Cyt

osta

tika

–

mec

hani

smus

úči

nku,

tera

pie

a re

zist

ence

Jiří

Pet

rák

Úst

av p

atol

ogic

ké

fyzi

olgi

e

1. L

F U

Kjp

etr@

lf1.c

uni.c

z

Kla

sick

ácy

tost

atik

a

Úči

nek

na m

itotic

kévř

etén

koÚči

nek

na

rece

ptor

ech

pro

ster

oidn

í

horm

ony

Úči

nek

na

DN

A

Poš

koze

ní

DN

A n

ebo

inhi

bice

sy

ntéz

y

Alky

lace

s jin

é

m

odifi

kace

Tvor

ba

voln

ých

radi

kálů

Ant

imet

abol

itya

hydr

oxyu

rea

Inte

rkal

ace

a in

hibi

ce

topo

isom

eráz

geno

toxi

cké

látk

ya an

timet

abol

ity

Poš

koze

ní

exis

tujíc

í

DN

A(g

enot

oxic

ita)

Poš

koze

ní

DN

A při

synt

éze,

in

terfe

renc

e s

ní

a da

lší

ef

ekty

GEN

OTO

XICK

É

LÁTKY

Alkylační

činidla

a de

riváty platiny

Interkalační

činidla 

Inhibitory DNA to

poizom

eráz

Látky způsob

ující

rozštěpe

ní

DNA

GEN

OTO

XICK

É

LÁ

TKY

Alkylační

látky a de

riváty platiny

Alk

ylač

ní

čini

dla

Látky scho

pné

alkylovat

(m

odifikovat p

řipo

jením uhlíku ne

bo uhlíkatéh

o zbytku) 

před

evším dusíkaté

báze

(C, A

, ale hlavn

ě

G). Re

aktiv

ní

mod

ifikace ved

e 

ne

jčastěji ke vzniku G‐G crosslinku

(in

ter‐chain

ne

bo intra‐chain)

násled

kem je 

om

ezen

í

replikace a transkripce               signalizace po

škozen

í

DNA  

Adu

kty

ne

jčas

těji

na G

(v p

oloz

e N

7 )

Alk

yluj

í

ale

také

pr

otei

ny.

Opr

ava

AP

OP

TÓZA

cukr

Látk

y od

voze

né

od y

perit

uD

eriv

áty

nitr

ozom

očov

iny

Jiné

al

kylačn

í

látk

yD

eriv

áty

plat

iny

Alk

ylač

ní

látk

y a

deriv

áty

plat

iny

Tvor

ba k

ross

linků

(intra

-

nebo

inte

r-st

rand

)R

ozez

nání

po

škoz

ení

DN

A p53

Zást

ava

buněčn

ého

cykl

u

APO

PTÓ

ZAD

NA

repa

irPře

žití

a

návr

atdo

cyk

lu

Bax

, Pum

a…

ATM

/ATR

Nitrosomočovina

(Nitrosou

rea)

Cl

R

Carm

ustine

(BCN

U)

Lomustine

(CCN

U)

Chl

oroe

tyl

ni

troso

urea

Roz

poda

jí

se n

a ch

loro

etyl

di

azoh

ydro

xid

a

izok

yaná

t

Alk

ylac

e D

NA

Kar

bam

ylac

e

prot

einů

(L

ys)

karb

amyl

ace

pr

otei

nů

(Lys

a

N-k

onec

)

Alk

ylac

e gu

anin

u,

G-G

a G

-C

INTE

RS

TRA

ND

kros

linky

thio

redo

xin

redu

ktáz

a, g

luta

thio

n

redu

ktáz

a

ribon

ukle

otid

redu

ktáz

a

a da

lší

Nar

ušen

í

redo

xrov

nová

hy(o

xidačn

í

stre

s)

Nar

ušen

í

prod

ukce

dN

TPs

pro

DN

A s

ynté

zu

Inak

tivac

e

prot

einů

(A

lkyl

ace

SH

sku

pin

cyst

einů

)

Alk

ylac

e gu

anin

u, G

-G a

G-C

cro

sslin

k

Kar

bam

ylac

e

prot

einů

(L

ys

a N

-kon

ec)

Efek

t alk

ylač

ních

či

nide

l odv

ozen

ých

od n

itroz

omoč

ovin

y

Pro

blem

atic

ká

trans

krip

ce a

re

plik

ace,

del

ece

Látk

y od

voze

né

od y

perit

uD

eriv

áty

nitr

ozom

očov

iny

Jiné

al

kylačn

í

látk

yD

eriv

áty

plat

iny

Alk

ylač

ní

látk

y a

deriv

áty

plat

iny

Dal

ší

alky

lačn

í

látk

yS

ulfo

náty

(b

usul

fan)

Tria

ziny

(d

acar

bazi

n)

Dia

zom

etan

Látk

y od

voze

né

od y

perit

uD

eriv

áty

nitr

ozom

očov

iny

Jiné

al

kylačn

í

látk

yD

eriv

áty

plat

iny

Alk

ylač

ní

látk

y a

deriv

áty

plat

iny

Zvěd

avý

mik

robi

olog

, ane

b ja

k zv

ídav

ost a

náh

oda

vedl

y k

obje

vu k

omerčně

ne

júspěš

nějš

ího

cyto

stik

a

Bar

nett

Ros

enbe

rg

(Mic

higa

n S

tate

Uni

vers

ity)

1964

test

oval

svo

u hy

poté

zu, ž

e el

ektri

cké

poli

způs

obí

di

zorg

aniz

aci

bakt

eriá

lníh

o ch

rom

ozóm

u a

bakt

erie

se

nebu

dou

dělit

nor

mál

ně.

