Curs 7 MEDICAMENTE CU ACTIUNE PREDOMINANTAASUPRA VASELOR

Antianginoase Antihipertensive Vasodilatatoare centrale si periferice (vasodilatatoare antiischemice) Vasoconstrictoare Medicatia venelor si capilarelor

1. ANTIANGINOASE:Baze fiziopatologice Boala arteriala coronariana (insuficienta coronariana) este reprezentata de diminuarea diametrului vascular coronarian, cu diminuarea debitului coronarian a perfuziei cu sange a miocardului, avand drept consecinte reducerea oxigenarii miocardului, ischemie miocardica cu suferinte cardiace, cunoscute sub denumirea generala de cardiopatie ischemica. Cauze: Obstructii aterosclerotice; Spasm coronarian; Disfunctia endoteliului coronarian; Dereglari ale metabolismului adenozinei;Disfunctia endoteliului coronarian se caracterizeaza prin sinteza si eliberarea deficitara a factorului endotelial relaxant (EDRF), cu diminuarea vasodilatatiei coronariene fiziologice si instalarea vasoconstrictiei parodoxale;Factorul endotelial relaxant este reprezentat de oxidul de azot(NO) si alti compusi, fiind eliberat de endoteliul vascular si avand rol vasodilatator;Adenozina este mediatorul principal al sistemului purinergic si este puternic coronarodilatator, fiind eliberata in conditii de ischemie, cu rol de contracarare a acesteia prin coronarodilatatie;Cardiopatia ischemica: consecinta dezechilibrului dintre necesarul de oxigen pentru travaliul cardiac si aportul de sange oxigenat adus de coronare. Angina pectorala (angor pectoris): forma clinica de cardiopatie ischemica ce este caracterizata prin dureri precordiale, agravata de efort si care cedeaza la repaus sau tratament cu nitroglicerina sublingual Infarctul acut de miocard: forma grava de cardiopatie ischemica datorita obstructiei totale prin tromboza a unei coronare aterosclerotice urmata de ischemie acuta si necroza miocardica.

DEFINITIE : medicamentele antianginoase combat dezechilibrul dintre necesarul de oxigen al inimii si aportul redus;Mecanisme farmacologice de restabilire a echilibrului aport-consum: Reducerea consumului de oxigen al miocardului prin micsorarea travaliului cardiac; Cresterea aportului de oxigen prin coronarodilatatie;

A. Nitrati organici si molsidominFarmacocinetica: absorbtie p.o. buna, biotransformare hepatica, efectul primului pasaj si biodisponibilitatea sunt in procente diferite in functie de compus;ex: BD per os este sub 1% la nitroglicerina (biotransformare aproape totala la primul pasaj hepatic) si sub 90% la isosorbid mononitrat Farmacodinamie: Mecanism de actiune: nitratii organici sunt biotransformati in metaboliti activi (NO si tionitritii), substituie deficitul de EDRF (respectiv NO) indeplinind functia vasodilatatoare a acestuia si corectand astfel disfunctia endoteliului coronarian;

DE RETINUT: Biotransformarea la metaboliti activi, tionitriti este tioldependenta (depinde de gruparile SH din cisteina intracelulara) ceea ce face posibila instalarea tolerantei(de tip tahifilaxie) la o administrare prea frecventa prin epuizarea gruparilor tiol.Fenomenul nu se va manifesta si pentru molsidomin(biotransformarea la metaboliti activi nu este tiol-dependenta) Actiuni farmacodinamice: Relaxarea muschilor netezi vasculari Vasodilatatie sistemica (mai mult venodilatatie, < arteriolodilatatie)Coronarodilatatie (eficienta la doze mai mari)Reducerea presarcinii inimii (venodilatatie) si postasarcinii (arteriolodilatatie) cu scaderea travaliului cardiac Hipotensiune arteriala cu tahicardie reflexa Clinic: actiune antianginoasa

Farmacotoxicologie si Farmacoepidemiologie: RA (doze mari sau intervale prea mici) Efecte secundare: Toleranta (de tip tahifilaxie) Hipersensibilitate la nitrati: hTA, colaps, bradicardie, stop cardiac (la doze obisnuite, sublingual) cefalee cu caracter pulsatil;hipotensiune arteriala ortostatica;tahicardie(cresterea consumului miocardic de oxigen);

Contraindicatii: HTA intracraniana Glaucom; Hipersensibilitate la nitriti;

Farmacoterapie- indicatii: In cardiopatie ischemica: De prima alegere in toate formele de angina pectoral(angina cronica stabila, angina instabila, angina vasospastica), in criza dureroasa precum si profilactic inainte de crizele previzibile si inainte de efort (compusi si preparate cu actiune rapida si de scurta durata- pe cale sublinguala) In tratamentul de fond- compusi, forme si cai cu latenta si durata lunga de actiune(p.o., transdermic) Ca vasodilatatoare in insuficienta cardiaca

Nitroglicerina: -gliceril trinitrat- lichid exploziv, volatil de aceea comprimatele obisnuite au termen de valabilitate mic(3 luni);-biodisponibilitate p.o. sub 1%(inactivare la primul pasaj hepatic), sublingual aproximativ 40%, cutanat aproximativ 72%;a) sublingual, latenta circa 2-5 minute; durata 10-40 minute, comprimate, aerosoli, sol. alcoolica; b) per os (doze mari): comprimate sau capsule retard; c) percutan: unguent, Nitroderm TTS.

