Tugas Mandiri Farmakologi II

Peningkatan Resiko Kanker Pada Penggunaan Azathioprine Kepada Pasien Dengan Keganasan

Kelompok B1

Anggota :

Oleh:

Ahmad Sukma Faisal

021211133018

Departemen Biologi Oral

Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga

2014 / 2015

i

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala

anugrah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah Tugas Mandiri yang

berjudul “Peningkatan Resiko Kanker Pada Penggunaan Azathioprine Kepada

Pasien Dengan Keganasan” sebagai salah satu syarat penilaian mata kuliah

Farmakologi II di Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga Surabaya.

Pada penulisan makalah ini tentunya tidak lepas dari bantuan beberapa

pihak. Oleh karena itu, penulis mengucapkan terima kasih kepada Dr. Ira

Arundina, drg., M.Si selaku dosen pembimbing yang telah memberikan

bimbingan, saran, dan pengetahuan baru kepada kami.

Saran dan kritik yang bersifat membangun sangat kami harapkan. Kami

berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi para pembaca dan teman-

teman.

Surabaya, 8 Desember 2014

Penulis

i

DAFTAR ISI

Kata Pengantar ..........................................................................................................i

Daftar Isi ..................................................................................................................ii

BAB 1 PENDAHULUAN

1. 1 Latar Belakang ................................................................................................1

1. 2 Tujuan .............................................................................................................2

1. 3 Manfaat ...........................................................................................................2

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2. 1 Imunosupresan

...............................................................................................3

2. 2 Azathioprine

.......................................................................................................4

2. 2. 1 Definisi ........................................................................................................4

2. 2. 2 Mekanisme Kerja

............................................................................................4

2. 2. 3 Farmakokinetik

..............................................................................................5

2. 2. 4 Indikasi Klinis

..................................................................................................6

2. 2. 5 Toksisitas ..................................................................................................6

2. 2. 4 Interasi Obat

..................................................................................................7

2. 3 Contoh Kasus

....................................................................................................8

2. 4 Diskusi Kasus

....................................................................................................9

BAB 3 PENUTUP

3. 1 Kesimpulan .................................................................................................11

ii

3. 2 Saran

...............................................................................................................11

DAFTAR PUSTAKA ...........................................................................................12

iii

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Setiap individu memiliki daya tahan tubuh, dan tiap individu manusia

memiliki respon imun yang berbeda-beda. Respon imun manusia dapat menurun

sesuai kondisi tubuh, penurunan respon imun dapat disebut imunosupresif. Pada

kondisi imunosupresif akan sangat memungkinkan untuk kuman penyakit dan

benda asing masuk ke dalam tubuh. Hal ini akan membuat tubuh dapat terkena

penyakit.

Tetapi keadaan imunosupresi atau turunnya respon imun tubuh tidak hanya

memberikan efek negatif, melainkan dapat dimanfaatkan untuk kepentingan lain.

Kini zat untuk menurunkan respon imun dibutuhkan dalam bidang kesehatan, oleh

karena itu telah ditemukan obat yang dapat mengkondisikan respon imun menjadi

menurun. Obat yang menurunkan respon imun disebut obat imunosupresan.

Obat imunosupresan terdiri dari berbagai jenis obat yang terbagi

berdasarkan cara kerjanya menurunkan respon imun. Salah satu contoh obat

imunosupresan adalah azathioprine.

Azathioprine adalah obat imunosupresif digunakan dalam transplantasi

organ dan penyakit autoimun dan termasuk kelas kimia analog purin. Disintesis

awalnya sebagaiobat kanker dan prodruguntuk mercaptopurine pada tahun 1957,

telah banyak digunakan sebagai imunosupresan selama lebih dari 50 tahun.

Azathioprine bertindak sebagai prodrug untuk mercaptopurine,

menghambatsuatu enzim yang diperlukan untuk sintesis DNA. Oleh karena itu

paling kuat mempengaruhi sel berkembang biak, seperti sel T dan sel B dari

sistem kekebalan tubuh. Obat ini memiliki beberapa efek samping antara lain

supresi sumsum tulang belakang dan penggunaan azathioprine dapat

meningkatkan resiko kanker.

