Cronobiología y Cronoterapia en la Enfermedad Vascular · Renina plasmática Eosinófilos Melatonina ACTH FSH, LH Cortisol Aumento de catecolaminas ... marcapasos circadiano, y las

CronobiologCronobiologíía y Cronoterapiaa y Cronoterapiaen la Enfermedad Vascularen la Enfermedad Vascular

Carlos CalvoHospital Clínico Universitario

Santiago de Compostela

[email protected]

Estructura Temporal Circadiana en el HombreEstructura Temporal Circadiana en el Hombre

Horas punta del dHoras punta del dííaa

SUEÑO

MediodMediodííaa

MedianocheMedianoche

6 AM6 AM6 PM6 PM

Hormona del crecimientoHormona del crecimientoLinfocitos, TSHLinfocitos, TSH

ProlactinaProlactinaPPééptido natriurptido natriuréético atrialtico atrial

Act. Renina plasmAct. Renina plasmááticaticaEosinEosinóófilosfilos

MelatoninaMelatoninaACTHACTHFSH, LHFSH, LH

CortisolCortisolAumento de catecolaminasAumento de catecolaminas

PresiPresióón Arterial/Aumento FCn Arterial/Aumento FCDistensibilidad arterial/Distensibilidad arterial/

Resistencia vascularResistencia vascularAldosterona, AngiotensinaAldosterona, Angiotensina

AdhesiAdhesióón plaquetarn plaquetarViscosidad de la sangreViscosidad de la sangre

InsulinaInsulina

HemoglobinaHemoglobina

Permeabilidad vPermeabilidad víía aa aéérea rea Frecuencia respiratoriaFrecuencia respiratoria

Flujo sanguFlujo sanguííneo perifneo perifééricorico(antebrazo) (antebrazo)

Diuresis Diuresis

PPééptido genptido gen--relacionado con la calcitoninarelacionado con la calcitoninaSecreciSecrecióón de n de áácido gcido gáástrico strico

Colesterol Colesterol TriglicTriglicééridos ridos

LeucocitosLeucocitos

Cortesía de Smolensky MH.

Componentes básicos del sistema circadiano

La organización del sistema circadiano en vías de entrada, el reloj o marcapasos circadiano, y las vías de salida que permiten la expresión de los ritmos es común en todos los organismos. Esta organización es fundamental para el estudio de sistemas circadianos en todos los niveles de organización, incluyendo el molecular celular. El ciclo de luz-oscuridad es el sincronizador principal en la mayoría de los organismos.

El peor momento del dEl peor momento del dííaa

Empeoramiento de la depresiEmpeoramiento de la depresióónnPerforaciPerforacióón de n de úúlceras estlceras estóómagomagoAngina pecho, IAM,

Muerte cardiaca súbita,AIT, Ictus

Artritis reumatoideArtritis reumatoide

Ataques de gotaAtaques de gota CCóólicos biliares licos biliares

1212MediodMediodííaa

1212NocheNoche

6 AM6 AM6 PM6 PM

1122

3344

55

11111010

9988

77

55

4433

22

77

8899

1010111111

Rinitis alRinitis aléérgicargicaResfriado y GripeResfriado y Gripe

Reflujo GE y Reflujo GE y úúlcera plcera péépticaptica

IC congestiva y EdemaIC congestiva y Edemade pulmde pulmóónn

MigraMigraññas y cefaleasas y cefaleas

Ataques de asmaAtaques de asma

Muerte (por todas las causas)Muerte (por todas las causas)

Inicio de cefalea de tensiInicio de cefalea de tensióónn

Empeoramiento dolor osteoartrEmpeoramiento dolor osteoartrííticotico

PerforaciPerforacióón de n de úúlceras intestinaleslceras intestinales

SSííntesis de colesterol elevadantesis de colesterol elevada

Dolor de espaldaDolor de espalda

SSííndrome de piernas inquietasndrome de piernas inquietas

Sofocos menopSofocos menopááusicosusicos

Adaptado de Smolensky M, Lamberg L. The Body Clock Guide to Better Health. Henry Holt & Co., 2000

