Consenso Farmacológico de TB

Presentacin de PowerPoint

CONSENSO FARMACOLGICO PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLARTratamiento de mantenimiento en Trastorno BipolarTrminos

Tratamiento de continuacin:

La mejora alcanzada con el tratamiento de un episodio agudo, no se pierda por la retirada precoz de dicho tratamiento.

Los frmacos no abortan el episodio sino que lo controlan, es decir: impiden su manifestacin sintomtica, mientras silenciosamente se cumple el perodo que estaba destinado a durar. Este perodo se estima en general de 6 a 12 meses.

Retirar el tratamiento es quitar el puntal que sostiene la mejora sintomtica; continuarlo es hacer profilaxis, pero solo de la recidiva, y no de un futuro nuevo episodio que aun no ha comenzado.

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La etapa teraputica de profilaxis: Comienza cuando se puede dar por terminado el perodo de continuacin.

Si durante el tratamiento agudo exitoso se utiliz un producto que est considerado como estabilizador, se preferir mantenerlo en la frmula de profilaxis.

Si no se hizo, en algn momento (cuanto antes mejor) deber incluirse. Otros frmacos (antidepresivos, neurolpticos, sedantes) se irn retirando.

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Hacer profilaxis?40|Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

La necesidad de ser teraputicamente activo Indiscutible despus del estudio de Judd et al.

En este, una poblacin de 146 bipolares seguidos durante 13 aos, tuvo un porcentaje de tiempo libre de sntomas de tan slo el 53%, contra un 32% deprimido, 9% manaco o hipomanaco, y 6% ciclando o en episodio mixto. Los dos mayores predictores de recada segn estudios: la presencia de sntomas residuales y de trastornos co-mrbidos (ansiedad, alimentarios, abuso de sustancias). El 70% de las recadas suele ser de tipo depresivo.

Para qu tratamiento de mantenimiento?El tratamiento a largo plazo del TB tiene como objetivo fundamental: Prevenir la ocurrencia de episodios futuros: mana, depresin, o mixtos; debido a la naturaleza recurrente del trastorno.

Hay dos aspectos fundamentales para lograr estos objetivos a largo plazo. El ms crucial tiene que ver con el establecimiento de una alianza teraputica positiva con el paciente. Y psico-educacin.

La adherencia al tratamiento En el TB es indispensable una buena adherencia para que se pueda garantizar una regularidad y adecuacin de la toma de los tratamientos prescritos. Qu frmacos usar en tratamiento de mantenimiento?Variables:

Propias del frmaco:Eficacia, qu se conoce sobre sus efectos adversos; accesibilidad y costoPropias de la enfermedad: Con o sin sntomas psicticos, predominancia depresiva o manaca.Propias del paciente:Comorbilidad, factores de riesgo psiquitricos o mdicos, sus antecedentes de respuesta (eficacia y tolerabilidad) a un frmaco o combinacin determinada, su disposicin o reticencia a aceptarlos

Connolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar Disorder: A Review of Evidence-Based Guidelines. The Primary Care Companion to CNS Disorders, 13(4), PCC.10r01097. doi:10.4088/PCC.10r01097

La asenapina Aprobado por la FDA para el tratamiento agudo de los adultos con esquizofrenia y el tratamiento agudo de los episodios manacos o mixtos asociados con trastorno bipolar I con o sin rasgos psicticos en los adultos. Antipsictico atpico.Australia la aprob con las indicaciones siguientes: La esquizofrenia tratamiento (para un mximo de 6 meses) y episodio de mana aguda o episodios mixtos asociados con el tratamiento del trastorno de mantenimiento bipolar I, como monoterapia, del trastorno bipolar I.

Connolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar Disorder: A Review of Evidence-Based Guidelines. The Primary Care Companion to CNS Disorders, 13(4), PCC.10r01097. doi:10.4088/PCC.10r01097(National Institutes of Health)La mana debe ser tratado con litio, divalproex, o un medicamento antipsictico atpico. La depresin bipolar deben ser tratados con quetiapina, olanzapina / fluoxetina combinacin, o lamotrigina . Una vez episodios afectivos se tratan con xito, los medicamentos en fase aguda eficaces deben continuar para el mantenimiento de eutimia con monitorizacin medicacin adecuada . Todos los pacientes se les debe ofrecer individuo o grupo de psico-educacin para prevenir las recadas y mejorar la adherencia al tratamiento.Una revisin sistemtica de las intervenciones farmacolgicas para la prevencin de recadas en BD incluy 34 ECA (Randomized controlled trials) y cuasi- ECA , y concluy que: El litioLa olanzapinaEl aripiprazol Tuvieron efectos significativos en la prevencin de las recadas manacas, al igual que el divalproex , lamotrigina, y la imipramina en el prevencin de los sntomas depresivos.

LITIOConnolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar Disorder: A Review of Evidence-Based Guidelines. The Primary Care Companion to CNS Disorders, 13(4), PCC.10r01097. doi:10.4088/PCC.10r01097Goodwin afirma que quien no se sienta idneo para indicar litio, no debe tratar enfermos bipolares (Congreso Internacional de Psiquiatra Biolgica, Santiago de Chile, abril de 2007).

Lleva ms de 50 aos de uso, y hoy en da estn plenamente confirmadas varias caractersticas del uso del litio en el TB

La Unin Europea European Medicines Agency (EMA)Profilaxis y tratamiento de los trastornos bipolares.Depresin mayor recurrente

Indicaciones de Food and Drug Administration (FDA):Tratamiento agudo de la manaMantenimiento del Trastorno Bipolar

Accin contra el suicidio

Es la causa de muerte del 10-15% de los bipolares (30 veces ms que en el resto de la poblacin; no hay diferencia entre los sexos).

Adems, 15 a 50% lo intentan al menos una vez; los intentos son ms eficaces en los bipolares (una muerte cada tres intentos) que en la poblacin general (1 en 30).

El uso de litio se correlaciona con una disminucin a la quinta parte de la tasa de suicidios en el TB. Ello no ocurre con los dems frmacos (anticomiciales, antipsicticos, antidepresivos) que tambin se utilizan en el TB

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Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J, Viguera AC.Is lithium still worth using? An update of selected recent research. Harv Rev Psychiatry 2002; 10(2):59-75.

Hace trece aos se public una importante revisin sobre litio como profilaxis de la Recurrencia.

All se analizan 28 estudios publicados entre 1967 y 2001, la mayora de buena calidad metodolgica, que en total incluyeron ms de 2.300 pacientes con TB. El tiempo medio de tratamiento fue de 6 aos. Comparados con el placebo o el no tratamiento, los pacientes con TB tipo I bajo litio tienen una cantidad 3 veces menor de recadas manacas anuales (0,4 vs. 1,2). Los bipolares I y II, cuando reciben litio, tienen 1,7 veces menor frecuencia anual de depresin.

Entre los factores predictivos de buena respuesta a la estabilizacin:

Antecedentes personales o familiares de buena respuesta anteriorLos antecedentes familiares de bipolaridadLa ausencia de encefalopata, de abuso de sustancias y de cargada sintomatologa psictica en los episodiosLa tendencia a la secuencia mana-depresin en vez de la de depresin-eutimia. El valproato, en cambio, parece tener mejor chance de respuesta en los ante los casos en que el litio no tiene las mejores probabilidades.

Neurotoxicidad y neuroproteccinFountoulakis KN, Vieta E, Bouras C, et al. A systematic review of existing data on long-term lithium therapy: neuroprotective or neuro-toxic? Int J. Neuropsychopharmacol 2008; 11(2):269-87

Una revisin realizada por el grupo griego de investigacin en bipolaridad, junto con Vieta y Akiskal, encontr ms de 200 estudios sobre las acciones del litio en el cerebro, (la mayora en animales y un pequeo porcentaje en humanos). Mostrando en la mitad de los casos los efectos neurotxicos, y en la otra mitad, los efectos neuro-protectores del ion.

