1. NO IUNI GENERALE DE FIZIOPATOLOGIEȚ

1.1.DEFINIŢIA FIZIOPATOLOGIEIFiziopatologia este studiul funcţiei în condiţii de boală. Ea explică mecanismele

modificărilor funcţionale şi ale consecinţelor clinice din boală. Fiziopatologia se deosebeşte de anatomia patologică, care studiază modificările

morfologice în condiţii de boală. Cele două domenii se intersectează, pentru că nu se poate descrie o funcţie alterată fără să se facă trimitere la consecinţele structurale şi nu pot fi descrise alterările structurale fără a se face referire la mecanismul care le-a determinat

Fiziopatologia bolii trebuie deosebită şi de patogeneza bolii, noţiune ce descrie etapele progresiei şi evoluţiei bolii.

1.2.BOALA, COMPLEXUL ETIOLOGIC, REACTIVITATEStarea de sănătate necesită o stare de echilibru al mediului intern. Procesul de

menţinere a stării de sănătate se numeşte homeostazie. Când apare o tulburare severă a homeostaziei organismului, se instalează starea de boală. Din acest motiv, boala este definită ca o tulburare a homeostaziei organismului, ce duce la modificări funcţionale sau/şi structurale.

Orice boală este determinată de o cauză, numită agent etiologic sau etiologie. Iniţial agenţii etiologici determină modificări localizate la nivelul unui ţesut sau organ. Acestea declanşează reacţii de adaptare-apărare. Dacă ele pot compensa tulburarea determinată de agenţii etiologici, se menţine starea de sănătate. În cazul în care nu se poate compensa tulburarea indusă de agenţii etiologici şi mecanismele de adaptare-apărare sunt depăşite, se instalează diferite tulburări funcţionale şi/sau morfologice specifice bolii respective, exprimate clinic prin semne şi simptome. Alterările apar iniţial la nivel celular, iar apoi se exprimă la nivel de ţesut, organ sau sistemic şi pot fi recunoscute ca boală.

Nu întotdeauna există o corelaţie directă între modificările funcţionale şi cele structurale. Pot exista modificări funcţionale severe fără asocierea unor alterări morfologice. De exemplu, în infecţia cu Vibrio cholerae toxina specifică se comportă ca şi un mediator normal pe celulele epiteliale din intestinul subţire şi stimulează adenilciclaza. Efectul este o hipersecreţie şi diaree apoasă profuză, cu tulburări funcţionale determinate de deshidratare şi dezechilibru electrolitic, fără modificări structurale. Doar în faze avansate, complicaţiile pot induce şi modificări morfologice ale mucoasei intestinale.

De asemenea şi modificările structurale pot caracteriza boala fără a fi asociate cu modificări funcţionale. Astfel se întâmplă în cazul unor tumori benigne care prin localizare sau dimensiune nu tulbură funcţia locală.

Dacă procesul patologic este de amploare, se asociază şi modificări la nivelul întregului organism, respectiv manifestări sistemice.

Ansamblul semnelor şi simptomelor specifice unui grup de boli formează un sindrom. De exemplu, semnele şi simptomele comune tuturor anemiilor formează sindromul anemic.

Dacă etiologia unei boli nu poate fi identificată, boala se numeşte idiopatică.Factorii etiologici pot fi clasificaţi în funcţie de mai multe criterii:

1. momentul în care intervine raportat la ontogeneză:a. genetici, respectiv informaţia genetică alterată (ex. fibroza chistică)b. congenitali, acţionează asupra embrionului în viaţa intrauterină (ex.

consumul de alcool de către mamă determină modificări congenitale la făt)c. dobândiţi, respectiv factori ce acţionează după momentul naşterii

(ex.infecţii, traumatisme)2. natura agentului etiologic

a. chimici (ex. acizi, baze, săruri, droguri)

1

b. fizici (ex. termici, electrici, radiaţii, mecanici)c. biologici (ex. agenţi patogeni)d. sociali (ex. stres, poluare)

3. provenienţa agentului etiologica. endogeni (ex. factori genetici)b. exogeni (ex. infecţii)

4. momentul în care intervine agentul etiologic raportat la alte etiologiia. primari (ex. virusul gripal pentru gripă)b. secundari (ex. pneumonie bacteriană după o viroză respiratorie).

Factorii etiologici nu acţionează izolat, ci în asociere cu factorii predispozanţi şi cei de risc, formând impreună complexul etiologic.

Factorii predispozanţi sunt cei care cresc susceptibilitatea organismului, sistemului, organului sau ţesutului faţă de un anumit agent etiologic. Câteva grupe de factori predispozanţi sunt:

Constituţia genetică Factori de mediu (ex. radiaţii, temperaturi extreme, substanţe toxice) Nutriţia (ex. malnutriţia, alimentaţie carenţială, excese alimentare) Bioritmurile endogene şi exogene Sexul (ex. guta apare mai frecvent la bărbaţi, osteoporoza apare mai frecvent

la femei) Vârsta (ex. nou născuţii şi vârstnicii sunt mai predispuşi la infecţii) Stresul Stilul de viaţă (ex. fumat, consum de alcool, activitate fizică).

Factorii de risc sunt cei care creează condiţii favorabile pentru acţiunea factorilor etiologici. Ei sunt grupaţi în două categorii:

1. factori de risc intrinseci genotipici (ex. tipuri HLA asociate cu diabetul zaharat tip 1)fenotipici (ex. obezitatea factor de risc pentru diabet zaharat tip 2)epigenetici.

!!! Epigenetica este puntea dintre factorii genotipiti şi fenotipici, deoarece analizează modificările cromozomiale şi ale locusurilor ce induc modificarea expresiei genelor sau ale fenotipului celular, neînsoţite de modificări ADN. Cea mai mare parte a studiilor de epigenetică vizează modificarea legăturilor covalente sau noncovalente ale ADN şi histonelor.

2. factori de risc extrinseci profesionali (ex. pulberi cu Si pentru silicoză) geografici (ex. deficitul de iod pentru guşă) iatrogeni (ex. tratamente necorespunzătoare).

Ansamblul răspunsurilor organismului la stimulii interni sau externi reprezintă reactivitatea. O reactivitate normală asigură menţinerea homeostazei organismului. Scăderea reactivităţii – hiporeactivitate (ex. deficite imune), sau creşterea reactivităţii – hiperreactivitate (ex. alergii), predispune la boală, influenţează apariţia şi evoluţia acesteia.