1

Beberapa kasus telah ditemukan peningkatan resiko kanker pada penerima

transplantasi yang menggunakan azathioprine. Dan ada kecurigaan peningkatan

resiko kanker pada pasien dengan keganasan yang diberi azathioprine.

1.2 Tujuan

1. Untuk mengetahui mengenai obat imunospresan

2. Untuk mengetahui farmakologi umum Azathioprine

3. Untuk mengetahui peningkatan resiko kanker pada pemberian

Azathioprine

1.3 Manfaat

1. Memperoleh pemahaman farmakologi tentang obat imunosupresan dan

azathioprine

Memberikan pengetahuan tentang peningkatan resiko kanker pada pemberian

azathioprine kepada pasien Inflammatory Bowel Disease.

2

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Imunosupresan

Imunosupresi dapat diartikan “menekan respon imun”. Pengertian yang

lebih luas lagi adalah suatu kondisi di mana sistem kekebalan tubuh tidak bekerja

secara optimal karena penurunan respon imun. Hal ini akan menyebabkan tubuh

lebih mudah terserang penyakit dan tubuh akan sulit menolak benda asing yang

masuk ke dalam tubuh. Zat atau obat yang digunakan untuk menurunkan respon

imun disebut imunosupresan.

Imunosupresan digunakan dalam terapi penyakit autoimun penyakit dan

juga untuk mencegah dan/atau mengobati penolakan transplantasi. Karena

imunosupresan merusak respon imun, dan membawa bahaya dari penurunan

respon terhadap infeksi dan dapat memfasilitasi munculnya sel ganas. Namun,

hubungan antara efek samping ini dan potensi dalam mencegah penolakan graft

bervariasi dengan obat yang berbeda (Rang, 2012).

Sebagian obat imunosupresan bekerja selama fase induksi pada respon

imun tubuh, menghambat proliferasi limfosit dan menghambat fas efektor. Secara

garis besar obat imunosupresan dapat dibagi menjadi 3 jenis, antara lain:

Obat yang menghambat produksi atau kinerja IL-2, misalnya siklosporin

dan tacrolimus

Obat yang menghambat ekspresi gen sitokin, misalnya kortikosteroid

Obat yang menghambat sintesis purin dan pirimidin, misalnya azathioprine

dan mycophenolate mofetil

3

2.2 Azathioprine

2.2.1 Definisi

Azathioprine adalah prodrug dari merkaptopurine yang berfungsi

sebagai antimetabolit, dan akan dikonversi menjadi 6-mercaptopurine (6-MP)

oleh hati. Obat ini merupakan prototypes dari kelompok antimetabolit obat

imunosupresif sitotoksik yang membunuh sel-sel proliferatif.

6-Mercaptopurine (6-MP) adalah antimetabolit purin. Hal ini efektif

sebagai bagian dari terapi kombinasi untuk leukemia akut. Ini juga merupakan

imunosupresan. Antimetabolites purin lainnya yang digunakan secara klinis

termasuk tioguanine, fludarabine dan 2-chlorodeoxyadenosine (Ritter, 2008)

Gambar 1 struktur kimia Azathioprine

2.2.2 Mekanisme Kerja

Azathioprine mengganggu sintesis purin dan sitotoksik. Obat ini

banyak digunakan untuk imunosupresi, terutama untuk pengendalian penyakit

autoimun seperti rheumatoid arthritis dan untuk mencegah penolakan jaringan

transplantasi. Obat ini dimetabolisme untuk memberikan merkaptopurin,

4

analog purin yang menghambat sintesis DNA. Kedua reaksi imun yang

termediasi sel dan yang termediasi antibodi tertekan oleh obat ini, karena

menghambat klonal proliferasi selama fase induksi respon imun tubuh

melalui aksi sitotoksik pada membagi sel. Seperti halnya dengan

merkaptopurin sendiri, Efek utama yang tidak diinginkan adalah depresi dari

sumsum tulang. Efek toksik lain adalah mual dan muntah, letusan kulit dan

sebuah hepatotoksisitas ringan (Rang, 2012).

