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Cronobiología y trastornos del ritmo circadiano.
Dra O. RomeroUnidad Multidisciplinar de Sueño. Hospital Vall d´Hebron. Barcelona
IntroducciónDesde cel. Eucariota hasta ser humano: periodos de Actividad máx-nula
Homeostasis: Reajuste de los parámetros fisiológicos frente a las perturbaciones del medio externo
Cronobiología: es una disciplina de la fisiología que estudia los ritmos biológicos, incidiendo tanto en su origen como en sus características y sus implicaciones.
Ritmos biológicos: Fenómenos cíclicos no son respuestas pasivas sino adaptaciones incrustadas en el genoma.
Objetivos
Concepto de ciclo, ritmo, ritmo biológico- circadiano
Sistemas Reguladores
Reloj interno, sincronizadores. MAMIFEROS-HUMANOS
Trastornos de sueño por alteración de ritmo circadiano
Ciclo, ritmo, ritmo circadianoCiclo: Un fenómeno que se repite en el tiempo
Ritmo: Recurrencia de un fenómeno en un intervalo de tiempo más o menos regular
tau : periodo Fr : 1/Amplitud
FourierWaveletsCosinor
Ritmos biológicos. Propiedades
Carácter hereditario, están genéticamente determinados
Ubicuidad: se han detectado ritmos biológicos en casi todos los fenómenos estudiados
Según su frecuencia. Ritmos: UltradianosCircadianosInfradianos Fenómenos geofísicos
Sistemas Reguladores
Sistema Homeostático: Necesidad de sueño que se acumula durante la vigilia
Sistema Circadiano: estructuras para la sincronización con el entorno:
NSQ: Reloj biológico interno. PacemarkerLUZ: Puesta en hora. Encarrilamiento
Reloj interno, sincronizadoresNúcleo supraquiasmático (NSQ)
Sincronizador ambiental o “zeitgeber”. Estímulo luminoso
Vía retinohipotalámica
Pineal
Nucleo supraquiasmático
Haz retino-hipotalámico
NSQDescubierto simultaneamente en 1972 como reloj interno en rata: Moore RY, Eichler VB. Brain ResStephan FK, Zuker I. Acad Sci USA
Su destrucción comporta pérdida de ritmos
Su trasplante en animales arrítmicos, restablece el ritmo
Cultivos de sus células in vitro mantiene ritmos metabólicos y de actividad eléctrica.
NSQ. Aferencias
-Vía retinohipotalámica. Glutamato
-Geniculado lateral. Neuropeptido Y, R-Gaba
-N. Del Rafe. Serotonina
-Retroalimentación. MT1-MT2
Haz retinolo-hipotalámico
Determinados por el reloj interno NSC*
NSQ. Eferencias
N Paraventricular. Simpático. G. Pineal
N DorsomedialRegión TuberalN Talámicos ParaventricularesArea preópticaN septal lateralSustancia gris mesencefálica
Pineal. Melatonina
Núcleo supraquiasmático
Sincronizador ambiental o “zeitgeber”. Estímulo luminoso
Vía reticulohipotalámica
Aferencias hipotalámicas neuronales y humorales. Vías de acoplamiento
Ritmos circadianos humanos
Se mantienen en condiciones de aislamiento. Aschoff-1960
Desincronización interna
Tª corporalMelatininaCortisolExcreción K
Tº cutáneaPASueño-vigiliaExcreción Ca
Weber1979
Otros OsciladoresFood entrainable oscilator (FEO): Encarrila ritmo según alimentación.
Osciladores periféricos: Balsalobre A. Clock genes in mammalian peripherical tissues. Cell Tissue res 2002
NSQ:
Dorsoventral: oscilador más autónomo
Ventrolateral: encarrilamiento, fibras de retinaHamada T. J Neurosci 2001Lucas RL. Behav Brain Res 2001
Mecanismo genéticoGen Cry: induce Criptocromo
Genes Pre 1, Per 2, Per 3
Genes Clock y Bmall, activados por Criptocromo-Per2
Criptocromo-Per1 entra en el núcleo e inhibe la expresión de genes Cry y Per
Modelo circadiano-homeostático
Componente homeostático: necesidad de sueño que se acumula durante la vigilia
Componente circadiano
Ritmo circadiano de Tº-sueño
Tº cutánea inversa a Tª corporal
Tejidos perifericos amortiguan enfriamiento y calentamiento por vasoC y vasoD
Regualción de Tª en ärea pre-optica : Proyecciones termoaferentes.