În concluzie, boala este rezultatul interacţiunii dintre reactivitatea individului şi elementele complexului etiologic. De exemplu, în cazul agentul etiologic bacilul Koch, pe fondul unei hiporeactivităţi determinată de un deficit imun, la o persoană expusă la factori de risc (munceşte fizic în mină) şi predispozanţi (munca în condiţii de umiditate şi temperatură scăzută) determină apariţia tuberculozei.

Patogeneza bolii stabileşte secvenţele specifice prin care aceasta evoluează. Pentru stabilirea patogenezei se utilizează trei categorii de datele:

2

istoricul bolii examenul obiectiv investigaţii paraclinice şi de laborator.

Cu ajutorul acestor date se stabilesc cele patru stadii ale patogenezei fiecărei boli:1. Stadiul de incubaţie a bolii este perioada dintre momentul în care a început să

acţioneze factorul etiologic şi momentul în care apar manifestări nespecifice2. Stadiul de debut al bolii este perioada dintre momentul în care apar manifestări

nespecifice de boală (ex. febră, greaţă, inapetenţă, astenie) şi momentul în care apar manifestări specifice

3. Stadiul de manifestare a bolii este perioada dintre momentul în care apar manifestări specifice bolii respective (ex. durere epigastrică postprandial în ulcerul peptic)

4. Stadiul de sfârşit/prelungire al bolii poate evolua în trei moduri:4.1. Vindecare, prin înlăturarea agentului etiologic şi reluarea funcţiilor normale4.2. Cronicizare, prin progresia în continuare a bolii4.3. Moarte, când funcţiile vitale nu mai pot fi menţinute.

2.FIZIOPATOLOGIA PRINCIPALELOR MECANISME PATOGENETICE

În condiţii normale celula tinde să menţină homeostazia printr-o serie de mecanisme, cum sunt menţinerea unei structuri şi funcţii normale a ADN, conţinutul normal de enzime, integritatea membranelor celulare şi a proteinelor transmembranare, aportul adecvat de substrat şi oxigen la fiecare celulă.

Fiecare dintre acestea este necesar şi în plus sunt strâns corelate, ceea ce face ca tulburarea celulară iniţială să fie dificil de identificat. Efectele tulburărilor celulare depind de tipul de mecanism patogenetic şi de locul unde acesta acţionează.

MECANISME PATOGENETICE CELULAREPrincipalele tipuri de mecanisme patogenetice celulare sunt:

deficite toxicitate traumatisme tulburări de reglare neuroendocrină.

Deficite celularePentru o viaţă celulară normală este necesar un aport corespunzător de substanţe şi

energie. Deficitul total sau parţial al unei substanţe influenţează funcţia celulei şi poate chiar altera structura acesteia.

Cele mai importante cauze de deficite celulare sunt:1. Deficitele nutriţionale – acestea pot fi deficite primare, dacă sunt determinate de

lipsa/scăderea unui principiu alimentar în dieta alimentară, sau secundare, dacă sunt caracterizate de existenţa principiului alimentar în dietă şi imposibilitatea utilizării sale corespunzătoare.

De exemplu deficitul de tiamină în alimentaţie este un deficit nutriţional primar, ce determină tulburări la nivelul celulei nervoase, deoarece tiamina este absolut necesară desfăşurării normale a metabolismului hidraţilor de carbon, sursa energetică a acestor celule. În sindroamele de malabsorbţie apar deficite nutriţionale secundare, deoarece alimentele consumate nu pot fi absorbite corespunzător.

2. Defectele genetice - pot interesa reglarea sau sinteza unor metaboliţi.

3

De exemplu, în anemia pernicioasă datorită unui defect genetic nu se sintetizează în mucoasa gastrică factorul intrinsec şi fără el nu se poate absorbi corespunzător vitamina B12. Deficitul de vitamină B12 determină o dezvoltare anormală a hematiilor, reduce capacitatea de transport a oxigenului şi induce hipoxie tisulară.

3. Infecţiile - pot determina deficite pentru că agenţii patogeni utilizează substanţele organismului pentru dezvoltarea şi proliferarea lor.

4.Hipoxia reprezintă deficitul de oxigen. În condiţii de oxigenare normală, majoritatea oxigenului este utilizat de mitocondrii pentru generareade ATP prin fosforilare oxidativă. Restul oxigenului este utilizat de dioxigenazele nonmitocondriale.

Stresul hipoxic poate debuta acut sau cronic şi poate fi determinat de: aport exogen scăzut de oxigen = hipoxie hipoxică (ex. hipobarism, boli

respiratorii) tulburări de perfuzie = hipoxie circulatorie (ex. ischemie, ateroscleroză) tulburări de transport al oxigenului = hipoxie de transport (ex. intoxicaţie cu

monooxid de carbon, anemie) tulburări de utilizare a oxigenului la nivel celular = hipoxie histotoxică (ex.

Intoxicaţia cu cianuri).Hipoxia determină un deficit energetic celular. Iniţial, are loc activarea

mecanismelorcompensatorii (ex.creşterea vasodilataţiei, glicolizei, eritropoezei, fosforilării oxidative, utilizării AMP). Pe măsură ce presiunea O2 din celule scade, metabolismul celular virează spre metabolism anaerob şi pH-ul celular scade prin acumularea de acid lactic. Deficitul de ATP determină şi reducerea activităţii pompei de  Na+/K+ dependentă de ATPaza din membrană, ceea ce duce la reducerea K+ şi acumularea de Na+ şi apă intracelular. Până în acest moment modificările celulare cauzate de hipoxie sunt reversibile, dacă oxigenarea este restabilită. În cazul în care aportul de oxigen nu este restabilit, creşte permeabilitatea membranei celulare şi apare o pierdere de enzime esenţiale, proteine şi ARN. Leziunile membranelor lizozomale determină ieşirea enzimelor lizozomale în spa iul citoplasmicț  şi digestia enzimatică a componentelor celulare.

!!! Dozarea enzimelor migrate extracelular este utilizată pentru aprecierea severităţii leziunilor celulare: ex. ASAT şi ALAT în leziuni hepatocitare, creatin kinaza în leziuni miocardice.