La recomendacin clnica tener en cuenta que hay un pequeo subgrupo de pacientes bipolares bien monitoreados, con niveles supuestamente adecuados de litemia, que pagan un precio neurotxico por el uso de este medicamento.

Una de las expresiones de dao cerebral por TB es el riesgo incrementado de desarrollar enfermedad de Alzheimer o DCLitemiaVolumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

La litemia ms recomendada para mantenimiento es 0,8 mEq/L. Si un paciente no la tolera y estamos limitados a usar litemias menores, es altamente probable que se necesite asociar un segundo estabilizador. 12 horas de ltima tomaVigilar funcionamiento renal:

La litemia debera medirseDe urgencia, siempre que se sospeche intoxicacin (por ejemplo, en un viraje brusco de mana a depresin).Luego de instalar una nueva dosis (no antes de los 5 das, para que el valor sea representativo).Cuando se sospecha cumplimiento inadecuado.Ante cambios en la situacin clnica general o psiquitrica, o si se asocian medicamentos que puedan modificar la farmacocintica del litio.

Efectos adversosHasta el 75% de los pacientes tratados con litio presenta algunos efectos colaterales.La mayora de estos efectos son leves (es decir, no peligrosos ni intolerables) o se pueden eliminar o disminuir reduciendo la dosis o modificando el esquema.GastrointestinalesTemblorSedacin o LetargoPoliuria y polidipsiaHipotiroidismo (consulta con el endocrinlogo, es terapia hormonal de sustitucin)Aumento de pesoProblemas cognitivos: de menor a mayor dficit:LamotriginaOxcarbazepinaLitioTopiramatoValproatoCarbamazepinaVALPROATOSu uso como estabilizador en el TB no est aprobado por la FDA, pero s en Alemania desde 2005.

Al igual que el litio, es considerado un estabilizador dual: profilaxis de mana y de depresin. La dosis de mantenimiento es la que permita alcanzar un nivel en sangre entre 50 y 125 microgramos/Ml (347 a 867 micromoles por litro).

Tiene una gran ventaja teraputica. menos probable que sea fatal la sobredosis intencional de valproato que la de litio.

No debe usarse en el embarazo: efectos adversos severos defectos en el tubo neural fetal.


Efectos secundariospgina 40|Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

Relacionados con la dosis: malestar gastrointestinal, temblor, sedacin, aumento de peso, cada del cabello.

Divalproex (combinacin equimolar de cido valproico y valproato de sodio) mejora la tolerabilidad digestiva.

Para minimizar efectos gastrointestinales:La instalacin gradual (preferible si el paciente no est manaco) El uso inicial en dosis divididas (aunque luego se unifique la dosis en la noche, para eludir o aprovechar su accin sedativa)

Hepatotoxicidad, pancreatitis y trombocitopenia son reacciones severas de baja frecuencia, en general al comienzo del tratamiento o por elevacin brusca de dosis.

PrecaucionesVolumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

En los controles clnicos debe indagarse alteraciones hormonales en la mujer, con traduccin en irregularidades menstruales, infertilidad, o androgenizacin. En la base de las mismas a veces existe una poliquistosis ovrica.

Otro cuadro raro y severo es la encefalopata hiper-amonimica: un cuadro confusional sin otra etiologa evidente en un paciente recibiendo valproato debe hacer sospecharla, y comunicar la sospecha al intensivista para ser pesquisado.LAMOTRIGINAMtodos como la resonancia magntica funcional, muestran el cambio que se produce en indicadores permanentes de la vulnerabilidad emocional propia de las personas con TB.

Aun cuando estas se encuentren compensadas, su activacin temporal y frontal es mayor.

Tras doce semanas en monoterapia con lamotrigina, los pacientes pasan a tener un patrn de respuesta ms prximo al de los controles.

Su instalacin debe ser gradual

Yathmal et al (2013)

Maneras indirectas de subir bruscamente la lamotriginaSi el paciente estaba recibiendo lamotrigina y se le agrega valproato (este agregado debera ir acompaado de una reduccin de la dosis de lamotrigina a la mitad).