Elevación matutina de la Presión ArterialElevaciElevacióón matutina de la Presin matutina de la Presióón Arterialn Arterial

NormotensosNormotensosHipertensos no tratadosHipertensos no tratados

9 12 15 18 21 24 3 6 9 9 12 15 18 21 24 3 6 9

50

200

150

100

Pres

ión A

rter

ial (

mm

Hg)

PA SistPA Sistóólica (media + DE)lica (media + DE)

PA DiastPA Diastóólica (media + DE)lica (media + DE)

Hora del día Hora del día

Millar-Craig et al. Lancet 1978;1:795–797

0

5

10

15

20

25

30

35

40

00:00 - 06:00 06:00 - 12:00 12:00 - 18:00 18:00 - 00:00

Ictus (n:11.816)IAM (n:66.635)Muerte cardíaca súbita (n:19.390)

Porc

enta

je d

el to

tal d

iari

oPo

rcen

taje

del

tota

l dia

rio

Variación circadiana de Eventos Cardio-cerebrovasculares

Tiempo en Horas de relojTiempo en Horas de reloj

Cohenet. Am J Cardiol 1997;79:1512-16

Incidencia de Ictus y Perfil CircadianoIncidencia de Ictus y Perfil Circadiano.

0

5

10

15

20

25

Very-Dippers Dippers Non-dippers Risers

Ictus mortal

Ictus no mortalp=0.002

p=0.0001

p=0.055

Inci

denc

ia d

e ic

tus

(%)

Kario et al. Hypertension. 2001;38:852-857

Definición de “Elevación Matutina de la Presión Arterial”

Kario, K. et al. Circulation 2003;107:1401-1406


Es la diferencia entrePAS antes de despertar y

PAS al levantarse


¿¿Realmente, el riesgo cardiovascular Realmente, el riesgo cardiovascular estestáá asociado a la Elevaciasociado a la Elevacióón n

Matutina de la PresiMatutina de la Presióón Arterial?n Arterial?

La Placa VulnerableLa Placa Vulnerable

¿¿ElevaciElevacióón matutinan matutinade la Preside la Presióón Arterial?n Arterial?

Estructura Temporal Circadiana en el HombreEstructura Temporal Circadiana en el Hombre

Horas punta del dHoras punta del dííaa

SUEÑO

MediodMediodííaa

MedianocheMedianoche

6 AM6 AM6 PM6 PM

Hormona del crecimientoHormona del crecimientoLinfocitos, TSHLinfocitos, TSH

ProlactinaProlactinaPPééptido natriurptido natriuréético atrialtico atrial

Act. Renina plasmAct. Renina plasmááticaticaEosinEosinóófilosfilos

MelatoninaMelatoninaACTHACTHFSH, LHFSH, LH

CortisolCortisolAumento de catecolaminasAumento de catecolaminas

Presión Arterial/Aumento FCDistensibilidad arterial/Distensibilidad arterial/

Resistencia vascularResistencia vascularAldosterona, AngiotensinaAldosterona, Angiotensina

AdhesiAdhesióón plaquetarn plaquetarViscosidad de la sangreViscosidad de la sangre

InsulinaInsulina

HemoglobinaHemoglobina

Permeabilidad vPermeabilidad víía aa aéérea rea Frecuencia respiratoriaFrecuencia respiratoria

Flujo sanguFlujo sanguííneo perifneo perifééricorico(antebrazo) (antebrazo)

Diuresis Diuresis

PPééptido genptido gen--relacionado con la calcitoninarelacionado con la calcitoninaSecreciSecrecióón de n de áácido gcido gáástrico strico

Colesterol Colesterol TriglicTriglicééridos ridos

LeucocitosLeucocitos

Cortesía de Smolensky MH.

¿¿Descenso matutino de la PresiDescenso matutino de la Presióón Arterial?n Arterial?