Isosorbid dinitrat:Avantaj: p.o. biodisponibilitate mare, peste 90%, durata lungaFarmacografie: p.o. in tratamentul de fond

Isosorbid mononitrat: -este un metabolit activ al Isosorbid dinitratului;-avantaj:BD p.o. mare, peste 90%, durata lunga;Farmacografie: per os in tratament de fond

Pentaetril tetranitrat: per os in tratament de fond

Molsidomin: Structura chimica: cap de serie in clasa de antianginoase cu nucleu sindon-iminic;Farmacocinetica: avantaj: BD p.o. mare(aproape 90%) fara variabilitate interindividuala importanta;Farmacoterapie: tratament de fond( profilaxia de durata a crizelor anginoase si postinfarct)

B. Beta-blocanteReprezentanti: propranolol, metoprolol,atenolol etc

Farmacoterapie: indicatii- angina cronica stabila, postinfarct acut de miocard;Propranolol:prudenta la hepatici(epurare hepatica diminuata)-micsorarea dozelor;(!!! Tratat)

C. Blocante ale canalelor de calciuClasificare: Blocante selective: dihidropiridine: nifedipina Fenilalchilamine: verapamil Benzotiazepine: diltiazem Blocante neselective: perhexilina, bepridil, trimetazidina.

Farmacodinamie: Mecanism de actiune: (mecanism complex) Reducerea consumului de oxigen prin scaderea travaliului cardiac (deprima contractilitatea miocardului, scaderea postsarcinii prin artierilodilatatie); Cresterea aportului de oxigen prin ameliorarea circulatiei coronariene Blocantele canalelor de Ca au si efect antiaterogen, efect benefic in tratamentul cronic al cardiopatiei ischemice;

DILTIAZEM:Farmacocinetica:-absorbtie digestive rapida si buna;-biotransformare hepatica intensa cu efect intens al primului pasaj hepatic;-biodisponibilitate p.o. scazuta(45%);-metabolitul O-dezactil-diltiazem este activ (aprox. din activitatea diltiazemulu);Farmacodinamie:-profil farmacologic intermediar intre verapamil si nifedipina, actiunea deprimanta cardiaca mai slaba decat verapamil;-arteriolodilatatie si tahicardie reflexa periferica mai putin intensa fata de nifedipina;Farmacoepidemiologie:CI: insuficienta cardiaca; asocierea cu beta-blocante(deprimare cardiaca accentuata); precautie la asocierea cu digoxina(scaderea dozei de digoxina);Farmacoterapie:-ca antianginos in angina vasospastica si cronica stabila;

VERAPAMIL, NIFEDIPIN, PERHEXILINA:Mecanism: blocant nespecific al canalelor lente de Ca, blocant si al influxului prin canalele rapide de Na.Farmacotoxicologie: RA numeroase cu frecventa mare(10-50%), unele foarte grave, in special in primele saptamani de tratament;Farmacoterapie: indicat in cardiopatie ischemica de rezerva restransa pentru cazuri rezistente la alte tratamente;

PRENILAMINA:Mecanism: blocant nespecific al canalelor lente de Ca;Farmacotoxicologie: RA putine si fara gravitate, bine tolerat;ATENTIE: nu se asociaza cu alte deprimante cardiace;Farmacoterapie: beneficiu redus in cardiopatia ischemica;

D. Inhibitoarele recaptarii adenozineiReprezentanti: dipiridamol, lidoflazinaMecanism de actiune: inhibarea recaptarii adenozinei, mediator al sistemului purinergic cu actiune coronarodilatatoare;

Dipiridamol: Farmacodinamie: coronarodilatator, creste debitul sanguin coronarian, antiagregant plachetar Indicatii: cardiopatie ischemica, tratament de fond prelungit

E. Alte antianginoaseAmiodarona: Farmacoterapie-indicatii: medicatie de rezerva in cazuri rezistente la alte tratamente Atentie! Nu se asociaza cu: beta-blocante, verapamil, chinidina (bradicardie si tendinta la bloc A-V)