Vlož

il su

spen

zi E

. col

i

mez

i dvě

plat

inov

é

elek

trody

děle

ní

bakt

erií

se z

asta

vilo

a vz

nikl

y dl

ouhé

vlák

nité

form

y

S ji

ným

type

m e

lekt

rod

se to

neděl

o,m

usel

o se

jedn

at o

che

mik

álii

z el

ektro

d a

příp

adně

z

méd

ia.

Ros

enbe

rg

1965

1968

-

cisp

latin

ou

vyléči

l nád

or u

myš

i19

78 -

ci

spla

tina

sc

hvál

ena

NIH

k te

rapi

i

cis-

dich

loro

diam

in-p

latin

a (c

ispl

atin

a)

Deriváty platiny

s protinád

orovým

účinkem

Cisplatina

Oxalip

latina

Karbop

latina

Der

ivát

y pl

atin

y s

prot

inád

orov

ým

účin

kem

Cis

plat

ina

Oxa

lipla

tina

V cy

toso

lu

dojd

e k

hydr

olýz

e( k

akt

ivac

i)

Kar

bopl

atin

aa

tvor

bě

DN

A a

duktů

2

Vstu

pují

do

buň

ky p

asiv

něa/

nebo

tran

spor

tére

m C

TR1

cis

G-G

cis

G-A

(tran

s G

-G)

jen

vzác

ně!

cis

G-N

-G

Plat

inov

é

deriv

áty

vytv

ářej

í

DN

A k

rosl

inky

(pře

vážně

in

trař

etěz

cové

na

rozd

íl of

alk

yluj

ícíc

h

láte

k)

Niž

ší

konc

entra

ce C

l-

v cy

toso

lu

vede

k

hydr

olýz

e ( k

akt

ivac

i)

Adu

kty

ne

jčas

těji

na G

(v p

oloz

e N

7 )

cukr

2

Pt-a

dukt

y

(intr

astr

and)

ved

ou k

dis

torz

i dvo

ušro

ubov

ice

D

NA

(vče

tně

m

tDN

A)

Inhi

bici

repl

ikac

eIn

hibi

ci tr

ansk

ripce

Poš

koze

ní

telo

mer

(b

ohat

é

na G

)

Akt

ivac

e D

NA

opr

avA

popt

óza

Dal

ší

efek

ty p

latin

ovýc

h de

rivátů

vá

zaný

ch n

a D

NA

•ina

ktiv

ace

pr

otei

nů

DN

A re

pairu

•int

erak

ce s

tran

skripčn

ími f

akto

ry (a

ltera

ce tr

ansk

ripce

)

ALE

! P

ouze

1%

Pt-d

eriv

átů

je

v b

uňce

nav

ázán

o na

DN

A

Dal

ší

efek

ty v

olný

ch p

latin

ovýc

h de

rivátů

•oxi

dativ

ní

stre

s vl

ivem

inhi

bice

ant

ioxi

dačn

ích

en

zymů

(G

ST,

SO

D, k

atal

áza…

) (v

ysok

á

afin

ita k

–S

H e

nzym

ů

a gl

utat

hion

u)

•Inte

ragu

je

s m

embr

ánov

ými p

rote

iny

i fos

folip

idy

a

měn

í

fluid

itu m

embr

án

•uvo

lněn

í

cyto

chro

mu

c

z m

itoch

ondr

iií

a sp

ouštěn

í

apop

totic

kých

dr

ah

Glu

tath

ion

(G

SH

)

GEN

OTO

XICK

É

LÁTKY

Alkylační

činidla

a de

riváty platin

yInterkalační

činidla

Inhibitory DNA to

poizom

eráz

Látky způsob

ující

rozštěpe

ní

DNA

Doxorub

icin

( kom

erčn

í

náze

v ad

riam

ycin, idarubicin)

Dau

norubicin

Inte

rkal

ační

lá

tky

(ant

racy

klin

y)

Ant

racy

klin

y

-

Pla

nárn

í

mol

ekul

y se

4 a

rmoa

tický

mi

já

dry

(ant

ibio

tika

izol

ovan

á

ze s

trept

omyc

et

1960

-196

3 a

jejic

h de

rivát

y

)