00:00

-

95

102

109

116

123

130

0

P. ActividadP. ActividadPAS diurnaPAS diurna

P. DescansoP. DescansoPAS nocturnaPAS nocturna

P. ActividadP. ActividadPAS diurnaPAS diurna

24:00 16:0016:00

Tiempo (horas) desde despertar


No existeNo existeElevaciElevacióón n

Matutina de PAMatutina de PA


Presión Arterial y Perfil CircadianoPresiPresióón Arterial y Perfil Circadianon Arterial y Perfil Circadiano

El Perfil Circadiano de la Presión Arterial se define como: Porcentaje de descenso nocturno con respecto a la media diurna de la PA o PROFUNDIDADPROFUNDIDAD

>10%: Dipper>10%: Dipper

<10%: No<10%: No--dipperdipper

• >10%: Dipper• >20%: Dipper extremo o Very-dipper

• <10%: No-dipper• <0%: Riser (elevación nocturna)

Modificada de OModificada de O’’ Brien E, Lancet 1988Brien E, Lancet 1988

MMortalidad Cardiovascular : PA clortalidad Cardiovascular : PA clíínica nica vs vs PA ambulatoria PA ambulatoria

.

9090 110110 130130 150150 170170 190190 210210 230230 5050 6060 7070 8080 9090 100100 110110 120120 130130

0.50.5

1.01.0

1.51.5

2.02.0

2.52.5

3.03.0

3.53.5

0.70.7

1.01.0

1.31.3

1.61.6

1.91.9

2.22.2NocturnaNocturna

24-horas24-horas

DiurnaDiurna

ClCl’íínicanniicaa

NocturnaNocturna

24-Horas24-Horas

DiurnaDiurna

ClCll’íínicanica

N = 5292N = 5292

PA sistólica (mm Hg) PA diastólica (mm Hg)

Rie

sgo

de M

orta

lidad

CV

Dolan et al. Hypertension. 2005;46:156-161

.

9090 110110 130130 150150 170170 190190 210210 230230 5050 6060 7070 8080 9090 100100 110110 120120 130130

.

PA sistólica (mm Hg) PA diastólica (mm Hg)

R

8

7

9

10

11

12

13

14

15

7

8

9

10

11

12

13

14

DiurnaDiurna

ClClíínicanica

2424--horashorasNocturnaNocturna NocturnaNocturna 2424--horashoras

DiurnaDiurna

ClinicaClinica

Mortalidad Cardiovascular en cohorte de ancianos: Mortalidad Cardiovascular en cohorte de ancianos: PA clPA clíínica nica vs vs PA ambulatoria PA ambulatoria

iesg

o de

Mor

talid

ad C

V a

5 a

ños

Burr, ML. et al. Age Ageing 2008; 37:201-206n=1.114 pacientes

Kikuya M.Circulation 2007;115:2145-2152

IDACO: 5.682 participantes, (edad 59.0 años; 43.3% mujeres)

incluidos en estudios prospectivos poblacionales con

MAPA en Copenhague (Dinamarca); Noorderkempen (Bélgica); Ohasama (Japón) y

Uppsala (Suecia).

PA clínica

PA ambulatoria

¿¿QuQuéé factores influyen en la factores influyen en la regulaciregulacióón circadiana de la n circadiana de la

PresiPresióón Arterial?n Arterial?

y = 58.29 - 0.58x; R=-0.317; P<0.001

Profundidad de la PAS y edad en pacienteshipertensos

10

25

40

55

70

85

100

-30 -20 -10 0 10 20 30

Edad

(año

s)

Profundidad de la PAS

Calvo C, Hermida R. ISH 2006

Cambios en Profundidad de la PA con laCambios en Profundidad de la PA con laedad en pacientes hipertensos no tratadosedad en pacientes hipertensos no tratados

4

6

8

10

12

14

<30 30-35 35-40 40-45 45-50 50-55 55-60 60-65 65-70 >70

Prof

undi

dad

de la

PA

S

Edad (años)Calvo C, Hermida R. ISH 2006

100

200

300

400

500

600

700

-30 -20 -10 0 10 20 30

Fibr

inóg

eno

plas

mát

ico

(mg/

dl)


y = 323.32 - 1.54x; R=-0.150; P<0.001

Profundidad de la PAS y fibrinógeno enpacientes hipertensos


FibrinFibrinóógeno: Perfil circadiano y Variacigeno: Perfil circadiano y Variacióón estacional n estacional