2. ANTIHIPERTENSIVEBaze fiziopatologice TA factori: cardiaci, musculari, sanguini, renali (diureza si retentia hidrosalina)(dependente de functia renala) Reglarea TA HTA (definitie) Definitie: -medicamentele antihipertensive scad valorile tensiunii arteriale crescute in HTA, catre cele fiziologice. Mecanismele de actiunea vizeaza scaderea fie a debitului cardiac, fie a rezistentei periferice;

Clasificare: Clasificarea in functie de mecanismele fiziopatogenice implicate in HTA, la nivelul carora actioneaza: A. Inhibitoare ale sistemului vegetativ (simpatolitice): I. Simpatolitice centrale: Reprezentanti: a. Agonisti adrenergici alfa-2 presinaptici si imidazolici I-1 presinaptici: clonidina, moxonidina, rilmenidina; b. Neurosimpatolitice cu mecanism central: reserpina, alfa-metildopa. II. Beta-adrenolitice neselective (propranolol, oxprenolol, sotalol, tertatolol, nadolol,betaxolol, bisoprolol, celiprolol) si selective beta-1 (atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, talinolol etc). III. Alfa-1-adrenolitice: prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin, urapidil; IV. Neurosimpatolitice: reserpina, alfa-metildopa, gunaetidina s.a. V. Ganglioplegice: trimetafan(in urgente);

B. Vasodilatatoare I.Blocante ale canalelor de calciu: tip nifedipina (nifedipina, felodipina, amlodipina) Definitie: medicamentele blocante ale canalelor ionice de Ca dependente de voltaj(antagonisti ai calciului=anticalciu) blocheaza selectiv canalele de Ca lente L, inhiband specific influxul de Ca extracelular in celula, la aparitia potentialului de actiune; astfel ele deprima functiile celulare dependente de influxul de Ca.Indicatii terapeutice in HTA: nifedipina (scaderea rezistentei periferice), verapamil (scaderea debitului cardiac);

Nifedipina: -ca antihipertensiv in toate formele de HTA, monoterapie sau asociata. -in BITERAPIE (nifedipina+diuretic)-in TRITERAPIE(nifedipina+diuretic+inhibitori ai enzimei de conversie)

II. Musculotrope: hidralazine (dihidralazina), nitroprusiat de sodiu, diazoxid, minoxidil, papaverina;

Clasificare in functie de teritoriul vasodilatatiei: Arterial: hidralazine, diazoxid, minoxidil Arterial si venos: nitroprusiat.

1. Hidralazine (hidrazinoftalazine); tip dihidralazina Mecanism: probabil stimuleaza guanilatciclaza (GC) si cresterea GMPc in celulele musculaturii netede vasculare Indicatii: HTA forme moderate si severe, i.v. in urgente hipertensive;Asocierea cu un beta-adrenolitic este indicata( antagonizeaza efectele secundare reflexe, tahicardia, cresterea debitului cardiac si a reninei)

2. Nitroprusiat de sodiu: Mecanism de actiune: probabil prin NO eliberat cu stimularea GC Indicatii: i.v. in perfuzie in urgente hipertensive; Nu se asociaza in perfuzie cu niciun alt medicament;

C. Inhibitoarele sistemului renina-angiotensina Clasificarea in functie de mecanismul de actiune asupra sistemului R-A: I.Inhibitoare specifice ale ECA (enzima de conversie a angiotensinei I in angiotensina II, vasoconstrictoare) a. forme active ca atare; captopril, lisinopril; b. prodrug-uri(esteri): tip enalapril, fosinopril, quinapril Farmacoterapie : IECA sunt antihipertensive eficace atat in monoterapie cat si mai ales in asociere cu diuretice ( rezolva peste 90% din cazuri de HTA);

II. Antagonisti ai angiotensinei II, la nivelul receptorilor AT-1 Reprezentanti: candesartan, losartan, valsartan etc. Indicatii: HTA esentiala (indicatiile IEC), in caz de tuse la IEC.

D. DIURETICE: Tiazide si similare farmacologic: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamid De ansa: furosemid, acid etacrinic Antialdosteronice: spironolactona, triamteren, amilorid

Mecanismul actiunii antihipertensive: Efect diuretic cu: Pierdere de apa si scaderea volemiei Pierderea de Na+ si scaderea excitabilitatii muschilor netezi vascularila stimuli vasoconstrictori Antagonizarea retentiei hidrosaline reactive provocate de antihipertensive cu combaterea autolimitarii efectului antihipertensivelor;

Indicatii:in HTA:- monoterapie in formele incipiente de HTA, de electie la varstinici;- in asociere cu alte antihipertensive in formele avansate de HTA(Vor fi prezentate la cap. Farmacologia aparatului renal)

3. VASODILATATOARE CENTRALE SI PERIFERICE:(vasodilatatoare antiischemice)Definitie: Vasodilatatoarele cerebrale si periferice sunt medicamente cu actiune vasodilatatoare de mica intensitate si limitata la un anumit teritoriu (cerebral si periferic), capabile sa amelioreze circulatia deficitara si sa reduca ischemia. Unele amelioreaza si proprietatile reologice ale sangelui (flexibilitatea si deformabilitatea eritrocitelor) Nu provoaca hipotensiune arterial semnificativa si nu au efect antihipertensiv deoarece nu sunt vasodilatatoare sistemice.