Inte

rkal

ace

do

xoru

bici

nu

do d

sDN

A

chin

onov

á

form

a

sem

ichi

nono

vá

form

a

Gen

erov

ání

vo

lnýc

h ra

diká

lů

antr

acyk

liny

Ant

racy

klin

y

–

mec

hani

smus

úči

nku

•Interkalace

molekuly do

 DNA způ

sobí

inhibici

transkripce a replikace 

inhibici  top

izom

erázy

II

•gene

rují

kyslíkové

radikály

•vytěsňují

histon

y z DNA a ta

k ovlivňu

jí

transkripci 

(účinn

ost n

ejen

 v S‐fázi)

dvou

řetě

zcov

é

zlom

y

Kar

diot

oxic

itaA

ntra

cykl

iny

po

škoz

ují

sr

dečn

í

sval

GEN

OTO

XICK

É

LÁ

TKY

Alkylační

činidla

Interkalační

činidla 

Inhibitory DNA to

poizom

eráz

Látky způsob

ující

rozštěpe

ní

DNA

Topo

izom

eráza

I a II  jsou

přítom

né

prakticky jen v aktivn

ě

se dělících 

bu

ňkách –

vhod

né

cíle terap

ie

Aktivita

 

topo

izom

eráz

–

uvolně

ní

nadšroub

ovicovité

ho

vinu

tí

při 

replikaci 

ne

bo 

transkripci. 

Inhibicí

aktiv

ity to

poizom

eráz

po

 rozštěp

ení

řetězce DNA ned

ojde

 k opě

tovném

u 

spojen

í

řetězců

vznikají

tak ss

ne

bo

ds

zlom

y, m

echa

nism

us nen

í

zcela jasný

Inhi

bito

ry D

NA

topo

izom

eráz

Der

ivát

y ka

mto

thec

inu

z

kůry

st

rom

u C

ampt

othe

ca

acum

inat

ato

pote

can

a

irino

teca

n

Vzni

k je

dnoř

etěz

cový

ch

zlom

ů

v D

NA

kam

ptot

heci

n

Inhi

bito

ry T

OPO

IZO

MER

ÁZY

I.

Der

ivát

y ep

ipod

ofyl

otox

inu

z

koře

ne

Pod

ophy

llum

pe

ltatu

m(n

ohol

ist

št

ítnat

ý)Et

opos

id, t

enip

osid

Vzni

k dv

ouře

tězc

ovýc

h

zlom

ů

Etop

osid

Inhi

bito

ry T

OPO

IZO

MER

ÁZY

II.

GEN

OTO

XICK

É

LÁ

TKY

Alkylační

činidla

a de

riváty platin

yInterkalační

činidla 

Inhibitory DNA to

poizom

eráz

Látky způsob

ující

rozštěpe

ní

DNA

V sou

činn

osti s atomem

 železa gene

rují

radikály a způ

sobu

jí

štěp

ení

řetězce 

DNA. P

řesný mecha

nism

us nezná

mý.

Pro po

dobn

ost ú

čink

u s ionizačním

 zářen

ím se ozna

čují

radiom

imetika

Bleo

mycin

(glykope

ptidové

ATB

 ze Steptomyces

verticillus)

Účinkem

 vzikají

ss

a ds

zlom

y

Látk

y způs

obuj

ící

ro

zště

pení

D

NA

řetě

zce

Kla

sick

áC

ytos

tatik

a

Úči

nek

na m

itotic

kévř

etén

koÚči

nek

na

rece

ptor

ech

pro

ster

oidn

í

horm

ony

Úči

nek

na

DN

A

Poš

koze

ní

DN

A n

ebo

inhi

bice

sy

ntéz

y

Alky

lace

s jin

é

m

odifi

kace

Tvor

ba

voln

ých

radi

kálů

Inte

rkal

ace

a in

hibi

ce

topo

isom

eráz

Ago

nist

éA

ntag

onis

té

geno

toxi

cké

látk

ya an

timet

abol

ity

Poš

koze

ní

exis

tujíc

í

DN

A(g

enot

oxic

ita)

Poš

koze

ní

DN

A při

synt

éze,

in

terfe

renc

e s

ní

a da

lší

ef

ekty

Ant

imet

abol

itya

hydr

oxyu

rea

AN

TIM

ETA

BO

LITY

Ana

logy

kys

elin

y lis

tové

Purin

ové

an

timet

abol

ityPy

rimid

inov

é

antim

etab

olity

Hyd

roxy

moč

ovin

a

antimetab

olity 

strukturní

an

alog

y vitaminů, re

gulačních látek nebo

 sub

strátů

enzymů, 

blokující

(obvykle m

echa

nism

em kom

petice

o vazebn

é

místo) jejich pů

sobení.

Ant

imet

abol

ity

–

anal

ogy

stav

ební

ch je

dnot

ek N

A

•Inko

rpor

ace

do D

NA

, inh

ibic

e re

plik

ace,

indu

kce

zlom

ů

a in

hibi

ce o

prav

•Inhi

bice

klíč

ovýc

h en

zymů

•Met

ylac

e

DN

A

Ana

logy

kys

elin

y lis

tové

Met

otre

xát

(Inhi

bito

r DFR

)

Purin

ové

anal

ogy

Mer

kapt

ogua

nin

(ana

log

báze

)

Flud

arab

in(a

nalo

g nu

kleo

sidu

)

Pyrim

idin

ové

anal

ogy

Fluo

rura

cil

(ana

log

báze

)

Cyt

arab

in(a

nalo

g nu

kleo

sidu

)

Fung

ují

př

edev

ší

(ale

ne

výhr

adně

) v S

fázi

A h

ydro

xym

očov

ina…

Ade

nin

G

uani

n

Cyt

osin

Th

ymin

Ura

cil

BA

SE

1947

 ‐

Sidn

ey

Farber

(Harward

Med

ical

Scho

ol)

Bylo známo, že po

dání

kyseliny listové

ob

noví

krvetvorbu

 při ane

mie z ned

ostatku folátu

Pokoušel se kyselinou

 listovou

léčit leu

kemii

u dě

tí

–

do

šlo krychléprogresi one

mocně

ní. 