Azathioprine menghambat sintesis purin, yang diperlukan untuk

proliferasi sel, terutama sel imunokompeten. Azathioprine diubah menjadi 6-

merkaptopurin setelah bereaksi dengan glutathione, dan metabolitnya, 6-

merkaptopurin, diubah menjadi metabolit tambahan, yang menghambat

sintesis de novo purin. Hasil ini dari sintesis 6-tio IMP, 6-tio GMP dan 6-tio

GTP, dan proliferasi sel terhambat setelah 6-tio GTP dimasukkan ke dalam

DNA inang (Khan, 2008).

2.2.3 Farmakokinetik

Hanya sekitar 15% dari 6-MP yang diserap ketika diberikan secara

oral. Thiopurine-S-methyltransferase (TPMT) mengkatalisis S-metilasi dan

deaktivasi thiopurines (6-MP, azathioprine dan 6-thioguanine). TPMT

kekurangan pada satu dari 300 orang kulit putih Eropa. Individu kekurangan

TPMT sangat tinggi risiko penekanan haematopoietic dengan dosis standar 6-

MP karena akumulasi thiopurines. Penilaian sebelum pengobatan saat ini

satu-satunya tes farmakogenetik yang digunakan dalam rutinitas. Xantin

oksidase juga memberikan kontribusi lumayan untuk inaktivasi obat

thiopurine. Sekitar 20% dari dosis intravena 6-MP diekskresikan dalam urin

dalam enam jam, disfungsi ginjal sehingga meningkatkan toksisitas (Ritter,

2008)

Azathioprine terutama dimetabolisme oleh xantin oksidase, diikuti

oleh thiopurine methyltransferase (TPMT) dan hypoxanthineguanine

fosforibosiltransferase (HGPRT). 6-Mercaptopurine tidak aktif oleh xantin

5

oksidase untuk Asam 6-thiouric dan oleh enzim TPMT didistribusikan secara

luas ke 6-methylmercaptopurine, dengan S-adenosylmethionine sebagai

donor metil. Jalur anabolik tergantung pada enzim HGPRT dari jalur

metabolisme sisa purin, dengan langkah multi-enzimatik berikutnya

mengarah pada pembentukan sitotoksik nukleotida 6-thioguanine. Metabolit

yang aktif tersebut dapat terakumulasi dalam jaringan, di mana mereka

dikatabolisme atau dimasukkan ke dalam asam nukleat. Selain aksinya pada

6-merkaptopurin, TPMT juga dapat methylate metabolit dari jalur HGPRT,

termasuk monofosfat thioinosine, yang pada gilirannya sebuah inhibitor yang

potensial dari sintesis de novo purin (Nijkamp, 2011).

2.2.4 Indikasi Klinis

Azathioprine diindikasikan sebagai tambahan untuk pencegahan

penolakan transplantasi organ dan rheumatoid arthritis parah. Meskipun dosis

azathioprine yang diperlukan untuk mencegah penolakan organ dan

meminimalkan toksisitas bervariasi, 3-5 mg / kg / hari dosis awal yang biasa

digunakan. Dosis awal yang lebih rendah (1 mg / kg / hari) digunakan untuk

rheumatoid arthritis. Complete blood count dan tes fungsi hati harus dipantau

(Brunton, 2008).

Azathioprine adalah obat yang disetujui untuk transplantasi ginjal dan

rheumatoid arthritis yang parah. Kemanjurannya juga telah terbukti dalam

pengelolaan ulcerative colitis yang parah, dan gangguan autoimun lainnya,

termasuk penyakit bulosa dermatologi. Untuk myasthenia gravis, azathioprine

biasanya dalam kombinasi dengan kortikosteroid, adalah pilihan dasar terapi

imunosupresif. Azathioprine juga digunakan sebagai agen steroid, dan telah

diberikan dalam transplantasi jantung (Nijkamp, 2011).