Clasificare in functie de mecanismul de actiuneA. Beta-adrenomimetice: isoxuprina, bametan, bufeninaB. Alfa-adrenoliticea. Alcaloizi din cornul secarei si analogi:dihidroergotoxina, nicergolinab. Imidazoli: tolazolina, fentolaminad. Beta-haloalchilamine: fenoxibenzaminaC. Musculotrope Derivati de acid nicotinic: acid nicotinic, xantinol nicotinat Derivati xantinici: pentifilina, pentoxifilina Derivati indolici: vincamina, vinpocetina Alte structure: cinarizina, naftidrofuril, papaverina, kalidinogenaza, extr. De Ginkgo biloba etc.D. Prostaglandine vasodilatatoare (PGI2, PGE2) si analogi: alprostadil, epoprostenol, iloprost (!!! TRATAT) (analog PGI2)E. Antagonisti 5-HT2B : naftidrofuril (antagonist 5-HT2B si musculotrop)

4. VASOCONSTRICTOARE

1. Vasoconstrictoare generale (antihipotensive)Clasificare- in functie de mecanismul de actiuneA. Simpatomimetice vasoconstrictoare generale (sistemice)Alfa-adrenomimetice: noradrenalina, adrenalina, fenilefrinaAlfa-adrenomimetice si serotoninergice: alcaloizi din cornul de secara (dihidroergotamina)B. Musculotrope: angiotensina (angiotensinamida)2. Vasocontrictoare locale Clasificare- in functie de mecanismul de actiune A. Simpatomimetice vasoconstrictoare localeAlfa-adrenomimetice: adrenalina, noradrenalina, nafazolinaAlfa-adrenomimetice si serotoninergice: ergotamineB. Serotoninergice 5-SH1B si 5-HT1D: sumatriptanC. MusculotropeVasopresine natural: vasopresinaAnalogi sintetici ai vasopresinelor: desmopresinaClasificare- in functie de utilitatea farmacoterapeuticaA. Decongestive topice (in rinite si conjunctivite): efedrina, nafazolinaB. Antimigrenoase (prin vasocontrictie carotidiana): ergotamine, dihidroergotamina, sumatriptanC. Hemostatice vasoconstrictoare: vasopresina(=ADH)

5. MEDICATIA VENELOR SI CAPILARELOR1. Medicatia venelor:Varicele reprezinta cea mai comuna boala a venelor cauzata de o disfunctie valvulara. Consecinte: insuficienta venoasa, staza venoasa, edem local, induratie, tromboflebita.Clasificarea medicatiei sindromului varicose in functie de evolutie:A. Medicatia primei faze de evolutie (cu tulburari functionale):a) Medicamente care cresc tonusul venos : dihidroergometrina, extract de seminte de Aesculus Hippocastanum (escina si flavonoide)b) Medicamente care scad permeabilitatea capilarelor, ameliorand circulatia de intoarcere venoasa si reducand edemul: derivati flavonoidici(rutozid, troxerutin, diosmim) antocianozide (extractul din fructele de Vaccinium Myrtillus) tribenzoid, dobesilat de calciuB. Medicatia complicatiilor (flebite si trombflebite)a) Antiinflamatoare topice si sistemice b) Heparine si heparinoizi in tratament topicC. Medicatia fazei avansate (cu modificari morfologice): medicamente screlozante ale venelor membrelor inferioare (moruat de sodiu). Medicatia screlozanta administrate sctrict i. v. in zona cu varice, repetata la 7 zile, provoaca fenomene iritative ale endovenei cu reactive inflamatoare nespecifica si screloza lumenului venos.2. Medicatia capilarelor.Reducerea rezistentei capilarelor este insotita obisnuit de cresterea permeabilitatii acestora, avand repercursiuni patologice (extravagarea plasmei cu aparitia edemelor si favorizarea friabilitatii capilare, cu formarea de hematoame la traumatismele usoare)Clasificarea medicamentelor care cresc rezistenta scad permeabilitatea capilarelor: Actiune asupra cimentului intercelular endotelial : saruri de Ca Actiunea directa sau/si indirecta: prin intermediul acidului ascorbic si catecolaminelor- flavonoizi (rutosid,traxerutin, diosmin)- andratracenozide (extr. Vaccinium myrtillus)- tribenzoid, dobesilat de Ca, escina- esculina (extr. Aesculus Hippocastanum), oligomeri procianidinici (extr. Din seminte de Vitis Vinifera)