Začal ted

y hled

at „anti‐folát“

–

po

užil

am

inop

terin

kterým

 dosáhl ústup

u (rem

ise)

akutní

lymfoblastické

leukem

ie

(ALL) u

 několika dě

tí

.ky

selin

a lis

tová

(folá

t, vi

tam

ín B

9)am

inop

terin

kyse

lina

listo

vá(fo

lát)

amin

opte

rin

met

otre

xát

(M

TX)

Sidn

ey

Farb

er

1953

-am

inop

terin

na

hraz

en

met

otre

xáte

m

(MTX

)

a sc

hvál

en F

DA

.

Dih

ydro

folá

t

redu

ktáz

a (D

HFR

)

dihy

drof

olát

tetr

ahyd

rofo

lát

kyse

lina

listo

vá(fo

lát)

NAD

PH

NAD

P+

Don

or je

dnou

hlík

atýc

h

zbyt

kůK

YSEL

INA

LIS

TOVÁ

De

novo

sy

ntéz

apu

rinů

Tym

idyl

át

synt

áza

dUM

P

dTM

P

IMP

Form

yl-T

HF

Met

ylen

-TH

F

THF

THF

je d

onor

jedn

ouhl

íkov

ých

zb

ytků

(n

esen

ých

N5

a N

10) p

ro

něko

lik b

ioch

emic

kých

reak

cí

Met

enyl

-TH

F

Met

yl-T

HF

Po

form

ylac

i

násl

eduj

e po

stup

ná

redu

kce

met

hyle

ntet

rahy

drof

olát

dehy

drog

enáz

ou(M

THFD

1)a

met

ylen

tetra

hydr

ofol

át re

dukt

ázou

(MTH

FR)

MTH

FD1

MTH

FR

SH

MT1

SH

MT1

–

serin

hydr

oxym

etyl

tra

nsfe

ráza

DH

FR

-

dihy

drof

olát

re

dukt

áza

MTH

FD1

-

tri

funkčn

í

met

hyle

nete

trahy

drof

olát

de

hydr

ogen

áza

MTH

F-

met

hyle

nete

trahy

drof

olát

e

redu

ktáz

a

SH

MT1

Synt

éza

de n

ovo

Salv

age

pa

thw

ay

(šetříc

í

dráh

a, z

áchr

anná

dr

áha)

př

edev

ším

reut

iliza

ce

nukl

eosi

dů

z buňk

y i z

oko

lí

http://w

ww.d.umn.ed

u/~jfitzake/Lectures/DMED

/Antineo

plastics/DNASynthe

sisIn

hibitors/N

ucleotideB

iochem

istry.html

Synt

éza

a re

cykl

ace

purin

ů

a py

rimid

inů

a

jejic

h nu

kleo

sidů

De

novo

syn

téza

pur

inů

OH

H

HCH

2 OH

OH

HH

O

O2-

O3P

-D

-Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

(R5P

)

OH

HCH

2 OH

OH

HH

O

O2-

O3P

5-Ph

osph

orib

osyl

--p

yrop

hosp

hate

(PR

PP)

PO O

OPO

O

O

ATP

AM

P

Rib

ose

Phos

phat

ePy

roph

osph

okin

ase

HNH

2

HCH

2 OH

OH

HH

O

O2-

O3P -

5-Ph

osph

orib

osyl

amin

e (P

RA

)

Am

idop

hosp

horib

osyl

Tran

sfer

ase

Glu

tam

ine

+ H

2O

Glu

tam

ate

+ PP

i

HNH

HCH

2 OH

OH

HH

OO

2-O

3P

CO

H2C

NH

2

Gly

cina

mid

e R

ibot

ide

(GA

R)

GA

R S

ynth

etas

e

Gly

cine

+ A

TP

AD

P+

P i

H2C C

NH

OCH

H N

O

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

Form

ylgl

ycin

amid

e rib

otid

e (F

GA

R)

H2C C

NH

OCH

H N

HN

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

Form

ylgl

ycin

amid

ine

ribot

ide

(FG

AM

)

THF

N10

-For

myl

-TH

F

GA

R Tr

ansf

orm

ylas

e

ATP

+G

luta

min

e +

H2OA

DP

+G

luta

mat

e +

P iFG

AM

Sy

nthe

tase

HC C

N

CH

N

H2N

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

4 5

5-A

min

oim

idaz

ole

Rib

otid

e (A

IR)

ATPA

DP

+ P i

AIR

Sy

nthe

tase

C CN

CH

N

H2N

OO

C

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

4 5

Car

boxy

amid

oim

idaz

ole

Rib

otid

e (C

AIR

)

ATP

+HC

O3

AD

P +

P iA

IR

Car

box

ylas

e

Asp

arta

te+

ATP

AD

P+

P i

SAIC

AR

Syn

thet

ase

Ade

nylo

succ

inat

eLy

ase

Fum

arat

e

C CN

CH

N

NH R

ibos

e-5-

Phos

phat

e

4 5

5-Fo

rmam

inoi

mid

azol

e-4-

carb

oxam

ide

ribot

ide

(FA

ICA

R)

