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Cours 2: généralitésCours 2: généralités
Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques
Le reinLe rein– excrète aussi bien excrète aussi bien
les substances les substances endogènes endogènes qu ’exogènesqu ’exogènes
– l ’unité fonctionnelle l ’unité fonctionnelle est le néphronest le néphron
– la formation d ’urine la formation d ’urine s effectue par trois s effectue par trois mécanismesmécanismes la filtration la filtration
glomérulaireglomérulaire la sécrétion tubulairela sécrétion tubulaire la réabsorption la réabsorption
tubulairetubulaire
Artèrerénale
veinerénale
papilleszonemédullaire
uretère
bassinets
calices
Zone corticale : glomérules
Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques
glomérule
Artère rénale
tubules Capsule de Bowman
tubules
Urineprimitive
gloméruleVaisseausanguin
capillaire
Les sites de métabolisationLes sites de métabolisation
Muqueuse intestinale
Poumons
Foie
Objectif de la métabolisation :transformation d’une substanceen produits plus hydrosolubles et plus facilement éliminables
Objectif de la métabolisation :transformation d’une substanceen produits plus hydrosolubles et plus facilement éliminables
Les métabolites peuvent avoirune toxicité très différente de la substance qui les a générés
Les métabolites peuvent avoirune toxicité très différente de la substance qui les a générés
Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques
AbsorptionAbsorption excrétionexcrétion
Métabolite inactif
Métabolite àactivité modifiée
conjugué inactif
Conjugué àactivité modifiée
S’1S1
Phase I Phase II
Faire apparaître groupements OH, SH, NH2
Résumé: 2 phases de biotransformationRésumé: 2 phases de biotransformation
coupler groupements très polaires
Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques Les enzymes de la phase ILes enzymes de la phase I
Phase IPhase I
hydrogènaseshydrogènasesEstérasesEstérasesOxydasesOxydases
N-oxydasesN-oxydases
déméthylasesdéméthylasesépoxidasesépoxidasesÉpoxydehydrolases
Époxydehydrolases
S-oxydasesS-oxydases désaminasesdésaminases
hydroxylaseshydroxylases
Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques
Les enzymes de la phase IILes enzymes de la phase II
Métabolitesde phase I
Métabolitesde phase I
Sulfotransférase
Sulfotransférase
Gluthationetranférase
Gluthationetranférase
Glucuronyltransférase
Glucuronyltransférase
NH2 NH
O
NH
OCOOH
COOH
SH
OHS
O
OOO
COOH
OH
OH
OH
OH
Les ciblesLes cibles
Les bases des acides nucléiquesLes bases des acides nucléiques
N
N
NO
N
O
NH2
OHOH
OH
R
N
N
NO
N
O
NH2
OHOH
OH
R
N
N
NO
NH
O
NH2
OHOH
OHR
N
N
NO
NH
O
NH2
OHOH
OHR
N
N
NO
NH
O
NH
OHOH
OH
R
N
N
NO
NH
O
NH
OHOH
OH
R
N
N
NO
N
O
NH2
OHOH
OH
RN
N
NO
N
O
NH2
OHOH
OH
R
N
N
NO
NH
O
NH2
OHOH
OHN
N
NO
NH
O
NH2
OHOH
OHO-Alkylation
N-Alkylation N-Alkylation
C-Alkylation
Toxicité basée sur une liaison Toxicité basée sur une liaison irréversibleirréversible
synthèsesynthèse
Toxicitépar liaisonirréversible
Toxicitépar liaisonirréversible
Espèces chimiquesréactives
biotransformation
Espèces chimiquesréactives
biotransformation
Biomolécules cibles
Biomolécules cibles
Réaction chimique
Nature des effets•mutagénèse•cancérogénèse•tératogénèse
•sensibilisation allergique•nécroses cellulaires
Nature des effets•mutagénèse•cancérogénèse•tératogénèse
•sensibilisation allergique•nécroses cellulaires
Persistance des effets
persistance une fois le produit excrétéaccumulation des
dommages
Persistance des effets
persistance une fois le produit excrétéaccumulation des
dommages
Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques Génération du superoxydeGénération du superoxyde
(vieillissement prématuré des (vieillissement prématuré des denrées alimentaires)denrées alimentaires)
O O = O2
-.O2
Xanthineoxydase
Xanthineoxydase
Aldéhydeoxydase
Aldéhydeoxydase HydrolasesHydrolases LeucocytesLeucocytes
génération contrôlés
Dérivés nitrésDérivés nitrés
Herbicides : PS1Herbicides : PS1
génération non
contrôlés
Les différentes espèces réactivesLes différentes espèces réactives
Métabolitesréactifs
Agents alkylants(électrophiles)
Agents alkylants(électrophiles)
DérivésN-nitrosés
DérivésN-nitrosés
Radicaux libresRadicaux libres
Complexantsdes
cytochromes
Complexantsdes
cytochromes
Les ions superoxydesLes ions superoxydes
Modulation des effets toxiquesModulation des effets toxiques
Espèces Espèces animaleanimaless
Durée Durée d’action d’action (minutes(minutes))
Demi-vie Demi-vie plasmatiquplasmatique e (minutes)(minutes)
Activité Activité enzymatiquenzymatique [(µg/g)/h]e [(µg/g)/h]
ConcentratioConcentration n plasmatique plasmatique au réveil au réveil (µg/ml)(µg/ml)
SourisSouris 1212 1919 598598 8989
LapinLapin 4949 6060 196196 5757
RatRat 9090 140140 135135 6464
ChienChien 315315 260260 3636 1919
Différences en fonction de l’espèce pour la durée d’action et le métabolisme de l’hexobarbital (dose chez le chien 50 mg/kg, 100 mg/kg pour les autres espèces), Quinn et coll (Biochemical Pharmacology, 1958)
+
Modulation des effets toxiquesModulation des effets toxiques
Interaction moléculaireInteraction moléculaire
enzymes de métabolisationenzymes de métabolisation
inhibitioninhibition activation
site de liaison
Molécule Molécule
pH
Synergie
Potentialisation
Antagonisme fonctionnel
-
Antagonisme compétitifAntagonisme non compétitif