În hipoxia ischemică se pot asocia şi alte mecanisme patologice: Leziunile de reperfuzie determinate de:

Leucocitele activate de hipoxie - induc un raspuns inflamator şi amplifică leziunile tisulare

Plăcuţele activate de hipoxie - obstruează vasele şi agravează ischemia Sistemul complementului activat de hipoxie - determină eliberarea unor

mediatori secundari cu proprietăţi lezionale. Hiperperfuzia postischemică poate determina edem sau hemoragii tisulare pe

fondul leziunilor vasculare hipoxice Hipoperfuzia secundară ca urmare a etapei de hiperperfuzie Creşterea calciului citosolic prin mărirea influxului prin membrana celulară şi

ieşirea din depozitele celulare activează o serie de enzime cu potenţial lezional asupra membranei celulare, proteinelor şi ADN.

Toxicitatea celularăEfectul toxic al unor compuşi este un important mecanism de inducere a tulburărilor

celulare. În funcţie de provenienţa lor, toxicele pot fi exogene sau endogene.Toxicele exogene sunt:

4

1. nonbiologice substanţe chimice exogene care nu pot fi tolerate la nici o concentraţie (ex. CCl4) substanţe chimice care devin toxice când depăşesc doza maximă admisă (ex.

Intoxica iile cu medicamente)ț2. biologice = toxine produse de organisme vii (ex. bacterii, fungi).

De exemplu:1. Exotoxinele bacteriene determină:

Ribozilarea proteinelor intracelulare (ex.  vibrionul holeric, Corynebacterium diphtheriae)

Lezarea membranelor celulare prin efect enzimatic (ex. Clostridium perfiringens) Interferenţa cu anumiţi neurotransmiţători (ex. C. Botulinum, C. Tetani).

2. Endotoxinele bacteriene (lipopolizaharide) determină: Generarea unor mediatori (ex. citokine, NO, derivaţii acidului arahidonic) Acţionează direct asupra celulei.

Toxicele endogene pot apare în diferite situaţii: Defecte genetice ce determină producerea unor compuşi toxici ce acţionează

Direct (ex. în boala Hartnup există un defect genetic de transport membranar al triptofanului la nivel intestinal şi renal; deoarece acest aminoacid intră în compoziţia acidului nicotinic, în lipsa sa rezultă compuşi toxici ce determină clinic pelagra)

Indirect, când defectul genetic duce la formarea unor compuşi ce nu sunt toxici direct, dar activează alte căi metabolice ce duc la formarea de compuşi toxici (ex. fenilcetonuria).

Tulburări circulatorii, ce determină hipoxie şi acumularea de cataboliţi până la nivele toxice

Radiaţiile ionizante, la doze mici pot interacţiona cu diverşi compuşi celulari şi să determine formarea de radicali liberi

Radicalii liberiRadicalii liberi sunt atomi sau molecule care au un electron impar pe orbita

exterioară. Această proprietate le conferă o mare reactivitate. Prin interacţiunea cu molecule intra/extracelulare determină formarea unor noi radicali liberi şi astfel se realizează un sistem de amplificare a procesului de generare de radicali liberi. Prezenţa naturală a unor mecanisme de neutralizare a radicalilor liberi (mecanisme de neutralizare enzimatice – ex. superoxid-dismutaza, catalaze, peroxidaze, sau nonenzimatice – ex. vitamina E, acidul ascorbic, cisteina) în mediul celular şi extracelular, sugerează faptul că generarea radicalilor liberi nu este un fenomen ocazional, asociat unor circumstanţe anormale. Există în mod normal o sinteză de radicali liberi. Cel mai bun exemplu este generarea de radicali liberi în macrofage în scopul distrugerii unor bacterii (efect bactericid). În acelaşi timp însă, s-a demonstrat că producerea de radicali liberi în exces (ex. Specii reactive ale oxigenului-SRO), depăşind posibilităţile sistemelor de neutralizare, este calea efectoare comună multor tipuri de tulburări celulare asociate proceselor patologice (ex. inflamaţii, iradiere, toxicitatea ozonului şi a oxigenului, ateroscleroză, îmbătrânire, efectul toxic al unor substanţe chimice (ex. CCl4), leziunile induse de ischemie şi reperfuzie din infarctul miocardic, fumat, carcerogeneză).

Principalele mecanisme toxice ale SRO sunt: Peroxidarea lipidelor nesaturate din membranele celulare şi alterarea

transportului de calciu, cu acumulare intramitocondrială a calciului Alterarea structurii ADN şi a proteinelor Reacţia cu diverse molecule din compartimentele hidrice/ionice,

intra/extracelulare şi alterarea reacţiilor în care acestea erau implicate.

5

Hyperoxia apare când se administrează oxigen exogen în exces. În astfel de situaţii excesul de oxigen este utilizat mitocondrial şi se formează în exces SRO. În condiţii fiziologice celula se adaptează la stresul oxidativ prin exprimarea genelor responsabile pentru mecanismele antioxidante endogene. Dacă capacitatea acestora este depăşită, SRO pot leza direct celulele sau pot iniţia activarea unui proces inflamator la nivelul epiteliului pulmonar.

Reoxigenarea apare când după un episod de hipoxie (ex. Ischemie) se reface rapid aportul de oxigen (ex. Reperfuzie). Leziunile de reoxigenare (ex. Leziunile de reperfuzie) seamană ca mecanism cu cele din hiperoxie, deoarece se datorează formării în timp scurt a unor cantităţi prea mari de SRO, ce nu pot fi neutralizate de mecanismele antioxidante naturale. Un nivel scăzut al stresului de reoxigenare/reperfuzie poate fi însă protector, deoarece creşte rezistenţa faţă de eventuale episoade ischemice ulterioare, fenomen denumit precondiţionare ischemică.

Episoadele repetitive de hipoxie-reoxigenare (ex sindromul de apnee în somn) determină eliberare repetitivă de SRO, ceea ce induce o activare a răspunsului inflamator. Datorită răspunsului sistemic asociat inflamaţiei, ele reprezintă un factor de risc cardiovascular semnificativ.

PrioniiPrionii sunt particule subvirale ce nu posedă acizi nucleici. Ei provin din proteina

normală PrPc, care modificată formează proteina prionică PrPsc-27-30. Gena umană pentru PrPc este pe braţul scurt al cromozomului 20. PrPc este o glicoproteină ancorată pe membrana majorităţii celulelor, a cărei funcţie nu se cunoaşte. Prionii nu activează un răspuns inflamator sau imun şi nu sunt inactivaţi de mecanismele normale ce inactivează agenţii patogeni (rezistenţi la enzime lizozomale). De aceea se acumulează în celule. În plus, determină transformarea în amiloid a precursorilor proteinelor gazdei.

