CASO

Criptococosismeníngeaenunapacienteconlupuseritematososistémico

Cryptococcalmeningitisinpatientwith systemiclupuserythematosus

FedericoEfraínEtguera-FalcónlyJorgeGutiérrez-Camposl

RESUMEN

Paciente mujer de 39 años, con antecedente de lupus eritematoso sistémico y en tratamiento inmunosupresor con

prednisona y ciclofosfamida. Consultó por cefalea intensa y vómitos de contenido alimentario. Las funciones

vitales fueron normales, con obesidad central y facies cushingoide. En el examen del líquido cefalorraquídeo

se evidenció pleocitosis, hiperproteinorraquia, hipoglucorraquia, el test de tinta china y cultivo positivos para

Cryptococcus neoformans. La paciente recibió tratamiento con anfotericina B durante 10 semanas, hubo unarecaída temprana y necesitando la colocación de una válvula lumbo-peritoneal.

PALABRAS CLAVES: Criptococosis, Cryptococcusneoformans, lupus eritematoso sistémico, inmunosupresión,anfotericina B.

ABSTRACT

A 39-year-old female patient, with systemic lupus erythe-matosus, under immunosuppressive therapy with pred-

nisone and cyclophosphamide. She consulted because ofsevere headache and vomiting of food content for one dayduration. The vital signs were normal, with central obesity

and cushingoid face. The cerebrospinal fiuid examinationrevealedpleocytosis, high protein level, low glucose level andthe indiaink test and culturewerepositivesfor Cryptococcusneoformans.The patient was treated with amphotericin B for10 weeks, there was an early relapse and it was placed a

lumbo-peritoneal shunt.

KEY WORDS:Criptococosis, Cryptococcus neoformans, systemic

lupus erythematosus, immunosuppression, amphotericin B.

l. Médico Internista, Hospital Nacional Arzobispo Loayza de Lima.

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INTRODUCCiÓN

La criptococosis es una micosis profunda producidapor el hongo levaduriforme Cryptococcus que incluyemuchas especies, de las que solo C. neoformansse considera patógeno humano en sus variedadesneoformans y gattii. Los criptococos son levadurasredondas u ovales que se reproducen por gemaciónúnica. La vía de entrada del agente al organismo esla respiratoria, al inhalar el individuo las levadurasjunto con el polvo o tierra que contiene heces de aves,principalmente de palomas. No se han descrito casos detransmisión aérea persona a persona pero sí a través deórganos trasplantados. Tampoco se conocen casos detransmisión directa de los animales al hombre.o)

REPORTEDELCASO

Mujer, de 39 años, con diagnóstico de lupus eritematososistémico (LES) en el año 2009, en tratamiento con

FEElguera-FalcónyJGutiérrez-Campos

prednisona 60 mg al día y ciclofosfamida(CF) 1,2g/mes(abril-julio 2010). Ingresa con un tiempo de enfermedadde un día, caracterizado por cefalea global intensay vómitos alimentarios continuos. Niega fiebre. Unfamiliar cría palomas. Al examen físico: presión arterial,110/80 mmHg; frecuencia cardiaca, 88/min; frecuenciarespiratoria, 88/min; temperatura, 36,8 °C; peso, 90 kg.Obesidad central, facies cushingoide. Pulmones, sistemacardiovascular y sistema nervioso normales. Recibetratamiento antimigrañoso con mejoría leve. Cuatro díasdespués, presentó alucinaciones y hablaba incoherenciasy se planteó el diagnóstico de psicosis lúpica versusinfección del sistema nervioso central (SNC) por lo quese realizó una punción lumbar (PL). Se obtuvo líquidocefalorraquídeo(LCR) de aspecto cristal de roca, presiónde apertura 80 CmH20;proteínas, 76 mg/dL; glucosa, 33mg/dL; leucocitos, 1O/mm3,100%mononucleraes;ADA,11 U/L; tinta china y cultivo de LCR, Cryptococcusneoformans.Tomografía cerebral normal. VIH negativo.Se inició tratamiento con anfotericina B 50 mg/d conaumentos progresivos hasta 80 mg/d más fluconazol 200mg/d. La paciente persistió con cefalea intensa por loque se realizó PL diariamente.Luego de tres semanas detratamientoy teniendodoscultivosdeLCRnegativossalióde alta y se suspendió el tratamiento con anfotericinaB,continuandocon fluconazol.Luego de dos días, reingresópor exacerbación de cefalea y mareos, procediéndose arealizar nueva PL, y el LCR tuvo característicassimilaresal anterior. Se reinstaló tratamiento con anfotericin B

más fluconazol,800 mg/d. La paciente cursó con cefaleaintensa requiriéndose realizar PL cada 24 a 48 horas,motivo por el que fue sometida a una derivación lumbo-peritoneal. En total, recibió 10 semanas de tratamientocon anfotericina B, con dosis acumulada de dos gramos.La paciente cursó con buena evolución clínica y al tenertres cultivos negativos y disminución de los títulosde antígeno en látex en el LCR se decidió suspenderanfotericinaB, continuando con fluconazol.