Si el paciente estaba recibiendo lamotrigina y carbamazepina u oxcarbazepina y estas se retiran (debera en ese caso reducirse la dosis de lamotrigina de 400 a 200 en dos semanas).


Efecto secundarionico riesgo significativo aparicin del sndrome de Stevens-Johnson (SSJ), un cuadro de piel y mucosas que puede resultar grave. 1 en 4.000 personas que lo reciben por primera vez

Los factores de riesgo para SSJ son tres: edad juvenil (no debera usarse en menores de 16 aos, salvo circunstancias excepcionales), antecedentes de rash con otros anticomiciales, e instalacin rpida del frmaco.

No efectos inmediatos neurolgicos, cognitivos o digestivos, ni tiene incidencia sobre el peso corporal.


OLANZAPINAAprobado por FDA para tratamiento de mantenimiento.

Prevencin de episodios manacos, sobre todo en pacientes que no responden al litio ni al vaproato.

Un gran estudio observacional (Emblema) in- incluy 1076 pacientes en dos aos de seguimiento. Se realiz una comparacin de monoterapia con olanzapina o como un complemento: NO se encontr diferencia significativa en las tasas de mejora, remisin o recuperacin. Pero las tasas de recada eran significativamen-te menor con olanzapina sola en comparacin con olanzapina adyuvante

Segn Yatham et al. (2013)La olanzapina no solo redujo la recada manaca, sino tambin la depresiva aunque en menor grado que el litio. Cuando la olanzapina se asocia a litio o a valproato, potencia la accin estabilizadora de estos.


AripiprazolAprobado por la FDA como tratamiento de mantenimiento, tras un estudio RCT (dosis diaria: 15 a 30 mg) contra placebo en un seguimiento por dos aos de una poblacin inicialmente manaca de 161 pacientes.

El frmaco se mostr superior al placebo en cuanto a prevencin de la mana, pero no tuvo diferencias en cuanto a la depresin.

Efectos adversos temblor, acatisia, boca seca, hipertensin y sntomas de tipo gripal.


QUETIAPINAEn la revisin realizada por Yatham et al (2013) Tres de los cinco grandes RCTs muestran la eficacia de quetiapina sola o en combinacin con litio divalproex para el tratamiento de mantenimiento en TB.

Agregado a posteriori del episodio agudo en la profilaxis de las dos fases a dosis de 300 mg diarios

Lugar destacado en el tratamiento de mantenimiento. 2011 estudio con pacientes con TB tipo I y con el tipo II(seguidas durante cuatro aos). Los porcentajes de pacientes que mantuvieron la eutimia a lo largo del estudio fueron:Quetiapina sola: 29%Valproato solo: 33%Lamotrigina sola: 42%Litio solo: 46%Quetiapina + valproato: 78%Quetiapina + litio: 80%


Cicladores rpidosNo hubo diferencias significativas entre la combinacin y la monoterapia en la tasa de recada o el tiempo para recada. Sin embargo , dado el pequeo tamao de la muestra, la estudio fue probablemente insuficiente para detectar esto. (Yathmal et al, 2013).

La presencia de episodios mixtos se asocia con peor pronstico debido a un mayor riesgo de cronicidad y un mayor riesgo de suicidio durante el episodio.

Tienen un 40% ms de riesgo de no respuesta que otros grupos. Esto vale para todos los estabilizadores, y tambin para el placebo.

Estos pacientes, en definitiva, suelen requerir una combinacin de litio + anticomicial, y a menudo un antipsictico atpico con capacidad estabilizadora.

Chequear el estado tiroideo es imprescindible, dado que una disfuncin tiroidea es un factor de riesgo para esta condicin. Recordando que los antidepresivos son sospechosos de acelerar los ciclos.Estados mixtosEstabilizador (litio + anticomicial + antipsictico).

No hay estudios controlados en depresin mixta; se piensa que la frmula teraputica no debe apoyarse en los antidepresivos oficiales, y recurrir s, una vez ms, a estabilizadores (en especial, lamotrigina) y probablemente quetiapina.