Bolile prionice afectează sistemul nervos (unele encefalopatii spongiforme transmisibile, ex. boala Creuzfeldt-Jakpbs, boala vacii nebune), au incubaţie îndelungată (37-40 ani), au evoluţie lentă şi fatală. Prionii pătrund în sistemul nervos central de-a lungul axonilor prin flux retrograd al veziculelor cu prioni. O altă cale de pătrundere este cea sanguină, în celulele imune. Astrocitele şi celulele gliale pot produce şi ele prioni.

Tulburări de reglare neuroendocrinăActivitatea sistemului imun şi răspunsul inflamator sunt reglate neuro-endocrin. În

acelaşi timp, citokinele implicate în răspunsul imun sau inflamator pot influenţa reglarea neuro-endocrină. Din acest motiv acest mecanism bidirecţional poate fi tulburat de orice factor care intervine excesiv/deficitar în verigile neuro-endocrino-imune. De exemplu, în inflamaţii pot apare secundar fenomene depresive sau medicamentele antiinflamatoare pot avea asociat efecte antidepresive.

Traumatisme celulareAgenţii fizici pot determina traumatisme celulare, ce pot afecta integritatea structurală

a celulei. Exemple de agenţi fizici: Agenţii termici: temperaturile scăzute pot determina hipotermie (anomaliile celulare

sunt determinate de hipoxia tisulară) sau degerături (anomalii celulare induse de scăderea perfuziei locale şi formarea de cristale de apă în citoplasmă); temperaturile crescute pot determina modificarea structurii proteinelor sau hipertermie cu depleţie hidroelectrolitică.

Presiunea mecanică, peste un anumit nivel determină alterări structurale celulare

6

Infecţiile cu microorganisme pot determina leziuni celulare prin diverse mecanisme:o Eliberarea de enzime ce au efect distructiv asupra ţesutului conjunctivo Virusuri care prin multiplicare intracelulară determină lezarea membranelor

celulareo Microorganisme de talie mare care atacă celule individuale (ex. în malarie

parazitul pătrunde şi rupe hematiile) Reacţiile imune

o Reacţiile antigen-anticorp de pe suprafaţa celulelor pot determina moartea celulei (ex. când viruşii nou formaţi sunt eliberaţi din celula infectată proteinele virale sunt încorporate în membrana celulară şi recunoscute ca antigene de către anticorpii specifici) sau alterează integritatea morfo-funcţională a membranei (ex. virusul hepatitic B formează pori în membranele hepatocitelor)

o Reacţiile imune în care participă sistemul complementului, prin activarea complexului litic determină liza locală a membranei celulare (ex. incompatibilitatea de grup sanguin în transfuzii).

CONSECINŢELE MECANISMELOR PATOGENETICE CELULAREConsecinţele diferitelor mecanisme patogenetice celulare depind de raportul

dintre reactivitate şi agentul etiologic. Iniţial, sunt activate diferite modificări adaptative. Acestea sunt eficiente însă doar faţă de agenţi etiologici slabi sau moderaţi. Cei severi nu pot fi contrabalansaţi de răspunsurile adaptative şi generează modificări funcţionale şi/sau structurale sau chiar moartea celulară .

Uneori este dificil de identificat modificarea iniţială, pentru că manifestarea iniţială poate să nu coincidă cu începutul procesului sau modificările consecutive să anuleze pe cea iniţială.

Modificările funcţionale sunt determinate de alterări la nivelul receptorilor sau a transmiterii semnalelor intracelulare:

Număr anormal de receptori (ex. scăderea numărului de receptori când există o creştere persistentă a concentraţiei de hormoni = reglare reductivă)

Alterarea afinităţii receptorilor (ex. afinitate scăzută pentru LDL în hipercolesterolemia familială tip II)

Tulburarea transmiterii intracelulare a semnalelor după ocuparea receptorilor Anomalii ale mesagerilor intercelulari (ex. toxina holerică determină creşterea

cAMP şi drept consecinţă creşte secreţia de NaCl în lumenul intestinal şi apare diareea masivă).

Iniţial modificările funcţionale sunt adaptative, dar apoi pot determina acumularea intracelulară a unor substanţe. Modificările funcţionale adaptative ajută la menţinerea homeostaziei celulare. Ele sunt reversibile, deoarece pot fi activate la nevoie şi dezactivate când solicitarea se întrerupe. Principalele tipuri de modificări funcţionale adaptative celulare sunt: Activarea unor căi metabolice alternative: în condiţii nefavorabile celula are posibilitatea de a activa căi metabolice alternative (ex. în hipoxie se activează glicoliza anaerobă, în deficitul de glucoză unele celule utilizează ca sursă de energie lipidele) Modificarea numărului de celule poate apare ca o modificare adaptativă la sub/suprasolicitare sau poate fi indusă de hormoni, factori de creştere şi diverse citokine: Hiperplazia se realizează prin activarea mitozei şi formarea de celule noi (ex. hiperplazia focală epidermală în zone cutanate de frecare sau presiune crescută): Aplazia reprezintă reducerea numărului celulelor

7

Obs. !!! Aplazia trebuie deosebită de metaplazie, care reprezintă transformarea reversibilă a unei celule în alt tip de celulă, fără o reducere reală a numărului total de celule; dacă stimulul care a determinat metaplazia persistă, poate duce la dezvoltarea unei tumori

Modificarea dimensiunilor celulare poate fi determinată de supra/subsolicitare sau de diverşi hormonio Hipertrofia este procesul de creştere a dimensiunilor celulelor (ex.

celulele miocardice când trebuie să pompeze sângele prin orificii valvulare stenozate, hipertofia rinichiului restant după nefrectomie unilaterală)

Obs. !!! Doar hipertrofia fibrelor musculare striate sau miocardice creşte forţa de contracţie

o Atrofia este o reducere a dimensiunilor celulare atunci când stimulii normali necesari scad:

Subutilizare (ex. pacienţii care stau în pat timp îndelungat, prezintă atrofie musculară scheletică)

Stimulare neuroendocrină necorespunzătoare (ex. în deficitul de TSH )

Hipoperfuzie (ex. presiune crescută locală) Modificări la nivelul organitelor celulare (ex creşterea numărului de

mitocondrii când există o cerere susţinută crescută de energie) Sinteza de proteine de stres

Proteinele de stres sau heat shock proteins sau chaperone, sunt produse de celule ca răspuns la factorii de stres, prin stimularea expresiei unor gene inductibile (ex. ischemia miocardică scurtă stimulează sinteza proteinelor de stres). Ele sunt fie secretate activ de celulele supuse stresului, fie sunt eliberate în cursul necrozei celulare. Proteinele de stres interacţionează cu diferite tipuri celulare prin receptori specifici sau intră în circulaţie. Principalele proprietăţi ale proteinelor de stres sunt utile:

Leagă proteinele alterate şi le fac mai accesibile pentru enzime. Stabilizează proteinele denaturate. Au proprietăţi imunomodulatoare. Au proprietăţi pro/antiinflamatoare. Sunt imunogene.

