TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT

Diabetul-o problema mondiala

Diabetul e cea mai importanta cauza in afectiunile renale,responsabil principal al costurilor mari implicate in dializa;

Retinopatia diabetica e cauza principala de scadere a vederii a pacientilor(20-65ani) in tari industrializate

Pacientii cu diabet decedeaza cu 5-10 ani mai devreme decat cei care nu au diabet;

Complicatiile cardiovasculare sunt cauza principala de deces in diabet;

Riscul de accident vascular e dublu in cazul pacientului cu diabet zaharat.

Diabetes Atlas, third edition, International Diabetes Federation, 2007

EX. FIZIC

DIETA

FARMACOTERAPIE

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2

• DZ este o boală cronică

• Obiectivul principal: menţinerea parametrilor clinici şi biochimici specifici cât mai aproape de normal

• Tratamentul trebuie privit în perspectiva speranţei de viaţă

Insulinodeficienta

insulino

rezistenta

Patogeneza DZ de tip 2

Defecte fiziopatologice majore

Diabet =Hiperglicemie

productie hepatica de glucoza

preluare

glucoza

Adaptat dupa American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S5–S10; Beers MH, Berkow R, eds. Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories, 1999.

Muscle

Pancreassecretie

insulina

Liver

Disfunctie beta-celulara

Criteriile unui bun control metabolic

• Glicemia preprandială: 80-110 mg/dl

• Glicemia postprandială: 100-145 mg/dl

• HbA1c: < 6,5 %

• Colesterol total: < 200 mg/dl

• Trigliceride a jeun: < 150 mg/dl

• TA < 130 / 80 mm Hg (120 / 70 mm Hg)

• IMC < 25 kg/m2 (B);

< 24 kg/m2 (F)

CARACTERISTICI DEZIRABILE ALE MEDICAŢIEI ANTIHIPERGLICEMICE ORALE

• Control glicemic durabil

• Fără risc de hipoglicemie

• Acţiuni benefice asupra metabolismului lipidic

• Tolerabilitate bună şi profil de siguranţă

• Regim simplu de dozare

• Util la un număr mare de pacienţi cu DZ 2

• Reducerea morbidităţii/mortalităţii cardiovasculare şi microvasculare

Secreţie de

insulină

Depolarizare

Canale KATP

închiseK+

Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919

Sulfoniluree

Influx de Ca2+

Ca2+

glucoză

Terapii curente in DZ de tip 2 Derivati de sulfoniluree: mecanism de actiune

Terapii curente in DZ de tip 2

Sulfoniluree: Caracteristici generale

Mecanism de actiune

Eficacitatea depinde de

Dozare

Efecte secundare

Riscul principal

Adaptat dupa Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glynase™ prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002; Glucotrol™ prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL™ prescribing information, Pfizer, 2003.

cresc eliberarea de insulina

functionalitatea celulelor β

o data sau de doua ori pe zi

crestere in greutate

hipoglicemie

Adaptat dupa Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

situl benzamidic

VDCC

ProinsulinaCa2+

celula beta pancreaticaGlucoza

Metabolism

ATP↓ ADP

Insulina

Generare

K+

KATP

Terapii curente in DZ de tip 2 Meglitinidele: Mecanism de actiune

Terapii curente in DZ de tip 2 Meglitinide: Caracteristici generale

Mecanism de actiune

Eficacitatea depinde

de

Dozare

Efecte secundare

Riscul principal

cresc eliberarea de insulina

functionalitatea celulelor beta

de doua, trei, sau patru ori pe

zicu alimentecrestere in greutate

Hipoglicemii

Terapii curente in DZ de tip 2 Biguanidele (Metforminul): Mecanism de Actiune

Adaptat dupa DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):2063–2069.

Metformin

preluare crescuta de glucoza in muschi

Reducerea insulino- rezistentei

productie hepatica de glucoza redusa

Mecanismul exact de actiune este necunoscut

Reducerea glucozeiplasmatice

Terapii curente in DZ de tip 2 Biguanide (Metformin): Caracteristici generale

Mecanism de actiune

Eficacitatea

Dozaj

Efecte secundare

Riscul major

Primar: reduc productia hepatica de glucozaSecundar: cresc aportul periferic de glucoza

Prezenta insulinei

o data sau de doua ori pe zi greata, anorexie, diaree

acidoza lactica

Terapii curente in DZ de tip 2 Inhibitorii de alfa-glicozidaza: mecanism de

actiune

Adaptat dupa DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

intarzie absorbtia carbohidratilor

intarzie eliberarea glucozei in circulatie, permitand celulelor beta sa elibereze insulina corespunzator eliberarii glucozei

inhibitor de alfa-glucozidaza

inhibitia fazei finale a digestiei CH la nivelul marginii in perie intestinale

Terapii curente in DZ de tip 2 Inhibitorii de alfa-glicozidaza: Caracteristici

Generale

Mecanism de actiune

Eficacitatea

Dozare

Efecte secundare

Riscul principal

Adaptat dupa Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glyset™ prescribing information, Bayer Corporation, July 2003.

intarzie absorbtia carbohidratilor

functionalitatea celulelor beta

de trei ori pe zi la inceputul meselor

balonari, disconfort abdominal, diaree, flatulenta

Cresteri ale enzimelor hepatice (rare)

Terapii curente in DZ de tip 2 PPARγ Agonistii: Mecanism de Actiune

modifica factorii deinsulino-senzitivitate (ex., adiponectina)

modifica expresia/actiuneafactorilor de insulino-rezistenta

(ex., resistina/TNF)

tesutadipos

Agonist

PPARγ

modifica preluarea AGsi lipoliza

modifica AGliberi

adipocite mici, insulino-senzitive

modifica adipozitateaviscerala

modifica expresia genica in adipocite

Modifica actiunea insulinei

PPARγ = Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma

Adaptat dupa Moller DE Nature 2001;414:821–828.