CH

2N

O

C HO

C CN

CH

N

H2N

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

4 5

5-A

min

oim

idaz

ole-

4-ca

rbox

amid

erib

otid

e (A

ICA

R)

CH

2N

O

C CN

CH

N

H2NC

N H

O

HCC

OO

CH

2

CO

O

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

4 5

5-A

min

oim

idaz

ole-

4-(N

-suc

ciny

loca

rbox

amid

e)rib

otid

e (S

AIC

AR

)

THF

AIC

AR

Tr

ansf

orm

ylas

e

N10

-For

myl

-TH

F

Inos

ine

Mon

opho

spha

te (I

MP)

HN

HC

NCC

C

N

CH

N

O

4 5

HHC

H2 O

HO

H

HH

OO

2-O

3P

IMP

Cyc

lohy

drol

ase

H2O

2 A

TP+

HC

O3- +

Glu

tam

ine

+H

2O

CO

OPO

3-2

NH

2

Car

bam

oyl P

hosp

hate

NH

2

CN H

CHCH

2

C

CO

OO

HO

O

Car

bam

oyl A

spar

tate

HN C

N H

CHCH

2

C

CO

OO

O

Dih

ydro

orot

ate

HN C

N H

CCH

C

CO

OO

O

Oro

tate

HN C

NCC

HC

CO

OO

O HHC

H2 O

HO

H

HH

OO

2-O

3P

Oro

tidin

e-5'

-mon

opho

spha

te(O

MP)

HN C

NC

H

CH

C

O

O HHC

H2 O

HO

H

HH

OO

2-O

3P

Urid

ine

Mon

opho

spha

te(U

MP)

2 A

DP

+G

luta

mat

e +

P i

Car

bam

oyl

Phos

phat

eSy

nthe

tase

II

Asp

arta

teTr

ansc

arba

moy

lase

(ATC

ase)