Există însă şi chaperonopatii dobândite/genetice prin excess, deficit sau anomalii ale proteinelor de stres:

în anumite boli inflamatorii există reacţii imune faţă de proteine de stress (ex. Poliartrită reumatoidă, diabet tip 1, ateroscleroză)

au fost identificate mutaţii ale proteinelor de stress (chaperonopatii genetice) asociate cu sindroame neurologice (ex. Bardet-Biedl, Williams), cardiomiopatia dilatativă şi altele.

În unele tumori favorizează creşterea şi proliferarea celulară.Acumulările intracelulare a unor substanţe sunt determinate de deficite

energetice sau tulburări ale metabolismului proteic celular. De exemplu: Acumularea de apă în celulele lezate apare datorită scăderii producţiei de energie: pompa de sodiu nu mai poate scoate sodiul şi acesta are efect osmotic atrăgând apa intracelular; apa este acumulată în vacuole, determină balonizarea celulei şi când este în exces poate determina ruperea celulei. Acumularea de lipide poate fi determinată de anoxie sau intoxicaţii, în celulele care utilizează ca sursă de energie lipidele sau sunt implicate în metabolismul lipidic (ficat, miocard, rinichi); determină tumefierea celulelor, iar când este severă exercită presiune

8

asupra structurilor vecine şi chiar poate duce la ruperea membranelor celulare cu acumularea lipidelor în spaţiile extracelulare

MOARTEA CELULARĂÎn condiţii normale conţinutul crescut de proteine, aminoacizi şi alte substanţe

organice din celule este contrabalansat de concentraţia scăzută de ioni, datorită pompei Na+/K+, care scoate sodiul din celule la schimb cu potasiul. Dacă acest echilibru este tulburat apar modificări structurale.

De exemplu, deficitul de ATP secundar hipoglicemiei sau hipoxiei, determină scăderea activităţii pompei Na+/K+ şi creşterea oxidanţilor, ceea ce duce la apariţia leziunilor membranei celulare, permite ieşirea extracelulară a macromoleculelor cu activarea unui răspuns inflamator şi în final moartea celulară prin necroză.

Moartea celulară genetic programată, apoptoza, este opusă necrozei. Ea este determinată de activarea unor gene specifice, care determină fragmentarea ADN, distrugerea proteinelor, pierderi de electroliţi şi alţi osmoli, dar fără eliberarea extracelulară a macromoleculelor şi fără răspuns inflamator. Unii mediatori (TNF- ) şiα hormoni (glucocorticoizi) pot activa apoptoza.

În condiţii patologice poate apare: exagerarea apoptozei, datorită eliberării locale de mediatori, expresia unor

receptori pentru mediatorii apoptozei sau alte cauze de stimulare a apoptozei (ex. în infecţii, boli autoimune, iradiere, ischemie, defecte genetice)

reducerea apoptozei, datorită unor tulburări de reglare endocrină şi paracrină, defecte genetice, infecţii virale; scăderea apoptozei predispune la infecţii persistente, boli autoimune, formarea unor tumori, hiperfuncţie.

Un alt mecanism de moarte celulară ce poate funcţiona în paralele cu apoptoza sau ca mecanism alternativ când apoptoza este deficitară, a fost identificat la celule tumorale umane şi se numeşte entoză. Acesta este un mechanism nonapoptotic, în care o celulă vie desprinsă de pe matricea intercelulară este internalizată de altă celulă vecină (canibalism celular) şi apoi degradată de enzimele lizozomale. Nu se cunosc încă efectele acestui proces asupra creşterii tumorale, dar se pare că stimularea entozei ar putea fi benefică, iar inhibarea ei nocivă.

3. TULBURĂRILE TERMOREGLĂRII

Termoreglarea este ansamblul mecanismelor ce asigură menţinerea unei temperaturi centrale normale. Valoarea temperaturii centrale normale la adult este de 36,80,4 0C. Ea prezintă o scădere în jurul orei 6 şi o creştere la orele 16-18. Maximele normale sunt: 37,20C la 6 a.m.; 37,70C la 4 p.m.

Temperatura corporală este fin reglată, deoarece ea influenţează funcţia celulară. Acest reglaj asigură echilibrul între mecanismele de termoliză şi termogeneză. Termoliza este favorizată de vasodilataţia periferică şi este realizată prin mecanisme fizice (radiaţie, conducţie, convecţie şi evaporare) la nivelul tegumentelor şi prin aerul respirat. Termogeneza este asigurată de creşterea tonusul muscular, stimularea apariţiei frisonului termic şi metabolismul bazal. Vasoconstricţia contribuie la conservarea căldurii corporale. Pe lângă aceste mecanisme implicate în termoreglare activate în mod reflex, mai apar modificări comportamentale (ex. felul cum se îmbracă, adăpostirea în spaţii potrivite), care contribuie la adaptarea la schimbările de temperatură.

Centrul termoreglării, “termostatul hipotalamic”, este reprezentat de nucleii specifici din hipotalamusul anterior (preoptic) şi hipotalamusul posterior. În ambele zone

9

ajung două tipuri de stimuli termici: influxul nervos de la neuronii periferici asociaţi receptorilor pentru cald/rece şi temperatura sângelui ce irigă aceste zone. În condiţii de mediu neutru termic, termogeneza depăşeşte necesarul pentru menţinerea temperaturii corporale la 370C şi echilibrul este asigurat de termoliză.