ENE MAR MAY JUL SEP NOVTIEMPO (MESES)

297

308

319

330

341

352

0

-0°

MESOR=308.84

D

D

D

D

DD

FIB

RIN

ÓG

ENO

PLA

SMÁ

TIC

O (m

g/dl

)

MESOR=324.25

N N

N

N

N

N

D D DIPPERSN N NO-DIPPERS

p-valor para comparación de:MESOR <0.001Amplitud 0.516Ortofase 0.870

Hermida RC, Calvo C. Circulation 2003;108:1101Hermida RC, Calvo C. Circulation 2003;108:1101--1106.1106.

50

100

150

200

250

-30 -20 -10 0 10 20 30

Glu

cosa

bas

al (m

g/dl

)


y = 110.51 - 0.63x; R=-0.171; P<0.001

Profundidad de la PAS y glucosa enpacientes hipertensos


0

25

50

75

100

125

150

175

200

-30 -20 -10 0 10 20 30

Filtr

ado

glom

erul

ar (m

l/min

/1.7

3m2 )


y = 74.61 + 0.47x; R=0.192; P<0.001

Profundidad de la PAS y filtradoglomerular en pacientes hipertensos


0

50

100

150

200

250

300

-30 -20 -10 0 10 20 30Elim

inac

ión

urin

aria

de

albú

min

a (m

g/24

h)


y = 29.27 - 0.39x; R=-0.063; P<0.001

Profundidad de la PAS y EUA en pacienteshipertensos


.

30

33

36

39

42

45

48

PA- y RCV- PA- y RCV+ PA+ y RCV- PA+ y RCV+

Prev

alen

cia

de p

atró

n no

dip

per (

%)

Prevalencia de Patrón no-dipper, Presión Arterial y RCV

P<0.001

P<0.001

Calvo C, SEC 2008

Importancia FisiopatolImportancia Fisiopatolóógica de la gica de la PresiPresióón Arterial Nocturna n Arterial Nocturna

.

Eventos cardiovasculares (PIUMA)

Verdecchia et al. Hypertension. 1994;24:793-801

0

1

2

3

4

5

6

Normotensión

Even

tos c

ardi

ovas

cula

res (

por 1

00 p

acie

ntes

-año

)

No-dippersDippersBata blanca

.

Riesgo relativo de Mortalidad CardiovascularRiesgo relativo de Mortalidad Cardiovascular(Ohasama Study) (Ohasama Study)

0

1

2

3

4

5

6

DipperDipper NoNo--dipperdipper DipperDipper NoNo--dipperdipper

Rie

sgo

rela

tivo

Rie

sgo

rela

tivo

PA normalPA normal PA altaPA alta

RR: 2.67RR: 2.67

RR: 1.00RR: 1.00

RR: 2.35RR: 2.35

RR: 5.37RR: 5.37

Mismo Riesgo CV

Ohkubo et al. J Hypertens. 2002;20:2183-2189

.

0

1,5

3,0

4,5

6,0

7,5

9

VeryVery--DippersDippers DippersDippers NoNo--DippersDippers RisersRisers

Eve

ntos

CV

x 1

00 p

acie

ntes

Eve

ntos

CV

x 1

00 p

acie

ntes

-- aaññ oo

2.81*2.81*

1.231.23 1.141.14

8.70*8.70*

Estudio MAPEC

Mediana seguimiento: 3,2 años170 Eventos CV Hermida R, Hermida RC. ASH 2006

MAPA: PAS diurna vs PAS nocturna y Morbimortalidad

Fagard, R. H. et al. Hypertension 2008;51:55-61* p<0.01¥ p<0.001

¿¿Debemos tratar a todos los pacientes Debemos tratar a todos los pacientes hipertensos con el mismo esquema hipertensos con el mismo esquema

terapterapééutico?utico?