DISCUSiÓN

La criptococosis es una enfermedad de distribuciónuniversal que adquiere protagonismo con la aparicióndel sida, siendo la micosis sistémica más frecuente en

estos pacientes. Antes era rara y afectaba a pacientescon alguna enfermedad que producía alteración de lainmunidad celular (neoplasias, LES, trasplantados,tratamiento con corticoides o inmunosupresores,diabetes, sarcoidosis, etc.).

La mayoría de estudios de neurocriptocosis se basanen poblaciones con sida siendo menores los reportesen pacientes VIH negativo. Se ha descrito que 40%de pacientes VIH negativo con criptococosis recibíanalguna terapia inmunosupresora; de otro lado, 10 a 40%de pacientes VIH negativo con criptococosis no tienendeficienciasinmunes aparentes naturales o adquiridas.(2,3)

La infección se adquiere por inhalación de levaduras.La patogenicidad viene determinada por la cápsula queimpide la fagocitosis y la activación del complemento.Cuando el criptococo llega a los alveolos pulmonaresse desencadena una respuesta de la inmunidad celulary humoral del huésped, que en condiciones normales essuficiente para controlar la infección. Posteriormente,pueden ocurrir alguna de las siguientes tres situaciones:

1. En el hospedero inmunocompetente, el germen eseliminado completamente.

2. En el hospedero inmunocomprometido, el germenpuede proliferar y diseminarse.

3. Las levaduras se mantienen latentes en el pulmónhasta que la pérdida de la inmunidad local permitasu proliferación y diseminación a órganos distintosal pulmón.

Debido a que los pacientes más susceptibles a lainfección por este hongo presentan una alteración de lainmunidad celular o humoral, el microorganismo no eseliminado y se disemina por vía hematógena hasta elSNC que es un buen medio de cultivo para el organismodebido a la ausencia de los factores presentes en elsuero que inhiben su crecimiento y a la actividad decomplemento bajaY-6)

Los pacientes VIH negativo usualmente tienensíntomas que pueden durar semanas o meses antesdel diagnóstico. El 70% de pacientes presentan signosy síntomas de una meningitis o meningoencefalitis(MEC) subaguda: cefalea (86%), vómitos (72%) Yfiebre (69%). En algunos pacientes hay letargia, coma,cambios de personalidad y pérdida de memoria quepueden desarrollarse dos a cuatro semanas antes, porlo que se necesita un alto grado de sospecha clínicapara un diagnóstico precoz. Se ha reportado que hastaun 43% de pacientes pueden ser asintomáticos,(4,7)porlo que se ha recomendado que todos los pacientes conenfermedad criptococócica tengan un estudio de LCR,ya que una MEC asintomática puede desarrollarse enpacientes con una supresión de linfocitos T y puede porlo tanto ser subdiagnosticada.(S)

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En lospacientescon LES, del30 a150%delamorbilidad ymortalidad son atribuidas a infecciones, principalmentede piel, pulmones y sistema genitourinario.(S) Ladeficiencia de complemento, anormalidades de lascitokinas, la presencia de autoanticuerpos, disfunciónesplénica, de neutrófilos y linfocitos, así como lamedicación inmunosupresora y citotóxica que inhibenel reclutamiento de neutrófilos y monocitos-macrófagosal sitio de inflamación y deprimen la actividadmonocítica y bactericida de los neutrófilos han sidocitados como los principales factores de riesgo para ladiseminación de las infecciones.(9)La supervivencia depacientes lúpicos es aproximadamente de 65% a 98% alos cinco años de diagnosticado y de 50% a 84% a los10 años. Las infecciones (12% a 80%) y la actividadlúpica (3% a 98%) fueron los mayores contribuyentesa la mortalidad, siendo el riñón uno de los órganosmayormente comprometidos al momento de la muerte.(9-12)Por el contrario, las infecciones del SNC constituyenel 3% de las infecciones en pacientes lúpicos, siendolas infecciones micóticas más frecuentes criptococosise histoplasmosis.