Răspunsurile iniţiale faţă de modificarea temperaturii corporale centrale, sunt determinate de sistemul nervos vegetativ, iar cele întârziate de sistemul endocrin. În cazul expunerii la temperaturi scăzute sistemul nervos vegetativ reacţionează prin eliberarea de norepinefrină, care creşte termogeneza. În acelaşi timp se conservă căldura prin stimularea vasoconstricţiei. Dacă expunerea se prelungeşte creşte eliberarea de TRH, TSH şi hormoni tiroidieni, ceea ce creşte semnificativ metabolismul bazal. Astfel, în funcţie de nevoi, se reglează pierderea (vasodilataţie, sudoraţie), conservarea căldurii (vasoconstricţie) sau producerea de căldură.

Există unele variaţii fiziologice ale temperaturii corporale: La femeile adulte, înainte de ovulaţie temperatura matinală creşte şi rămâne aşa până

la ciclu. În timpul sarcinii, temperatura femeilor suferă modificări fiziologice datorită profilului

hormonal de sarcină. Modificările sezoniere ale temperaturii corporale sunt expresia modificărilor

metabolice ce apar drept consecinţă a modificărilor sezoniere ale secreţiei glandelor endocrine.

Postprandial datorită intensificării metabolismului creşte temperatura corporală.Tulburarea temperaturii corporale poate lua diferite aspecte: creşteri

(Febră/Hipertermie) sau scăderi (Anapirexie/Hipotermie).

FEBRA Reacţia febrilă este o reacţie de apărare, nespecifică şi generală:

Este reacţie de apărare pentru că stimulează apărarea imună a organismului Este nespecifică pentru că mecanismul febrei este acelaşi independent de natura

etiologiei Este generală pentru afectează funcţia întregului organism.

Factorii etiologici ai reacţiei febrile se numesc factori piretogeni. Ei pot fi de origine exogenă sau endogenă.

Grup de factori piretogeni Exemple de factori piretogeniagenţi patogeni bacterii, paraziţi, virusuriproduşi biologici exotoxine, endotoxineproteine străine proteine animale, vegetaleproduşi de distrucţie tisulară infarct, intervenţii chirurgicale, traumatismecomplexe imune cu complementafecţiuni centrale hipotalamice tumori, accidente vasculare cerebrale, inflamaţiitulburări psihicedeshidratări masiveiatrogen soluţii hipertone i.v., hormoni tiroidienimetaboliţi ai hormonilor steroiziacizii biliaricitokine IL-1, IL-1, IL-6, IL-8, TNF, TNF şi IFN.

10

!!! Principalele caracteristici ale febrei sunt: se stabileşte un nou nivel funcţional al centrului termoreglării, la o valoare

superioară temperaturii corporale normale se menţine echilibrului termogeneză-termoliză raportat la noul nivel al

temperaturii se păstrează variaţia circadiană a temperaturii corporale.

Fiziopatologia reacţiei febrileFiziopatologia reacţiei febrile descrie tulburările ce pot apare în timpul febrei. În

condiţii fiziologice, sub acţiunea factorilor piretogeni sunt activate celulele organismului gazdă, în special macrofagele tisulare şi monocitele circulante, local sau sistemic. Ca urmare, în acestea este stimulată sinteza şi secreţia de citokine. Dintre ele unele au şi funcţia de factori piretogeni endogeni. De la nivelul la care au fost eliberate, citokinele piretogene trec în circulaţie în cantitate de pg/ml şi ridică nivelul funcţional al „termostatului hipotalamic”. Au fost identificate patru mecanisme de inducere a febrei. 1. transportul transendotelial şi difuzia prin lamina bazală a citokinelor la nivelul barierei hemato-encefalice2. trecerea citokinelor prin orificiile capilarelor fenestrate din zona preoptică a hipotalamusului anterior (organum vasculosum lamine terminalis - OVLT) 3. sub acţiunea citokinelor piretogene celulele endoteliale din OVLT eliberează PGE2, care difuzează şi stimulează în neuronii din centrul termoreglării4. la doze foarte mici pirogenii endogeni secretaţi de celulele Kupffer activate stimulează terminaţiile vagale şi prin intermediul acestora acţionează pe centrul termoreglării.

Ridicarea nivelului funcţional al centrului termoreglării determină activarea mecanismelor de conservare a căldurii (vasoconstricţie prin mecanism simpatic) şi de termogeneză, pentru a aduce temperatura corporală periferică la valoarea noului nivel funcţional al centrului termoreglării. Astfel apare reacţia febrilă.

Durata şi intensitatea reacţiei febrile este reglată în condiţii fiziologice de mai multe mecanisme antipiretice. În primul rând efectul citokinelor piretogene durează aproximativ 30 min, deoarece ele au viaţă scurtă. În acelaţi timp norepinefrina stimulează şi eliberarea unor mediatori cu efect antipiretic (ex. ADH, MSH-, CRH). Au fost identificate şi alte substanţe endogene cu efect antipiretic: antagonişti ai citokinelor sau inhibitori ai citokinelor: antagonişti ai receptorilor pentru IL-1 (IL-1Ra); proteine ce leagă TNF (fragment de receptor pentru TNF); IL-4, Il-10. Nu se ştie însă care este ponderea acestor factori endogeni în reglarea reacţiei febrile.

Excesul de mediatori piretogeni sau deficitul de mediatori anti-piretogeni pot determina sindroame febrile patologice prin durata prelungită sau prin intensitatea crescută.

După dispariţia piretogenilor endogeni sau blocarea formării derivaţilor acidului arahidonic (ex. cu aspirină), nivelul funcţional al centrului termoreglării revine la normal şi are loc stimularea mecanismelor de termoliză, pentru a readuce temperatura corporală la valoarea normală.

Din punct de vedere evolutiv au fost separate 4 stadii ale reacţiei febrile, fiecare având un potential patogenetic specific:

1. Perioada de latenţă a febrei este intervalul de la debutul acţiunii agentului etiologic până la comutarea funcţională a centrului termoreglării la un nivel superior şi începerea creşterii temperaturii corporale. Durata depinde de agresivitatea agentului etiologic cât şi de reactivitatea gazdei (ex. sinteza, eliberarea i catabolizareaș mediatorilor).