Objetivos del tratamiento antihipertensivoObjetivos del tratamiento antihipertensivoObjetivos del tratamiento antihipertensivo

Reducir la presiReducir la presióón arterialn arterialModular el perfil circadiano de la PA: Modular el perfil circadiano de la PA:

Mantener el patrMantener el patróón dippern dipperRevertir el patrRevertir el patróón non no--dipperdipper

Para alcanzar estos objetivos, se necesita utilizar Para alcanzar estos objetivos, se necesita utilizar la Cronoterapia Antihipertensivla Cronoterapia Antihipertensivaa

““EstrategiaEstrategia”” para reducir la mortalidad cardiovascularpara reducir la mortalidad cardiovascular

1

0

1

2

3

4

5

6

RR

PA normalPA alta

no-dippers dippers

2.67

5.37

2.35

Ohkubo et al. J Hypertens. 2002;20:2183-2189.

CRONOTERAPIACRONOTERAPIACRONOTERAPIA

AdministraciAdministracióón temporalizada de n temporalizada de los flos fáármacos:rmacos: ““Cada fCada fáármaco ermaco en n su momento del dsu momento del díía...cuando a...cuando sean msean máás efectivos...s efectivos...””

OBJETIVOSOBJETIVOS1.1. Minimizar los Efectos secundariosMinimizar los Efectos secundarios2.2. Mejorar la Eficacia del fMejorar la Eficacia del fáármaco rmaco

The Systolic Hypertension in EuropeThe Systolic Hypertension in EuropeThe Systolic Hypertension in Europe

Cohort 4.695; 67% women

Age ≥ 60 yrs old

EligibilitySystolic BP 160–219 mmHg and diastolic BP <95 mmHg

Design Double blind; placebo control

Therapy Nitrendipine (Enalapril, HCTZ as Step 2)

Duration Median 2 yrs (1-97 months)

BP difference -10/5 mmHg

Administración tarde-noche

Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.

-80

-60

-40

-20

0

20

Stroke MI

Tratamiento Activo vs. Placebo

CHF Death

42%42%P=0.003

29%29% 31%31%P<0.001

14%14%

All CVD

30%30%

Syst-Eur: ResultadosSystSyst--Eur: ResultadosEur: ResultadosPe

rcen

tage

rela

tive

risk

redu

ctio

n (9

5% C

I)

MI=myocardial infarction; CHF=congestive heart failure; CVD=cardiovascular disease

Staessen JA. Lancet. 1997;350:757-764

HOPE StudyHOPE StudyThe Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study was a multicenter, randomized trial enrolling 9.297 patients ≥ 55 years old with a history of cardiovascular disease, or diabetes plus at least one other cardiovascular risk factor.

Patients were treated with Ramipril or Placebo and vitamin E or placebo for an average of 4.5 years

Combined primary endpoint was the development of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death

Secondary endpoints were total mortality, admission to hospital for congestive heart failure or unstable angina, complications related to diabetes, and cardiovascular revascularization

Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000;342:145-153.

Administración tarde-noche

HOPE Study: ResultadosHOPE Study: ResultadosHOPE Study: Resultados

Combined Primary

Outcome*

CV Death Myocardial Infarction

Stroke Non-CVDeath

Total Mortality

RR=22%P<0.001

RR=26%P<0.001

RR=20%P<0.001

RR=32%P<0.001

RR=16%P=0.005

RR=0%P=NS

Even

ts p

er p

atie

nt g

roup

(%)

*The occurrence of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death

RR=Relative risk reduction Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000;342:145-153.

Comparative Effects of Ramipril on Ambulatory and Office Blood Pressure(HOPE Substudy)

Per Svensson. Hypertension. 2001;38:e28-e32

.

0

4

8

12

16

PAS grupo Ramipril PAS grupo Placebo

BasalFinal

Cam

bio

en p

rofu

ndid

ad

P<0.01

P<0.001

Estudio HOPE: Cambios en la ProfundidadEstudio HOPE: Cambios en la Profundidad

Svenson P. Hypertension 2001; 38:28-32

Foro de Discusión…¿Existen otras razones o mecanismos para explicar los resultados, sobre la incidencia de Morbimortalidad Cardiovascular, de los últimos estudios realizados en los que se

han utilizado ARA-II?