La electroconvulsoterapia es un recurso particularmente vlido y debe ser considerado tempranamente.Predictores de la recurrenciaEn estudios observacionales de pacientes con episodios manacos (1 a 2 aos de seguimiento) los predictores de remisin y recuperacin incluyen

EuropeoUn episodio manaco anteriorBuen funcionamiento social (sin problemas de trabajo o deterioro social, que viven de forma independiente o con la familia) Tratamiento ambulatoriosNo ser o sentirse ni satisfecho ni insatisfechos con la vida

En los pacientes con ciclos rpidos tratados con litio o divalproex, mayor riesgo de recurrencia estuvo asociado con antecedentes de trastorno de consumo de sustancias, abuso verbal en la vida temprana, gnero femenino, y el inicio tardo de primer episodio depresivo.

Con Litio a largo plazo, el riesgo de recurrencia fue mayor en los pacientes con caractersticas atpicas (principalmente el estado de nimo incongruente sntomas psicticos), sntomas residuales inter- episdicos y cicladores rpidos.Yathmal et al (2013)Casos refractarios:(Litio o lamotrigina asociado a)Un antipsictico atpico. Olanzapina o aripiprazol: Predominancia de polaridad manaca) Quetiapina : cuando el litio y/o la lamotrigina no son eficaces o no se toleran, en pacientes con predominancia depresiva o sin predominancia.

Carbamazepina u oxcarbazepina. Sustituir al litio o valproato, o que eventualmente se agregue a estos. Sera preferible la OXC, dada su menor capacidad de interacciones (pero sin olvidar que acelera el metabolismo de la lamotrigina).

En los casos de pacientes con repetidas manas severas, antipsicticos de depsito (adherencia, haloperidol o Risperidona).Durante el embarazoCohen LS. Treatment of bipolar disorder during pregnancy. J Clin Psychiatry. 2007;68 Suppl 9:4-9. Review. PubMed PMID: 17764378.

Durante el embarazoEl tratamiento para garantizar la estabilidad de humor durante el embarazo es vital.

Cuidados y colaboracin entre el mdico de familia, psiquiatra, y obstetra y son esenciales para equilibrar los riesgos maternos y fetales, dada la teratogenicidad de muchos medicamentos utilizados para el trastorno bipolar.Tratamiento peditricoAunque se necesitan ms ensayos controlados , estabilizadores del nimo y los antipsicticos atpicos se consideran generalmente la primera lnea de tratamiento. Aunque los pacientes pueden responder a la monoterapia , la combinacin de la farmacoterapia es necesario para algunos jvenes. Las terapias conductuales y psicosociales tambin se indican generalmente para la mana juvenil para tratar los problemas de comportamiento perturbador y el impacto de la enfermedad en la familia y el funcionamiento de la comunidad (McClellan J., Kowatch R., and Findling R., 2007).

Tratamiento peditricoConnolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar Disorder: A Review of Evidence-Based Guidelines. The Primary Care Companion to CNS Disorders, 13(4), PCC.10r01097. doi:10.4088/PCC.10r01097En 2007 se resumieron directrices para la evaluacin del nio y el trastorno bipolar adolescente publicado por la Academia Americana de psiquiatra de Nios y Adolescentes nmeros 22 y 23.

Las recomendaciones para el tratamiento son similares a las de los adultos con la advertencia de que la investigacin es deficiente en esta rea y que los EE.UU.

Medicamentos probados por la FDA para el trastorno bipolar infantil son ms limitados. Actualmente, los aprobados por la FDA para el trastorno bipolar infantil incluyen: la olanzapina (edad 13+), litio (edad de 12 aos), y , para nios de 10 aos y menores, la quetiapina, risperidona y el aripiprazol.BibliografaYatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord. 2009;11(3):225255. [PubMed]

Connolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar Disorder: A Review of Evidence-Based Guidelines. The Primary Care Companion to CNS Disorders, 13(4), PCC.10r01097. doi:10.4088/PCC.10r01097


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McClellan J., Kowatch R., and Findling R. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007 Jun;46(6):786.

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