Asp

arta

te

P i

H2O

Dih

ydro

orot

ase

Qui

none

Red

uced

Qui

none

Dih

ydro

orot

ate

Deh

ydro

gena

se

PRPP

PPi

Oro

tate

Pho

spho

ribos

ylT r

ansf

eras

e

CO

2

OM

P D

ecar

boxy

lase

Pyr

imid

ine

S

ynth

esis

PUR

INY

Synt

éza

De

novo

Rib

ózo

5-

P

PR

PP

IMP

karb

amoy

l

fofs

át

UM

P

Synt

éza

De

novo

PYR

IMID

INY

PP

i

PUR

INY

Synt

éza

De

novo

Rib

ózo

5-

P

PR

PP

IMP

Kys

. lis

tová

DH

F

THF

Met

ylen

THF

Form

yl-T

HF

karb

amoy

l

fofs

át

UM

P

Kys

. lis

tová

Synt

éza

De

novo

PYR

IMID

INY

PP

i

DIH

YDR

OFO

LÁT

RED

UK

TÁZA

PUR

INY

Synt

éza

De

novo

Rib

ózo

5-

P

PR

PP

IMP

AM

PG

MP

AD

PG

DP

dGD

P

dAD

P

ATP

GTP

karb

amoy

l

fofs

át

UM

P

Kys

. lis

tová

DH

F

THF

Met

ylen

THF

Form

yl-T

HF

Synt

éza

De

novo

PYR

IMID

INY

PP

i

DIH

YDR

OFO

LÁT

RED

UK

TÁZA

RIB

ON

UK

LEO

TID

R

EDU

KTÁ

ZA

PUR

INY

Synt

éza

De

novo

Rib

ózo

5-

P

PR

PP

IMP

AM

PG

MP

AD

PG

DP

dGD

P

dAD

P

RIB

ON

UK

LEO

TID

R

EDU

KTÁ

ZA

ATP

GTP

karb

amoy

l

fofs

át

UM

P

UD

P UTP

CTP

dUM

P

dTTPTH

YMID

YLÁ

T SY

NTÁ

ZA

dTM

P

Kys

. lis

tová

DH

F

THF

Met

ylen

THF

Form

yl-T

HF

DIH

YDR

OFO

LÁT

RED

UK

TÁZA

Synt

éza

De

novo

PYR

IMID

INY

PP

i

CTP

SY

NTÁ

ZA

PUR

INY

Synt

éza

De

novo

Rib

ózo

5-

P

PR

PP

IMP

AM

PG

MP

AD

PG

DP

dGD

P

dAD

P

RIB

ON

UK

LEO

TID

R

EDU

KTÁ

ZA

ATP

GTP

karb

amoy

l

fofs

át

UM

P

UD

P UTP

CTP

dUM

P

dTTPTH

YMID

YLÁ

T SY

NTÁ

ZA

dTM

P

Kys

. lis

tová

DH

F

THF

Met

ylen

THF

Form

yl-T

HF

DIH

YDR

OFO

LÁT

RED

UK

TÁZA

Synt

éza

De

novo

PYR

IMID

INY

PP

i

CTP

SY

NTÁ

ZA

amin

opte

rinM

TX…

Metotrexát

v aktivním

 místě

DHFR

SH

MT1

–

serin

hydr

oxym

etyl

tra

nsfe

ráza

DH

FR

-

dihy

drof

olát

re

dukt

áza

MTH

FD1

-

tri

funkčn

í

met

hyle

nete

trahy

drof

olát

de

hydr

ogen

áza

MTH

F-

met

hyle

nete

trahy

drof

olát

e

redu

ktáz

a

SH

MT1

SH

MT1

–

serin

hydr

oxym

etyl

tra

nsfe

ráza

DH

FR

-

dihy

drof

olát

re

dukt

áza

MTH

FD1

-

tri

funkčn

í

met

hyle

nete

trahy

drof

olát

de

hydr

ogen

áza

MTH

F-

met

hyle

nete

trahy

drof

olát

e

redu

ktáz

a

SH

MT1

Metotrexát

Inhibu

je dihydrofolát

redu

ktázu DHFR

THFR

 je zdroj jedn

ouhlíkových

zbytků

Uhlíkový zbytek

je využíván 

thym

idilát

syntázou

(TS)a dv

ěma en

zymy de

 novo syntézy pu

rinů

glycinam

id

ribo

nukleo

tid

–formyl

tran

sferázou

(GARF

T)

a AICAR (amino

im

idazolkarbxamid

ribo

nukleo

tid‐form

yl

tran

sferáza).

Inhibice obo

u de

 novo syntéz ved

e k ne

dostatků

staveb

ních prvků

pro syntézu DNA a indu

kci vnitřní

(m

itochon

driální) dráhy apop

tózy

ne

bo nekrózy.Kyselina listov

Ana

logy

kys

elin

y lis

tové

Ana

logy

báz

í

Ana

logy

nuk

leos

idů

Hyd

roxy

moč

ovin

a

AN

TIM

ETA

BO

LITY

Synt

éza

de n

ovo

-

purin

y

(syn

tetiz

ovan

é

na ri

bóze

)py

rimid

iny

(n

ejdř

íve

báze

, pak

až

va

zba

na c

ukr)

Salv

age

pa

thw

ay

-

(šetříc

í

dráh

a, z

áchr

anná

dr

áha)

re

utili

zace

ba

zí

a nu

kleo

sidů

z

buňk

y i z

oko

lí

Synt

éza

a re

cykl

ace

purin

ů

a py

rimid

inů

a

jejic

h nu

kleo

sidů

pRP

P Synt

éza

De

novo

HG

PR

TH

GP

RT

AP

RT

AD

A

HG

PR

T

-

hypo

xant

in-g

uani

n

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

PR

T

-

aden

in

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

DA

-

aden

ozin

deam

ináz

a

Purin

ová

„s

alva

ge“

dr

áha

Sal

vage

-š

etříc

í

dráh

a,zá

chra

nná

dr

áha.

Slo

uží

př

edev

ším

k

reut

iliza

ci

bazí

a

nukl

eosi

dů/-t

idů

z

buňk

y i z

oko

líP

urin

ové

nu

kleo

sidy

–

po

stup

ná

fosf

oryl

ace

kiná

zam

i

AN

TIB

ÁZE

(a

ntip

urin

y)

6-m

erka

ptop

urin

(ana

log

hypo

xant

inu,

inhi

buje

sal

vage

dr

áhu)

PU

RIN

6-m

erka

ptop

urin

thio

guan

in

Tera

pie

ALL

u dět

í19

50s

(ana

log

guan

inu,

inhi

buje

sal

vage

dr

áhu)

Tera

pie

leuk

emiií

1950

s

Synt

éza

De

novo

HG

PR

TA

PR

TA

DA

HG

PR

T

-

hypo

xant

in-g

uani

n

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

PR

T

-

aden

in

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

DA

-

aden

ozin

deam

ináz

a

pRP

P

HG

PR

TA

DA

HG

PR

T

-

hypo

xant

in-g

uani

n

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

PR

T

-

aden

in

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

DA

-

aden

ozin

deam

ináz

aR

NR

-

ribio

nukl

eotid

redu

ktáz

a

6-th

iogu

anin

6-th

ioG

MP

6-th

io

GTP

Inko

rpor

ace

do D

NA

6-th

io

dGTP

Inko

rpor

ace

do R

NA

De

novo6-

THIO

GU

AN

IN

RN

RH

GP

RT

AP

RT

Synt

éza

De

novo

HG

PR

TA

PR

TA

DA

HG

PR

T

-

hypo

xant

in-g

uani

n

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

PR

T

-

aden

in

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

DA

-

aden

ozin

deam

ináz

a

pRP

P

HG

PR

TH

GP

RT

AP

RT

AD

A

HG

PR

T

-

hypo

xant

in-g

uani

n

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

PR

T

-

aden

in

fosf

oryb

osyl

trans

ferá

zaA

DA

-

aden

ozin

deam

ináz

aR

NR

-

ribio

nukl

eotid

redu

ktáz

a

6-th

ioG

MP

6-th

io

GTP In

korp

orac

e do

DN

A

6-th

io

dGTP

Inko

rpor

ace

do R

NA

De

novo

6-th

io

IMP

6-m

erka

ptop

urin

Inhi

bice

fosf

orib

osyl

py

rofo

sfát

amid

otra

nsfe

rázy

6-M

ERK

APT

OPU

RIN

RN

R

De

novo

syn

téza

pur

inů

OH

H

HCH

2 OH

OH

HH

O

O2-

O3P

-D

-Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

(R5P

)