2.2.5 Toksisitas

6

Efek toksik utama azathioprine dan mercaptopurine adalah supresi

sumsum tulang, biasanya dinyatakan sebagai leukopenia, meskipun anemia

dan trombositopenia dapat terjadi. Ruam kulit, demam, mual dan muntah, dan

kadang-kadang diare terjadi, dengan gejala gastrointestinal terlihat terutama

pada dosis yang lebih tinggi. Disfungsi hati disebabkan oleh tingginya tingkat

serum alkali fosfatase, dan ikterus ringan kadang-kadang terjadi, terutama

pada pasien dengan disfungsi hati yang sudah ada sebelumnya (Katzung,

2009).

Efek samping utama dari azathioprine adalah supresi sumsum tulang,

termasuk leukopenia (umum), trombositopenia (kurang umum), dan/atau

anemia (jarang). Efek samping penting lainnya termasuk peningkatan

kerentanan terhadap infeksi (terutama varicella dan virus herpes simplex),

hepatotoksisitas, alopecia, toksisitas GI, pankreatitis, dan peningkatan risiko

neoplasia (Brunton, 2008).

2.2.6 Interaksi Obat

Allopurinol menghambat xantin oksidase. Dosis biasa 6-MP harus

dikurangi dengan 75% untuk menghindari toksisitas pada pasien yang

sekaligus memakai allopurinol. Hal ini penting karena allopurinol

pretreatment digunakan untuk mengurangi risiko nefropati asam urat akut

akibat pesatnya tumor sindrom lisis pada pasien dengan leukemia (Ritter,

2008).

Xantin oksidase, suatu enzim kunci dalam katabolisme dari metabolit

azathioprine, diblokir oleh allopurinol. Jika azathioprine dan allopurinol

digunakan bersamaan, dosis azathioprine harus diturunkan menjadi 25-33%

dari dosis yang biasa; yang terbaik adalah tidak menggunakan dua obat ini

bersama-sama. Efek samping yang dihasilkan dari pemberian azathioprine

bersamaan dengan myelosuppressive agen lainnya atau inhibitor angiotensin-

converting enzyme termasuk leukopenia, trombositopenia, dan anemia akibat

mielosupresi (Brunton, 2008).

7

Pemberian analog purin seperti allopurinol dan azathioprine bersama-

sama tidak dianjurkan. Enzim thiopurine S-methyltransferase (TPMT)

menghambat aktivitas 6-merkaptopurin. Polimorfisme genetik dari TPMT

dapat meningkatkan toksisitas azathioprine dan karenanya mengukur tingkat

serum TPMT akan membantu dalam menghindari efek toksik ini.

Leukopenia, anemia dan trombositopenia bisa berkembang ketika

azathioprine diberikan dalam hubungannya dengan inhibitor angiotensin-

converting enzyme atau obat lain yang menyebabkan mielosupresi (Khan,

2008).

2.3 Contoh Kasus

Seorang wanita kaukasia 33 tahun dengan riwayat 13 tahun inflamasi

Crohn’s Disease (CD) pada ileum, mengeluh dengan ulser yang tidak sakit di

mulut selama 2 bulan terakhir. Sebuah lesi ulserasi keputihan 1cm diidentifikasi

pada trigonum retromolar kanan superior dan pasien segera dirujuk untuk

konsultasi Bedah Mulut dan Maksilofasial. Biopsi dari lesi mengungkapkan sel

skuamosa karsinoma keratinizing. Dia tidak pernah merokok dan hanya

mengkonsumsi minuman beralkohol.

