken geç laserde 15 

Tedavi grupları arasında sistemik yan etki insidansıaçısından bir fark yokturElman MJ, et al. Ophthalmology 22;119:2312‐18 

Ranibizumab laser ve sham’e benzer

RIDE ve RISE: 4 haftada bir ranibizumabshama üstün (2 yıl)RESTORE: 4 haftada bir ranibuzumab(±laser)x 3 , sonra görme keskinliği 20/20veya stabil oluncaya kadar enjeksiyonadevam, 1 yılda lasere üstünDRCR.net: Ranibizumab +hemen veya geçfokal/grid laser; laser veya IVTA+laserdendaha üstün (2 yıl)

RANİBİZUMAB

Anti VEGF-A (tüm izoform)

115-kDa recombinant fusion protein

AFLİBERCEPT

AFLİBERCEPT- DA VINCI

Aflibercept 2.0 mg 

4 haftada bir

Aflibercept 2.0 mg 

8 haftada bir

Aflibercept 0.5 mg

4 haftada bir

Aflibercept 2.0 mg 

PRN

Randomize Edilen Gözler: 

N = 220

24 hafta

52 hafta

Laser

Aflibercept0.5 mg(4 hf)

Aflibercept2 mg (4 hf)

Aflibercept2 mg (8 hf )

Aflibercept2 mg PRN

Laser

Ort. Harf kazanımı

+11 +13.7 +9.7 12 -1.3

AFLİBERCEPT- DA VINCI

AFLİBERCEPT- VİVİD ve VİSTA

Aflibercept 2.0 mg

4 hf’da birx5

Sonra 8hf’da bir

LaserAflibercept 2.0 mg

4 hf’da bir

Santral tutulumlu DMÖ)

(20/40‐20/320)

1. yıl

3 yıla kadar tedaviye devam

1yıllık sonuç

Faz 3 Aflibercept2 mg(4 hf)

Aflibercept2 mg (önce 4 hf’da bir sonra 8 hf )

Laser p

VIVID +10.5 +10.7 +1.2 0.0001

VISTA +12.5 +10.7 +0.2 0.0001

GüvenlikLaser ve aflibercept benzer

AFLİBERCEPT- VİVİD ve VİSTA

BEVACİZUMAB

Anti VEGF-A (tüm izoform) tam antikor

BEVACİZUMAB-BOLT

28

Bevacizumab n = 42 Laser N=38

Randomize gözler: N = 80

2  Yıl izlem

BEVACİZUMAB-BOLT

Bevacizumab Laser p

Ort. Harf kazanımı 9 2.5 0.005

3 sıra kazanım % 32 4 0.004

Ranibizumab ve bevacizumab karşılaştırma

60 göz ; +13 harf ranibizumab, +11 harf bevacizumab (48 hf)

BEVACİZUMAB

Am J Ophthalmol 2013;156:502–510.

RANDOMİZE ÇALIŞMALARIN SONUÇLARI

• Laser tedavisi santrali tutmayan MÖ veya GK azaltmayan erken DMÖ’ de standart tedavi

• Santral tutulumlu DMÖ ve GK 20/30’ dan daha az anti-VEGF tedavi

• Ranibizumab enjeksiyonları en az 3 ay, ayda bir yapılmalı. Sonrasında GK ve OKT stabilitesine göre gerektikçe olmalı.

• İzlem 6-12 ay ayda bir olmalı . Görme keskinliği stabilitesi3 ardışık vizitte sağlandığında izlem aralığı 2-4 aya uzatılabilir.

• En az 6 ay izlem sonunda tedaviye cevap yoksa diğer seçenekler düşünülebilir (laser, kortikosteroid)

• Psödofakik gözlerde IVTA + laserin rolü olabilir

DMÖ TEDAVİ

DMÖ

Santral tutulumlu

Görme kaybı yok

Görme kaybı var

ETDRS’ye göre izlem ve tedavi Anti-VEGF

ETDRS’yegöre tedavi

Santral tutulum yok

Başlangıç enj.lardan 1 ay sonra değerlendirme

Tekrar enj. ve 1 ay sonra kontrol

Anti-VEGF DMÖ

DMÖ düzelme

Enj. yok 1 ay sonra kontrol

DMÖ kötüleşme veya tekrarlama

İzlem süresini 2 katına çıkar

(4 aya kadar)

evet

hayır

hayır

evet

DRCR.net Protokol T

2.0 mg  aflibercept

Santral tutulumlu DMÖ (20/32-20/320)

1.25  mg bevacizumab 0.3 mg 

ranibizumab

DİYABETİK OLGULAR

Daha gençYaşam beklentisi daha uzunKomplikasyonlar çok önemli (katarakt, glokom)Sistemik kronik hastalıkKardiovasküler komplikasyonlar yüksek

TEŞEKKÜRLER