OH

HCH

2 OH

OH

HH

O

O2-

O3P

5-Ph

osph

orib

osyl

--p

yrop

hosp

hate

(PR

PP)

PO O

OPO

O

O

ATP

AM

P

Rib

ose

Phos

phat

ePy

roph

osph

okin

ase

HNH

2

HCH

2 OH

OH

HH

O

O2-

O3P -

5-Ph

osph

orib

osyl

amin

e (P

RA

)

Am

idop

hosp

horib

osyl

Tran

sfer

ase

Glu

tam

ine

+ H

2O

Glu

tam

ate

+ PP

i

HNH

HCH

2 OH

OH

HH

OO

2-O

3P

CO

H2C

NH

2

Gly

cina

mid

e R

ibot

ide

(GA

R)

GA

R S

ynth

etas

e

Gly

cine

+ A

TP

AD

P+

P i

H2C C

NH

OCH

H N

O

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

Form

ylgl

ycin

amid

e rib

otid

e (F

GA

R)

H2C C

NH

OCH

H N

HN

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

Form

ylgl

ycin

amid

ine

ribot

ide

(FG

AM

)

THF

N10

-For

myl

-TH

F

GA

R Tr

ansf

orm

ylas

e

ATP

+G

luta

min

e +

H2OA

DP

+G

luta

mat

e +

P iFG

AM

Sy

nthe

tase

HC C

N

CH

N

H2N

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

4 5

5-A

min

oim

idaz

ole

Rib

otid

e (A

IR)

ATPA

DP

+ P i

AIR

Sy

nthe

tase

C CN

CH

N

H2N

OO

C

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

4 5

Car

boxy

amid

oim

idaz

ole

Rib

otid

e (C

AIR

)

ATP

+HC

O3

AD

P +

P iA

IR

Car

box

ylas

e

Asp

arta

te+

ATP

AD

P+

P i

SAIC

AR

Syn

thet

ase

Ade

nylo

succ

inat

eLy

ase

Fum

arat

e

C CN

CH

N

NH R

ibos

e-5-

Phos

phat

e

4 5

5-Fo

rmam

inoi

mid

azol

e-4-

carb

oxam

ide

ribot

ide

(FA

ICA

R)

CH

2N

O

C HO

C CN

CH

N

H2N

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

4 5

5-A

min

oim

idaz

ole-

4-ca

rbox

amid

erib

otid

e (A

ICA

R)

CH

2N

O

C CN

CH

N

H2NC

N H

O

HCC

OO

CH

2

CO

O

Rib

ose-

5-Ph

osph

ate

4 5

5-A

min

oim

idaz

ole-

4-(N

-suc

ciny

loca

rbox

amid

e)rib

otid

e (S

AIC

AR

)

THF

AIC

AR

Tr

ansf

orm

ylas

e

N10

-For

myl

-TH

F

Inos

ine

Mon

opho

spha

te (I

MP)

HN

HC

NCC

C

N

CH

N

O

4 5

HHC

H2 O

HO

H

HH

OO

2-O

3P

IMP

Cyc

lohy

drol

ase

H2O

(Nob

elov

a ce

na 1

988

za fy

ziol

ogii

a m

edic

ínu)

6-m

erka

ptop

urin

Thio

guan

in

(195

0s)

Geo

rge

Hitc

hing

s

and

Ger

trud

e El

ion

5-FU

(5-fl

uoro

urac

il)

Ura

cil

je

nád

ory

inte

nziv

ně

přijí

mán

, ato

m fl

uoru

má

po

dobn

é

rozm

ěry

jako

H (v

an

der W

aals

ra

dius

) 5-F

U je

tedy

př

ijím

án a

met

abol

izov

án

podo

bně.

Fu

nguj

e ja

ko In

hibi

tor

tym

idyl

át

synt

ázy,

kte

rá

při

reak

ci d

UM

P

na d

TMP

na

hraz

uje

vodí

k na

poz

ici 5

m

etyl

ovou

sku

pino

u.

U

T

5-F

U

Zave

den

v 50

-lete

chLéčb

a so

lidní

ch n

ádorů:

5-F

U

nebo

se

podá

vá

se ja

ko p

rodr

ug

(mus

í

být

nejp

rve

met

abol

izov

án) -

K

apec

itabi

n, T

egaf

ur

-

AN

TIB

ÁZE

(a

ntip

urin

y)

Rib

ózo

5-

P

karb

amoy

l

fofs

át

UM

P

(d)U

DP

(d)U

TP

(d)C

TP

dUM

P

dTTPTH

YMID

YLÁ

T SY

NTÁ

ZA

dTM

P

kys.