Fármacos que promueven pérdida de calor (Melatonina, adenosina, temzepan…) facilitan el sueño.
CircadianRegulatory
system (NSQ)
Sistema Sleepiness/sleepregulatory system
(VLPO)
Sleep behavior
Thermoregulatorysystem (POAH)
LightMelatonin
Other
Thermicimputs
Prevalencia
Desconocida:
32% de trabajadores nocturnos y 26% de turnos
83% Retraso de fase
12% ritmo libre
Menos de 2% ritmo irregular o avance de fase
Herramientas de valoraciónDiarios, agendas de sueño
Actigrafia
CuestionariosMorningness-eveningness questionnaire. Horne-ÖstbergMunich chronotype questionnaire
Marcadores de fase biológicaCurva de temperatura corporal (CBT)Ritmo de melatonina (DLMO)
Actigrafia•Registro prolongado de actividad motora•Sensores piezo-eléctricos•Movimientos en 2-3 direcciones•Mano o pierna no dominante •Aproximan ritmo sueño-vigilia.
Morningness-Eveningness Descrito por Horne y Ostberg. 1976
Traducido de una previa versión 1973 en sueco
Preferencias horarias para realizar diferentes situaciones.
Ej: Si no tiene nada organizado para hacer hoy a que hora se levantaría
Munich chronotype questionnaire
Cuestionarios
Curva de temperatura corporal (CBT)Sonda rectal.
Muy objetivo.
24 horas de duración.
Ambiente normal.
Contraindicaciones:hemorroides..
Temperatura cutánea
Inverso a la Tªcentral
La vasoD periférica disminuye el calor corporal
La vasoC periférica eleva la Tª
Determinación de Melatonina
On-set: inicio de la producción
Acrofase: tiempo del pico máximo de producción
Off-set: tiempo en que finaliza la producción
On-set: inicio de la producciónAcrofase: tiempo del pico máximo de produccióOff-set: tiempo en que finaliza la producción
DLMO: momento en que la producción de melatonina llega a 4 pg/ml
No es necesario curva de 24h
5 muestras saliva
Dim light melatonin Onset
Trastornos de sueño por alteración de ritmo circadiano
Alteraciones endógenas:Trastornos en la fase del ciclo de sueño
Retraso de faseAvance de fase
Ciclo sueño-vigilia con periodo diferente a 24hRitmo sueño-vigilia irregularRitmo libre
Alteraciones exógenasAlteraciones por trabajo a turnoSíndrome de desincronización transmeridiana. Jet lag
Retraso de faseDescrito en 1981 por Weitzman y Czeisler
Horario estable de sueño pero desplazado
Etiología desconocida
Polimorfismo en gen hPer3
Patofisiología:Tau más largaAlteraciones en la curva de respuesta a luz
Factores de riesgo: edad, sexo, exposición a la luz
Retraso de fase
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia ClínicaFichero procesado: 2727124.T3_ (Mon Nov 13 08:24:52 2006)
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Lecturas Preproceso Ajuste
Mesor: 36,72ºAmplitud: 0,56ºAcrofase: 1084 min desde inicio
Ajuste: 87,46 %Oscilaciones: 1 5 ± 3 9 ciclos
Varón 28 añosNo AP de interésDificultad para levantarse por la mañana desde siempreAnalítica. RMN normalPérdida de trabajos
TTO: Normas higiénicasFototerapiaMelatonina
Retraso de fase. Control 6 meses
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia ClínicaFichero procesado: 2727124.T3_ (Tue Apr 21 09:01:29 2009)
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Lecturas Preproceso Ajuste
Mesor: 36,77ºAmplitud: 0,48ºAcrofase: 748 min desde inicio
Ajuste: 84,55 %Oscilaciones: 1,9 ± 8,5 ciclos
Niña 14a, acude por hipersomnia diurna de 2 a de evoluciónno AP de interèsEA: roncopatia, sueño inquieto.PSNG: IAH 5/H (ds:10, dl: 0,5) no PLMS, Ef: 95%
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia ClínicaFichero procesado: 5260203.T3_ (Wed Sep 30 09:35:07 2009)
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Lecturas Preproceso Ajuste
Mesor: 36,78ºAmplitud: 0,46ºAcrofase: 592 min desde inicio
Ajuste: 74,66 %Oscilaciones: 1,9 ± 9,8 ciclos
Menos frecuente que el retraso de fase
No suelen acudir al especialista
Más frecuente en ancianos.