Dari riwayat kesehatan gigi nya diketahui bahwa dia secara teratur

konsultasi dengan dokter gigi sejak kecil (sekali atau dua kali setahun) dan pernah

diterapi periodontal dengan restorasi gigi dan pencabutan gigi karena gigi non-

restorable. Dia tidak memiliki implan gigi dan tidak pernah digunakan kawat gigi

ortodontik atau mengenakan gigi tiruan.

Selain Crohn’s Disease, riwayat pribadinya biasa-biasa saja. Dia telah

mengajukan untuk operasi perianal untuk abses drainase pada saat diagnosis

Crohn’s Disease. Dia tidak memiliki riwayat keluarga keganasan.

Dia dirawat dengan 5-aminosalicylates 3gr per hari sejak didiagnosis

Crohn’s Disease dan Azathioprine 2 mg/kg/hari secara terus-menerus untuk 9

tahun terakhir dengan toleransi yang baik. Pasien ini mengajukan untuk exeresis

8

lesi dan penutupan menggunakan bola Bichat dilengkapi oleh diseksi tingkat I

sampai V servikal kelenjar getah bening. Pemeriksaan patologis mengungkapkan

differentiated sel skuamosa karsinoma keratinizing tanpa invasi otot (Gambar. 1).

Multiplex PCR (Polymerase Chain Reaction) diikuti oleh hibridisasi insitu DNA

diekstraksi dari dua formaldehida tetap.

Azathioprine dihentikan dan pasien tetap menghadiri follow-up di klinik

rawat jalan Gastroenterologi dan Bedah mulut. Dia tidak menunjukkan gejala dan

colonoscopy mengungkapkan eritema ileum tanpa ulserasi. Tujuh bulan telah

berlalu sejak diagnosis kanker mulut dan pada pasien tidak terlihat keganasan.

2.4 Diskusi Kasus

Kanker mulut memegang peringkat posisi kedelapan dalam kejadian

kanker di seluruh dunia. Setidaknya 90% adalah sel skuamosa karsinoma. Kanker

ini jarang terjadi pada pasien yang lebih muda usia dari 45 tahun, biasanya terjadi

pada laki-laki pada umur 60-70 tahun, namun kenaikan insiden antara muda

dewasa baru-baru ini dilaporkan di Eropa dan Amerika Serikat. Pengobatan

berkepanjangan dengan agen imunosupresif telah menunjukkan untuk

menentukan peningkatan risiko berbagai kanker dalam bentuk penerima

transplantasi organ dibandingkan dengan populasi umum khusus limfoma non-

Hodgkin dan kanker paru-paru, hati dan ginjal, tetapi juga kanker lambung dan

melanoma.

Pasien-pasien ini biasanya diberikan dua sampai tiga jenis obat, sering

termasuk thiopurine. Namun, kesimpulan bahwa resiko yang meningkat lebih

dikarenakan kanker daripada peyakit limfoproliferatif, khususnya pada pasien

dengan transplantasi daripada kelompok pasien tanpa transpalantasi walaupun

dengan penggunaan obat imunosupresan. Selanjutnya, kanker mulut pada

Inflammatory Bowel Disease adalah peristiwa langka dan meta-analisis mungkin

tidak cukup mendukung untuk mempelajari risiko pada pasien ini.

9

Kemampuan kita untuk membedakan antara risiko dasar dan perlakuan

terkait resiko kanker pada pasien Inflammatory Bowel Disease terbatas dan

masalah ini pada pasien yang diobati thiopurine masih diperdebatkan. Di sebuah

studi prospektif di Rumah Sakit St Mark, 755 pasien Inflammatory Bowel Disease

diobati azathioprine ditindaklanjuti selama rata-rata sembilan tahun dari awal

pemberian obat; tidak ada peningkatan risiko kanker diidentifikasi. Sebuah

tinjauan retrospektif berbasis rumah sakit dari risiko keganasan setelah

pengobatan dengan zathioprine pada pasien Inflammatory Bowel Disease kembali

hasil yang sama, tetapi studi CESAME menunjukkan risiko gangguan

limfoproliferatif lima kali lebih tinggi pada pasien yang mengkonsumsi

thiopurines dibandingkan mereka yang tidak pernah mengkonsumsi obat ini

dalam prospektif Studi kohort observasional yang melibatkan hampir 20.000

pasien Inflammatory Bowel Disease.