list

ová

DH

F

THF M

etyl

en-T

HF

DH

FR

Synt

éza

De

novo

PYR

IMID

INY

PP

i

CTP

sy

ntáz

a

DC

TP D

EAM

INÁ

ZA

dC

dCM

P

dCD

PdU

DEO

XYC

TID

IN K

INÁ

ZA

CYT

IDYL

ÁT

KIN

ÁZA

NU

KLE

OTI

D D

IFO

SFÁ

T K

INÁ

ZA

Salv

age

dr

áha

dT

TYM

IDIN

K

INÁ

ZA

U

Urid

in

fosf

oryl

áza

urid

inU

K

UD

P

2 A

TP+

HC

O3- +

Glu

tam

ine

+H

2O

CO

OPO

3-2

NH

2

Car

bam

oyl P

hosp

hate

NH

2

CN H

CHCH

2

C

CO

OO

HO

O

Car

bam

oyl A

spar

tate

HN C

N H

CHCH

2

C

CO

OO

O

Dih

ydro

orot

ate

HN C

N H

CCH

C

CO

OO

O

Oro

tate

HN C

NCC

HC

CO

OO

O HHC

H2 O

HO

H

HH

OO

2-O

3P

Oro

tidin

e-5'

-mon

opho

spha

te(O

MP)

HN C

NC

H

CH

C

O

O HHC

H2 O

HO

H

HH

OO

2-O

3P

Urid

ine

Mon

opho

spha

te(U

MP)

2 A

DP

+G

luta

mat

e +

P i

Car

bam

oyl

Phos

phat

eSy

nthe

tase

II

Asp

arta

teTr

ansc

arba

moy

lase

(ATC

ase)

Asp

arta

te

P i

H2O

Dih

ydro

orot

ase

Qui

none

Red

uced

Qui

none

Dih

ydro

orot

ate

Deh

ydro

gena

se

PRPP

PPi

Oro

tate

Pho

spho

ribos

ylT r

ansf

eras

e

CO

2

OM

P D

ecar

boxy

lase

Pyr

imid

ine

S

ynth

esis

Nej

prve

syn

téza

báz

e a

pak

až

vazb

a na

cuk

r!

Rib

ózo

5-

P

karb

amoy

l

fofs

át

UM

P

(d)U

DP

(d)C

TP

dUM

P

dTTPTH

YM

IDY

LÁT

SY

NTÁ

ZA

dTM

P

Synt

éza

De

novo

PYR

IMID

INY

PP

i

CTP

S

YN

TÁZA

5-F-

UD

P

5-F-

UM

P

5-F-

dUD

P

5-F-

dUM

P

Inhi

buje

tym

idyl

át

synt

ázu

(kum

uluj

e se

dU

TP

a 5F

-dU

TP

a ty

se

chyb

ně

inko

rpor

ují

do D

NA

mís

to

dTTP

)

5-FU

UR

IDIN

FO

SFO

RY

LÁZA

Rib

onuk

leot

idre

dukt

áza

UD

P

apop

tóza

(d)U

TP

UR

IDIN

KIN

ÁZA

Rib

ózo

5-

P

karb

amoy

l

fofs

át

UM

P

(d)U

DP

(d)U

TP

(d)C

TP

dUM

P

dTTPTy

mid

ylát

synt

áza

dTM

P

Synt

éza

De

novo

PYR

IMID

INY

PP

i

CTP

sy

ntáz

a

5-F-

UD

P

5-F-

UM

P

5-F-

dUD

P

5-F-

dUM

P

Inhi

buje

tym

idyl

át

synt

ázu

(kum

uluj

e se

dU

TP

a 5F

-dU

TP

a ty

se

chyb

ně

inko

rpor

ují

do D

NA

mís

to

dTTP

)

5-F-

dUTP

do D

NA

Rib

onuk

leot

idre

dukt

áza

UD

P

apop

tóza

UR

IDIN

FO

SFO

RY

LÁZA

UR

IDIN

KIN

ÁZA

5-FU

Rib

ózo

5-

P

karb

amoy

l

fofs

át

UM

P

(d)U

DP

(d)U

TP

(d)C

TP

dUM

P

dTTPTy

mid

ylát

synt

áza

dTM

P

Synt

éza

De

novo

PYR

IMID

INY

PP

i

CTP

sy

ntáz

a

5-F-

UTP

5-F-

UD

P

5-F-

UM

P

do R

NA

5-F-

dUD

P

5-F-

dUM

P

Inhi

buje

tym

idyl

át

synt

ázu

(kum

uluj

e se

dU

TP

a 5F

-dU

TP

a ty

se

chyb

ně

inko

rpor

ují

do D

NA

mís

to

dTTP

)

5-F-

dUTP

do D

NA

Rib

onuk

leot

idre

dukt

áza

UD

P

apop

tóza

a čt

en ja

ko C Chy

by

trans

lace

UR

IDIN

FO

SFO

RY

LÁZA

UR

IDIN

KIN

ÁZA

5-FU

Zave

den

v 50

-lete

ch, v

yuži

tí: pře

devš

ím léčb

a so

lidní

ch n

ádorů

Podá

vá

se ja

ko:

5-FU

ne

bo ja

ko p

rodr

ug

(mus

í

být n

ejpr

ve m

etab

oliz

ován

) -

Kap

ecita

bin,

Teg

afur

Vyu

žívá

n je

rovněž

5-

FU u

ž

navá

zaný

na

deox

yrib

ózu

-

FU

dR

-

floxu

ridin

5-FU