Sensación de sueño en últimas horas de la tarde.
EEG, RMN, PSG normales
En pacientes jóvenes. Mutación del gen Per2. Remplaza una serina por glicina en la proteina Per2, lo cual produce un acumulación más rápida de Per2 y se acorta el ciclo molecular.
Avance de fase
Ausencia de marcapasos
Asociado a patologias neurológicas
Retraso mental, demencias
Alzheimer
Ritmo sueño-vigilia irregular
Ritmo libre-Free runningLos pacientes muestran ritmos circadianos similares a aislamiento del exterior
Más frecuente en invidentes
Generalmente asociado a trastorno psiquiátrico
Inicio hacia los 20a y inicio raro después de los 30
Más frecuente en varones
Favorecido por horarios atípicos ó poca luz
Free-running
Varón 40 a
Fumador 20c/dia.
Consumo de cannabis y estimulantes de 14-32a
Brote psicótico hace 10 a
Tto: Fluoxetina, diacepan
Melatonina. Vit B12
Alteración por trabajo a turnos
La gran heterogeneidad de horarios laborales hace difícil unificar criterios
En USA uno de cinco trabajadores realiza turnos
Alteracion por trabajo a turnos
Asociado a deprivación de sueño o sd. de sueño insuficiente
Factores de riesgo: edad, sexo, tiempo de exposición a la luz, “madrugadores
Sd desincronización transmeridiana. Jet lag
Fatiga durante el día e imposibilidad de dormir por la noche
Sensación de indigestión
Disminución de la capacidad de concentración
Aumento de irritabilidad.
Cefalea
Jet lagSi la estancia en la nueva zona no compensa el reajuste completo
La adaptación es mejor al oeste
3-5 mg melatonina por la tarde hora local en el lugar de destino reducen la percepción de los síntomas
Tratamiento
Normas higénicas
Cronoterapia
Fototerapia
Melatonina. Ramelteon, agomelatina
Ejercicio
vit B12
Zolpiden, modafinil
Normas higénicas
Básicas en todos los trastornos de sueño
Imprescindibles en las alteraciones circadianas
Estrategias para favorecer tolerancia a turnos.-Educar al trabajador.-Disfrutar de buena luz durante la noche.-Evitar luz intensa a primeras horas de la
mañana.-Retrasar discretamente el momento de ir a
dormir.-Evitar cafeina y comidas copiosas.
Fototerapia
En las 6h posteriores al mín Tª 5.00am-11.00amadelanta el reloj circadianoTTO en Sd. de Retraso de fase
En las 6h anteriores al mín Tª 23.00-5.00Retrasa el relojTTO en Sd de Fase Adelantada
Jet lagForzaremos un Retraso de fase:
Para vuelos superiores a 9h el este y todos al oesteLuz entre 23.00 h-5.00 h del origen (6 h previas al min Tª)Evitar exposición entre las 5.00 h-11.00 del origen
Forzaremos un Avance de fasePara vuelos menores de 9 h el esteLuz en las 6 horas posteriores al mínimo tª corporal (5.00 h-11.00 h)
Melatonina
Hormona segregada en pineal
Sintetizada desde triptófanoSe metaboliza en hígado: 6-sulfatoxi-melatoninaVida media 3-45 min
Interacciones:• Betabloqueantes disminuyen su producción en
pineal• Omeprazol estimula citocromo P45
Melatonina
Efecto hipnótico Produce vasoD cutánea. Disminuye tª corporal. Sueño
Efecto CircadianoEn las horas posteriores al mín Tª retrasa la faseEn las horas posteriores al máx Tª avanza la fase
Melatonina
En Retraso de fase5 horas antes del DLMO Nunca antes de 19.00 h
En Avance de fase 10 h después del DLMO
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia ClínicaFichero procesado: 5384671.T3_ (Wed Oct 01 10:04:44 2008)
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Lecturas Preproceso Ajuste
Mesor: 36,93ºAmplitud: 0,55ºAcrofase: 656 min desde inicio
Ajuste: 82,38 %Oscilaciones: 2,1 ± 6,5 ciclos
Marta RuizHospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica
Fichero procesado: 5007218.T3_ (Fri Sep 04 09:25:37 2009)
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Lecturas Preproceso Ajuste
Mesor: 37,03ºAmplitud: 0,6ºAcrofase: 671 min desde inicio
Ajuste: 90,75 %Oscilaciones: 1,4 ± 3,7 ciclos