Ficat

Muschischeletic

Terapii curente in DZ de tip 2 Agonistii PPARγ : Caracteristici generale

cresc sensibilitatea tesuturilor la insulina

prezenta insulinei

cresteri in greutate, edeme, anemie

ICC; nevoia de monitorizare a enzimelor hepatice

Mecanism

Eficacitatea

Efecte secundare

Risc major

Incretinele

• Peptidele intestinale si incretinele: difuzeaza prin lichidele interstitiale si activeaza fibrele nervoase viscerale, actioneaza ca hormoni, mediind senzatia de satietate si nivelul glicemiei.

• GIP(glucagon insulinotropic polipeptide) si GLP1 (glucagon-like-peptide1)=principalii hormoni care stimuleaza eliberarea de insulina din celulele β(dependent de glicemieDegradarea GLP1 se face de catre DPP4(dipeptidil-peptidaza4)

INCRETINELE

Mecanism de acţiune:• Stimularea secretiei de insulină• Inhibarea secretiei de glucagon si a productiei hepatice

de glucoză• Încetinirea evacuării gastrice• Creşterea senzaţiei de saţietate şi reducerea apetitului• Proliferarea şi diferenţierea celulelor β• Ameliorarea funcţiei secretorii a celulelor βGallwitz B.Therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus based on incretin

acton.Minerva Endocrinol 2006

Incretine

• Analogi de GLP1(Exenatide):injectabil

• Inhibitori de DPP4:preparate orale

Ex.:sitagliptine,vildagliptine

PPAR=peroxisome proliferator-activated receptor agonist

Adaptat dupa Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes, 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Terapii curente in DZ de tip 2Cum actioneaza diferitele ADO in controlul

glicemiei

celule beta-pancreatice

ameliorarea hiperglicemiei

SulfonilureeMeglitinidestimuleaza eliberarea de insulina

Gut

inhibitori de alfa-glicozidazaintarzie eliberarea glucozei in sange

muschificat

PPAR (tiazolidindione sau glitazone)BiguanideInsulinainhiba productia de glucoza

PPAR (tiazolidindione sau glitazone)BiguanideInsulinastimuleaza preluarea de glucoza

ADA/EASD 2008Summary of glucose-lowering interventions as monotherapy

Interventions Expected decrease in A1c (%)

Advantages Disadvantages

Step 1:initialLSOMetformin

Step 2: additional therapyInsulin

SUTZD

Glucosidase inhibitorsExenatide

GlinidesPramlintideSitagliptin

1-21-2

1.5-3.5

1-20.5-1.4

0.5-0.80.5-1.0

1-1.50.5-1.00.5-0.8

Low cost, many benefitsWeight neutral, inexpensive

No dose limit, inexpensive, improved lipid profileInexpensiveImproved lipid profile

Weight neutralWeight loss

Short durationWeight lossWeight neutral

Fails for most in 1st yrGI side effect, rare lactic acidosis

Injections, monitoring, hypo-, weight gain

Weight gain, hypo-Fluid retention, risk of CHF, potential increase MI, atherogenic lipid profile, weight gain, expensiveGi side effects, 3x daily dosing, expensiveInjections, GI side effects, expensive, little experience3x daily dosing, expensive, hypo-Injections, 3x daily dosing, GI side effects, expensive, little

DM Nathan et al. Consensus statement update, Diabetologia, 2008, 51:8-11

PRINCIPALELE PREPARATE COMERCIALE DE INSULINĂ

Tipul de insulină Acţiunea începe la(h)

Max.(h) Durataacţiunii(h)

Insuline cu acţiune rapidă(analogi)L-aspart(Novo-Rapid)Lispro(Humalog)Glulisina(Apidra)

<0,25 0,5-1,5 3-4

Insuline cu acţiune scurtă:ActrapidHumulin RInsuman Rapid

0,5-1 2-3 3-6

Insuline cu acţiune intermediarăInsulatardHumulin NInsuman Basal

2-4 6-10 10-16

Analogi cu acţiune lungăGlargin(Lantus)Detemir (Levemir)

2 - 24

Insuline bifaziceAmestecuri de insulină scurtă şi NPH:30/70;40/60;50/50;25/75MIXTARD 30;40HUMULIN M3

INSUMAN COMB 25;75Amestecuri de analog rapid şi NPH:25/75;30/70HUMALOG MIX 25;NOVOMIX 30HUMALOG MIX 50

SCHEME DE INSULINOTERAPIE

1 INJECŢIE PE ZI: ANALOG RETARD-GLARGINE, DETEMIR2 INJECŢII PE ZI:- 2 INSULINE NPH ori- 2 INSULINE PREMIXATE TRATAMENT INTENSIV CU INSULINĂ:3 INJECŢII:- 2 INJECŢII CU INSULINĂ RAPIDĂ + 1 INSULINĂ PREMIXATĂ sau- 2 INJECŢII DE INSULINĂ PREMIXATĂ ŞI O PRIZĂ DE INSULINĂ RAPIDĂ LA PRÎNZ 4 INJECŢII PE ZI:-3 INJECŢII DE INSULINĂ RAPIDĂ SAU DE ANALOG RAPID ŞI O INJECŢIE DE INSULINĂ LONG ACTING LA CULCARE