La modificación de la Profundidad de la Presión Arterial, ¿Puede modificar la Morbimortalidad

Cardiovascular?

.

-2

0

2

4

6

8

10

Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica

LevantarseAcostarse

Cam

bio

en p

rofu

ndid

ad

P=0.984 P=0.342P<0.001 P<0.001

P<0.001P<0.001

Profundidad con Valsartan en pacientes Profundidad con Valsartan en pacientes ““no dipperno dipper””

Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913--1922.1922.

.

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

PAS PAD

Al levantarseAl acostarse

Cam

bio

en P

rofu

ndid

ad

P=0.010 P=0.157P<0.001 P<0.001

P<0.001P<0.001

Cambios en Profundidad tras TelmisartCambios en Profundidad tras Telmisartáán 80 mgn 80 mg

Hermida R, Calvo C. Hypertension 2007;50:715-722

.

-2

0

2

4

6

8

PAS PAD

Después de levantarseAntes de acostarse

Cam

bio

en p

rofu

ndid

ad

p=0.622 p=0.351p<0.001 p<0.001

P<0.001P<0.001

Cambio en Profundidad tras OLMESARTAN 40 mg

5,6 5,9

Calvo C. SEMI 2008

.

-2

0

2

4

6

8

10

Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica

3 fármacos al levantarse2 al levantarse, 1 al acostarse

Cam

bio

en p

rofu

ndid

ad

P=0.936 P=0.532P<0.001 P<0.001

P<0.001P<0.001

Cambios en la profundidad despuCambios en la profundidad despuéés des deCronoterapia en HTA resistenteCronoterapia en HTA resistente

Hermida R, Calvo C. Hypertension 2005;46:1053-59

Insuficiencia CardInsuficiencia Cardííaca y Perfil Circadiano de PAaca y Perfil Circadiano de PA

Ingelsson, E. et al. JAMA 2006;295:2859-2866

.

0

10

20

30

40

50

Dipper-extremo Dipper No-dipper Riser

Prev

alen

cia

(%)

Patrón circadiano en Insuficiencia Cardíaca

73%

Calvo C, SEC 2007

.

0

1,5

3

4,5

6

7,5

9

VeryVery--DippersDippers DippersDippers NoNo--DippersDippers RisersRisers

Even

tos

CV

x 10

0 pa

cien

tes

Even

tos

CV

x 10

0 pa

cien

tes --

aa ññoo

2.81*2.81*

1.231.23 1.141.14

8.70*8.70*

MAPA basalMAPA basal

0.38 0.89

3.23*

10.70*MAPA última

Mediana seguimiento: 3,2 años170 Eventos CV R. Hermida, C. Calvo. ASH 2006

.

Profundidad de la PAS en la primera MAPA

3

6

9

12

Evento No evento

Prof

undi

dad

de la

PA

S

P<0.001

R. Hermida, C. Calvo. ASH 2006Estudio MAPEC

.

Profundidad de la PAS: Primera y última MAPA

-100

-50

0

50

100

Evento No evento

Cam

bio

en p

rofu

ndid

ad (%

)

P=0.008

Estudio MAPEC R. Hermida, C. Calvo. ASH 2006

Ventajas de la CronoterapiaVentajas de la Cronoterapia

La Cronoterapia proporciona soluciones para el La Cronoterapia proporciona soluciones para el tratamiento individualizado del hipertenso,tratamiento individualizado del hipertenso, en en funcifuncióón del perfil circadiano de presin del perfil circadiano de presióón arterial de n arterial de cada paciente.cada paciente.La Cronoterapia se plantea como una La Cronoterapia se plantea como una alternativaalternativaparapara mejorar elmejorar el controlcontrol del paciente hipertenso.del paciente hipertenso.La Cronoterapia La Cronoterapia puede ofrecerpuede ofrecer protecciproteccióónn a los a los pacientes que no tienen un adecuado descenso de la pacientes que no tienen un adecuado descenso de la PA nocturna (no dipper), que son pacientes de mayor PA nocturna (no dipper), que son pacientes de mayor riesgo cardiovascular.riesgo cardiovascular.

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