En la revisión de la literatura se encontró que hansido reportados solo 57 casos de pacientes con LES ycriptococosis meníngea, de los cuales hay solamentecuatro casos cuya infección no estuvo necesariamenterelacionada al tratamiento inmunosupresor.(S)

La meningitis por C. neoformans es inusual pero esuna reconocida y fatal complicación en los pacientescon LES quienes en la mayoría de los casos desarrollanesta infección oportunista como resultado de la terapiainmunosupresora. La criptococosis meníngea enpacientes con LES se puede presentar con un cuadroclínico inespecífico, que puede simular manifestacionesde actividad lúpica en el SNC; puede presentarsecon fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, convulsiones,trastorno del estado de conciencia, rigidez de nuca ydiplopía; o, puede ser enteramente asintomática.(S,12)

La mortalidad en pacientes lúpicos infectados conCryptococcus alcanza hasta el 60% y la mayoría defallecimientos ocurre en las primeras semanas de lainfección.(S)En un estudio filipino de siete pacienteslúpicos con meningitis por C. neoformans, cuatrode ellos fallecieron dentro de las dos semanas de

realizado el diagnóstico.(9)En otro estudio, en Taiwán,se describieron 15 infecciones fúngicas invasivas enpacientes con LES; en 10 pacientes se identificó C.

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neoformans en el LCR y seis de ellos fallecieron.(11) En

contraposición, en un estudio, en Shangai, de pacientes

lúpicos con infecciones del SNC se encontró que la

mortalidad fue menor (15%).(12)Entre los pacientes que

sobrevivieron a la infección criptococócica, la sobrevida

fue mayor en los pacientes que recibieron anfotericina

B como terapia inicial comparado con los pacientes querecibieron fluconazol.(13)

Los pacientes que fallecen por MEC criptococócica

tienen uno o más factores de mal pronóstico: tinción con

tinta china positiva en el LCR; LCR con leucocitos > 20/

¡tm3; antígeno criptocócico sérico o de LCR > 1:32; sitios

extracraneales de infección y presión de apertura alta en

la PL. Los pacientes que recaen después del tratamiento

tienen uno o más de las siguientes características:concentraciones de glucosa en el LCR persistentementebajas después de cuatro semanas de terapia; leucocitosen LCR inicialmente bajo y tratamiento con al menos 20mg de prednisona al día después de completar la terapia.(4)Nuestra paciente tuvo tres factores de mal pronósticoy todos los factores de riesgo para recaída; sin embargo,mejoró con el tratamiento instalado.

Cuando existe incremento de la presión intracraneal elmanejo debe ser agresivo con remoción de LCR conPL repetidas o colocación de una derivación. Esto esrecomendable en pacientes con presión intracranealelevada aguda. Una derivación ventrículo-peritoneal esrequerida para los pacientes que tienen incremento dela presión intracraneal crónica.(4)En nuestra paciente secolocó una derivación lumbo-peritoneal con evoluciónfavorable.

En pacientes infectados con VIH, las medicionesseriadas de títulos de antígeno no han probado ser unindicador confiable de respuesta a la terapia, así que nose recomienda como rutina en este grupo de pacientes;(4)sin embargo, en paciente VIH negativo se encontróque no hubo recaídas cuando el título de antígeno eramenor de 1:8 al final del tratamiento.(14)Asimismo, unapresión de apertura de LCR mayor a 25 cm de H20 estáasociada a una menor supervivencia y pobre respuestaal tratamiento. En pacientes con VIH, una reduccióngradual de la presión de 25 a 15 cm de H20 a las 10semanas del tratamiento es un factor protector.(15)No sehan realizado estudios en pqblaciones VIH negativo.

La MEC criptocócica no tratada es fatal. Los pacientesinmunocompetentes no requieren tratamientoantifúngico crónico ya que la erradicación del organismo

FEElguera-FalcónyJGutiérrez-Campos

puede ser completa. El tratamiento incluye fase deinducción, de consolidación y de mantenimiento. Estarecomendación es basada en estudios de pacientes VIHpositivo pero no ha sido validado en pacientes VIHnegativo.(4)

Los pacientes infectados con VIH que tienen recidivade infección criptococócica deben repetir la terapia deinducción.(4)No está definida como debe ser esta terapiaen pacientes VIH negativo. Nosotros reiniciamos yprolongamos la terapia de inducción con anfotericinaB durante 10 semanas asociada a la administración de

fluconazol a dosis altas (800 mg/d), dosis reportadascomo rápidamente fungicidas(l6)y luego pasamos a laterapia de mantenimiento con fluconazol 400 mg/d,luego de tener tres cultivos de LCR negativos, cursando

nuestra paciente con buena evolución clínica. Estaterapia secuencial es la que ha demostrado mejoresresultados en pacientes VIH negativo.(17)Además,hemos continuado con terapia de mantenimientoindefinida con fluconazol, tal como lo recomienda laliteratura.o8)

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Correspondenciaa:Dr. FedericoEfraínElgueraFalcónelguera_200I@yahoo.com

Declaraciónde financiamientoy de conflicto de interesFinanciamiento:personal.Conflicto de interesesde los autores:ninguno.

Fechade recepción:22-12-1O.Fechade aceptación:17-01-11.

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