11

2. Perioada de creştere a febrei începe când sunt activate mecanismele de conservare a temperaturii şi termogeneză sub acţiunea noului nivel funcţional al centrului termoreglării, până când temperatura centrală ajunge la acest nou nivel. Evenimentele sunt asemănătoare celor din adaptarea la frig şi de aceea se numeşte şi stadiul rece.

Ridicarea nivelului funcţional al centrului termoreglării activează centrii vasomotori şi rezultă vasoconstricţie periferică. Prelungirea vasoconstricţiei poate declanşa verigi patogenetice secundare prin activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi scăderea perfuziei renale, cardiace, respiratorii, poate induce ischemie tisulară.

În plus sunt activate mecanismele de termogeneză. Prelungirea acestora poate determina acidoză metabolică. La nou născut creşterea termogenezei se face fără frison deoarece se face pe seama lipolizei grăsimii maro. În unele cazuri creşterea febrei se datorează doar scăderii termolizei şi nu implică şi creşterea termogenezei. În aceste situaţii nici adulţii nu frisonează.

3. Perioada de stare a febrei reprezintă intervalul în care temperatura se menţine relativ constantă în jurul noului nivel funcţional prin stabilirea unui nou echilibru termoliză-termogeneză. Faţă de acest nivel funcţional superior, organismul dispune de posibilitatea de a se adapta la modificări termice, dar limitele de adaptare la cald se reduc corespunzător cu valoarea noului nivel termic. Prelungirea acestei etape poate determina deficite energetice, pierderi de apă şi electroliţi, acidoză metabolică.

În perioada de stare pot apare mecanisme patogenetice secundare în funcţie de intensitatea sau durata febrei:

Temperaturi >410C denaturează proteinele. Cele mai sensibile ţesuturi din acest punct de vedere sunt SNC şi miocardul. Din acest motiv la unii copii mici febra peste 410C determină apariţia unor crize convulsive. În general, când această temperatură este depăşită apare delirium. Febra de peste 41,50C se numeşte hiperpirexie. La peste 420C se instalează stare de inconştienţă şi se produc leziuni cerebrale permanente, iar la peste 430C supravieţuirea este rară.

În timpul reacţiei febrile creşte catabolismul proteinelor, în special în musculatura striată şi matricea osoasă. Acţiunea proteolitică a piretogenilor endogeni este mediată tot de creşterea producţiei de prostaglandine. O creştere cu 10C creşte proteoliza cu 15%. De aceea febra cu temperaturi ridicate se poate însoţi de:o scăderea masei musculare striate o proteoliza matricei proteice osoase şi eliberarea de Ca++ din os, ceea ce poate

favoriza apariţia litiazei renale secundare.Prin suprasolicitarea funcţiilor vitale durata prelungită a reacţiei febrile poate

determina şi decompensarea unor disfuncţii preexistente (ex. Insuficienţă cardiacă, insuficienţă respiratorie).

4. Perioada de scădere a febrei începe în momentul în care a încetat producerea de piretogeni endogeni care să menţină noul nivel funcţional hipotalamic şi se termină când se ajunge la temperatuta corporală normală. Aceste modificări apar deoarece atunci când agentul etiologic a fost îndepărtat se întrerupe eliberarea de citokine piretogene. Rezultă astfel revenirea la normal a centrului termoreglării. Faţă de acest nivel al centrului termoreglării, temperatura corporală este crescută şi de aceea se declanşează mecanisme de creştere a termolizei: vasodilataţie şi creşterea secreţiei sudorale (tegumente calde, roşii, umede). Scăderea febrei se poate face lent (lizis) sau brusc (crizis).

În această perioadă mecanismele patogenetice secundare se datorează scăderii volumului sanguin circulant fie prin deshidratare, fie prin vasodilataţie periferică, în funcţie de durata şi intensitatea proceselor de scădere a febrei.

12

Obs.!!! În tulburări hipotalamice induse de traume, hemoragii, tumori sau alte cauze intrinseci, pot apare anomalii de termoreglare prin ridicarea (febră hipotalamică) sau coborârea nivelului funcţional al centrului termoreglării. Aceşti pacienţi nu răspund corespunzător la variaţiile temperaturii mediului (o scădere uşoară a temperaturii ambientale duce la o reducere rapidă a nivelului temperaturii centrale) şi nu mai prezintă variaţii circadiene ale temperaturii.

HIPERTERMIASe consideră hipertermie creşterea temperaturii corporale peste nivelul normal, în

timp ce nivelul funcţional al centrului termoreglării nu este modificat. În hipertermie sunt depăşite posibilităţile organismului de termoliză şi se acumulează căldura. De aceea antipireticele nu sunt eficiente în hipertermie.

Hipertermia poate avea cauze externe (mediu cu temperaturi crescute) sau interne (creşte producerea de căldură), la care se pot adăuga factori care împiedică pierderile de căldură: haine, obezitate, deshidratare, vârstă înaintată (scade sudoraţia), boli cronice, boli cardiace, factori iatrogeni.

Hipertermiile pot fi de mai multe tipuri:

Tipuri de hipertermie

Cauze Mecanisme

1. Benignă - efort fizic excesiv în mediu cald şi umed- exces de hormoni catabolizanţi: tirotoxicoză, feocromocitom- stres emoţional

- secţiuni medulare cervicale sau tora-cice- traumatisme cranio-cerebrale- deshidratări hipertone

- scade termoliza prin sudoraţie

- termogeneza depăşeşte termoliza

- descărcare de adrenalină, ce determină vasoconstricţie periferică- pierde termoliza prin vasodilataţie

- modificarea echilibrului acido-bazic al LCR, ceea ce stimulează eliberarea aminelor biogene- modificarea raportului termoliză/termogeneză

2. Severă - şocul caloric- anhidroză

- deshidratare şi/sau depleţie de sare- este redusă activitatea glandelor sudoripare, mai ales după efort

3. Malignă - congenitală

- sindrom neuroleptic malign

- defect ereditar de transport, ce determină eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmic după administrarea de anestezice inhalatorii (ex. halotan, enfluran) şi miorelaxante (succinilcolina), ceea ce creşte metabolismul musculaturii striate, rabdomioliză şi acidoză- inhibarea receptorilor dopaminergici centrali hipotalamici după administrare de fenotiazide şi alte medicamente, cu sporirea producerii de căldură

13

Obs. !!! Hipertermiile trebuie deosebite de tulburările induse de acţiunea locală a temperaturilor crescute, cum ar fi insolaţia (căldura solară acţionează asupra extremităţii cefalice şi determină tulburări datorită vasodilataţiei) şi arsurile. În aceste situaţii apar tulburări de perfuzie locală, ischemie şi răspuns inflamator. Dacă fenomenele sunt severe se poate asocia şocul caloric.