Kelompok Perancis yang sama ini juga baru-baru ini menunjukkan bahwa

paparan thiopurines secara signifikan meningkatkan risiko NonMelanoma Skin

Cancer (NMSC) pada pasien Inflammatory Bowel Disease.

Kasus ini kami jelaskan adalah pengetahuan penulis yang dilaporkan

ketiga dalam literatur bahasa Inggris mengenai keganasan rongga mulut pada

pasien Crohn’s Disease memakai thiopurines dan yang pertama dengan lokasi di

trigonum retromolar. Salah satu kasus yang dipublikasikan mengacu ke pasien

Crohn’s Disease laki-laki berumur 39 tahun diobati dengan azathioprine untuk 3

tahun yang didiagnosis dengan karsinoma insitu pada lidah. Pasien memiliki

periode konsumsi thiopurine hanya tiga tahun namun memiliki riwayat terapi

kortikosteroid oral berkepanjangan.

Sel skuamosa karsinoma dari trigonum retromolar relatif umum dan pasien

biasanya memiliki riwayat panjang penyalahgunaan tembakau, sering

dikombinasikan dengan konsumsi etanol berat. Dalam beberapa tahun terakhir ada

peningkatan bukti bahwa Human PaillomaVirus mungkin memainkan peran

dalam pengembangan sel skuamosa orofaringeal karsinoma. Pasien ini tidak

memiliki riwayat tembakau atau paparan alkohol sehingga faktor-faktor ini tidak

dapat diperhitungkan dalam perkembangan kanker.

10

11

BAB 3

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Zat atau obat yang digunakan untuk menurunkan respon imun disebut

imunosupresan. Sebagian obat imunosupresan bekerja selama fase induksi pada

respon imun tubuh, menghambat proliferasi limfosit dan menghambat fas efektor.

Azathioprine adalah prodrug dari merkaptopurine yang berfungsi sebagai

antimetabolit, dan akan dikonversi menjadi 6-mercaptopurine (6-MP) oleh hati. 6-

Mercaptopurine (6-MP) adalah antimetabolit purin. Hal ini efektif sebagai bagian

dari terapi kombinasi untuk leukemia akut. Ini juga merupakan imunosupresan.

Azathioprine mengganggu sintesis purin dan sitotoksik. Obat ini banyak

digunakan untuk imunosupresi, terutama untuk pengendalian penyakit autoimun

seperti rheumatoid arthritis dan untuk mencegah penolakan jaringan transplantasi.

Obat ini dimetabolisme untuk memberikan merkaptopurin, analog purin yang

menghambat sintesis DNA.

Penggunaan azathioprin memerlukan pertimbangan, dan harus

meminimalisir penggunaanya.

3.2 Saran

Setiap lesi oral yang mencurigakan harus dirujuk untuk biopsi. Seperti

yang telah ditunjukkan pada kasus diatas, keganasan rongga mulut, bahkan tanpa

adanya faktor risiko klasik.

12

Daftar Pustaka

Brunton Laurence L, Parker Keith L, et all. 2008, Goodman & Gilman’s Manual

of Pharmacological and Therapeutics. New York : The Mc Graw-Hill

Companies

Katzung B.G, 2009, Basic & Clinical Pharmacology, 11th ed, New York : The Mc

Graw-Hill Companies

Khan Manzoor M. 2008. Immunopharmacology. New York: Springer

Nijkamp F.P., Parnham M.J. 2011. Principles of Immunopharmacology, 3rd ed.

Basel: Springer

Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K., 2012, Rang and Dale’s

Pharmacology, 7th ed. London: Churchill Livingstone

Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.GK., Ferro A. 2008. Textbook of Clinical

Pharmacology and Therapeutics. 5th ed. London: Hodder Arnold

1