În timpul unui episod febril, un ambient prea cald şi efortul fizic pot determina hipertermia febrilă. Aceasta se datorează reducerii posibilităţii de adaptare la cald în timpul febrei.

HIPOTERMIILEDacă scade temperatura corporală sunt activate mecanismele de conservare a

căldurii şi termogeneza. Când acestea nu pot compensa deficitul termic şi temperatura centrală coboară sub 350C, apare hipotermia. Nivelul funcţional al centrului termoreglării nu este modificat în hipotermie.

!!! În unele situaţii patologice apare sinteza unor pirogeni endogeni (ex. PGD2, PGJ2) care coboară nivelul funcţional al centrului termoreglării şi astfel induc anapirexia (opusul febrei).

Hipotermia poate fi: primară, rezultată prin expunere la frig sau secundară altei tulburări primare; accidentală sau indusă; acută sau cronică.

Cel mai frecvent hipotermia are o etiologie multifactorială. Există o serie de factori de risc pentru hipotermie: Vârstele extreme (bebeluşii au suprafaţa corporală mare raportat la rata

metabolismului şi ţesut subcutanat subţire; vârstnicii au capacitate de termoreglare limitată)

Etilism (inhibarea mecanismelor nervoase de reglare a temperaturii corporale) Malnutriţie (scade sursa de energie pentru termogeneza, scade izolarea termică

naturală) Nivel socio-economic scăzut Afecţiuni psihice şi tratamente psihotrope (inhibarea centrilor termoreglării) Hipotiroidism (scade metabolismul bazal).

Hipotermia poate fi indusă de două grupe de mecanisme:1. Cre terea termolizeiș

o Mediu cu temperaturi foarte scăzute (ex. imersie în apă la 5-100C)o Creşterea circulaţiei tegumentare şi scăderea conservării căldurii (ex. arsuri,

psoriazis)o Iatrogen (ex. pacienţi neacoperiţi).

2. Scăderea termogenezeio Malnutriţieo Stare septicăo Hipotiroidismo Insuficienţă hepaticăo Uremieo Cetoacidoză diabeticăo Leziuni hipotalamiceo Leziuni ale coloanei vertebrale la nivelul T1 sau mai sus (blochează frisonul

termic)

14

o Alcoolul (inhibă frisonul, determină vasodilataţie periferică, scade gluconeogeneza hepatică)

o Medicamente ce inhibă frisonul (ex. barbiturice, benzodiazepine)o Hipotermia episodică spontană (agenezia corpus callosum cu hiperhidroză şi

lipsa frisonului).Hipotermia acută evoluează în trei stadii de severitate:1. Hipotermia uşoară (35-32,20C) sau stadiul de excitare, în care mai funcţionează o

parte din mecanismele de adaptare la frig, dar apar disfuncţii ale celor mai sensibile organe şi ţesuturi la deficitul de oxigen şi acidoză metabolică: Frisonul şi stimularea metabolismului sunt maxime (creşte secreţia hormonilor

steroizi, tiroidieni şi de catecolamine), se utilizează resursele de glucoză Vasoconstricţia induce tahicardie, ceea ce creşte presiunea arterială; datorită

vasoconstricţiei periferice şi inhibării ADH apare diureza de frig. La nivelul SNC apar: amnezie, apatie, disartrie şi tulburări de comportament. Hipoxia şi acidoza produse de tulburările circulatorii şi metabolismul crescut

determină tahipnee şi creşterea consumului de oxigen; pe căile respiratorii apare bronhoreea şi bronhospasme.

2. Hipotermia medie (32,2-280C) sau stadiul de epuizare:Mecanismele de adaptare sunt depăşite, se epuizează resursele de glucoză şi apar tuburări tisulare induse de deficitul energetic şi hipoxie tisulară: Scade gradul de conştienţă, apar halucinaţii, anomalii EEG, hiporeflexie, rigiditate Hipoventilaţie şi reducerea consumul de oxigen Scăderea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac, aritmii atrio-ventriculare,

anomalii ECG Tulburarea transportului tubular de apă şi sodiu şi scăderea reabsorbţiei. Hipoperistaltism pe tractul digestiv şi reducerea metabolismului hepatic.

3. Hipotermia severă (<280C) sau stadiul de paralizie, este etapa in care suferinţa celulară este avansată, tulburările funcţionale sunt severe, se pot asocia leziuni tisulare şi apar insufienţele de organ: Se dezvoltă coma hipotermică, cu abolirea reflexelor pupilare, lipsa motricităţii,

areflexie periferică Edem pulmonar, apnee Aritmii ventriculare, hipotensiune , până la asistolie Oligurie Risc de pancreatită acută şi scăderea răspunsului la insulină (hiperglicemie).

Obs. !!! În timpul hipotermiei scăderea perfuziei tisulare determină apariţia acidozei, iar aceasta favorizează hipokalemia prin migrarea intracelulară a K+. Pe de alta parte leziunile celulare (ex. rabdomioliza) predispun la hiperkaliemie prin eliberare de K+ din celulele lezate. De aceea dezehilibrul potasiului este un posibil factor de risc în hipotermii.

Obs. !!! În hipotermii hemostaza este deficitară deoarece temperatura scăzută inhibă activarea factorilor coagulării de pe calea intrinsecă. Pe de altă parte, migrarea intratisulară a apei duce la edeme, creşterea hemoconcentraţiei şi predispune la tromboze. De aceea există riscul de CID (coagulare intravasculară diseminată).

Obs. !!! Degerăturile sunt traume tisulare induse de acţiunea locală a temperaturilor scăzute şi nu fac parte din hipotermii.

15

Cu cât temperatura este mai scăzută cu atât ţesuturile pot tolera mai bine hipoperfuzia (e.g., la 300C, 10-15 minute; la 180C, 60-90 minute). Acest fenomen este utilizat prin hipotermia indusă terapeutic în chirurgia cardiacă şi neurochirurgie.

Leziunile induse de hipotermie pot determina sechele permanente, cum ar fi insuficienţă cardiacă, renală, hepatică, pancreatică şi disfuncţii neurologice.

16