Génériques et fausse innovation

exemples de l’evergreening et du spillover

COLLOQUE DE PHARMACOLOGIE

CLINIQUE GENEVE – VAUD

Nyon, jeudi 5 décembre 2013

Dr Nathalie Vernaz, MBA, PhD

Pharmacienne adjointe,

Responsable secteur Achat/Distribution1

2

Génèse du médicament

Interpharma, Le marché du médicament en Suisse.

2008

DiMasi estime le coût de la recherche à

- $802 million in 2000 par molécule, and

- $1,318 million in 2005 biologiques

DiMasi, J. A., Hansen, R. W. & Grabowski, H. G. The price of innovation: new estimates of

drug development costs. J. Health Econ. 22, 151–185 (2003).

DiMasi, J. A., Grabowski, H. G. The cost of biopharmaceutical R&D. Manage. Decis. Econ.

28, 469–479 (2007).

Pour encourager l’innovation et comme tous

les autres produits, les médicaments

sont protégés par des brevets dont la durée a

été harmonisée à 20 ans.

Brevets: critères d’éligibilité

• “non obvious”

– brevet sur la molécule et ses différentes structures chimiques, ses métabolites actifs

– le mode de synthèse,

– la forme galénique (ex: retard),

– les méthodes de traitement,

– les indications,

– le procédé de fabrication,

– association de composés, etc.

Ritonavir et lopinavir/ritonavir

• 108 brevets additionnels -> 2028

Amin T, Kesselheim AS Secondary Patenting Of Branded Pharmaceuticals: A Case Study Of How

Patents On Two HIV Drugs Could Be Extended For Decades. Health Aff (Millwood) 31: 2286-

2294

Vraie vie: eso-omeprazole

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5

juin

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7

août.07

mars

.08

oct.08

original

Evergreening

• Arsenal de

stratégies =

• life cycle

management

Grandfils, N., V. Paris, and C. Sermet, Les laboratoires pharmaceutiques face à l'arrivée des

génériques: quelles stratégies pour quels effets?, in Institut de recherche et documentation rn

économie de santé. 2004, 84.

Chiralité: un peu d’histoire

1

Somogyi A. BF, Foster D (2004) Inside the isomers: the tale of chiral switches. Australian

Prescriber 27: 47-49

Agranat I, Caner H, Caldwell J (2002) Putting chirality to work: the strategy of chiral

switches. Nat Rev Drug Discov 1: 753-768

Study of Praying Hands

Albrecht Dürer (1508)

Prix Nobel de chimie en 2001

« Travaux sur les réactions d'hydrogénation

catalysées par chiralité »

- William S. Knowles Saint-Louis, Missouri, USA

- Ryoji Noyori Nagoya University, Chikusa,

Nagoya, Japon,

Bénéfices cliniques attendus

• Amélioration de la sécurité– >Augmentation de l’affinité aux récepteurs

– >Diminution des effets secondaires

• Modification de la demi-vie– > dosage plus approprié

• Diminution de la variabilité interindividuelle

• Diminution de l’interraction entre médicaments

9Somogyi A. BF, Foster D (2004) Inside the isomers: the tale of

chiral switches. Australian Prescriber 27: 47-49

Bénéfices cliniques démontrés

10

Pas d’étude clinique “head to Head” ou alors

compare 40mg esomeprazole à 20 mg d’omeprazole Lind, T., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2000. 14(7): p. 861-7.

Somogyi A. BF, Foster D (2004) Inside the isomers: the tale of chiral switches. Australian Prescriber

27: 47-49

“Need to be provided … that chiral switches have advantages for

the prescriber and the consumer”

Hughes DA, Ferner RE New drugs for old: disinvestment and NICE. Bmj 340: c572

“any resulting improvement in health outcome, is often lacking”

Svensson S, Mansfield PR (2004) Escitalopram: superior to citalopram or a chiral chimera?

Psychother Psychosom 73: 10-16.

“Methodological flaws in the trials… superiority for escitalopram

over citalopram are unwarranted”

Agranat I, Caner H, Caldwell J (2002) Putting chirality to work: the strategy of chiral switches. Nat

Rev Drug Discov 1: 753-768

“ The chiral switch is a usufull option for the owners of existing

racemate to achieve line extensions, especially if the switch can

be marketed immediately before expiry of patent on the racemate”

Evergreening strategies

11

• Breveter et mettre sur le marché des molécules légèrement modifiées

de médicaments déjà enregistrés -> à l’arrivée des génériques

- Associations de médicaments

Acide alendronique combiné au colecalciferol et alendronic acid,

simvastatin combinée à ezetimibe et simvastatin

- Analogues structurels

pregabalin et gabapentin

- Métabolites actifs

desloratadine et loratadine

- Formes retards

zolpidem retard et zolpidem

- Single enantiomer

omeprazole et esomeprazole

citalopram et escitalopram

cetirizine et levocetirizine

3 catégories de médicaments

12

• Original

• Son générique

• Son evergreening: médicament “original” sur

lequel une stratégie d’evergreening est

appliquée

• Médicaments commercialisés en même temps

• Pas au même prix

Vraie vie: eso-omeprazole

0

1

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nv…

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mar…

oct.01

mai.02

déc.0

2

juil.

03

févr.

04

sept…

avr.

05

nov.0

5

juin

.06

janv…

août…

mar…

oct.08

Frs/cpr

oméprazole original

oméprazole générique

ésoméprazole

Etude: les données

14

• OFAC: intermédiaire entre les pharmacies de ville et les assurances

• Ordonnances GE (ville + HUG)

• Couvre 92% des officines

• 80% des assurés (pas Assura)

• HUG

• Janvier 2000 à décembre 2008

3 catégories

15

omeprazole - esomeprazole

citalopram - escitalopram

simvastatin - simvastatin and ezetimibe

alendronic acid - alendronic and colecalciferol

zolpidem - zolpidem CR

loratidine - desloratidine

gabapentin - pregabalin

cetirizine - levocetirizine

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in m

illio

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Costs

total

generic

brand

evergreening

Coûts en millions euros (95% IC)

total 173.208 (173.171 - 173.246)

originaux 103.744 (103.713 - 103.775)

evergreening 41.835 (41.817 - 41.854)

génériques 27.629 (27.619 - 27.640)

Hypothèse: « Squeezing the balloon »

16

le volume dans lequel les molécules de l'air libres de se déplacer est

réduit, elles mettent une grande énergie à traverser les frontières

la réduction financière attendue lors de l’arrivée des génériques ne serait pas aussi effective en réalité

3 stratégies

17

0

5

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2000

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2008

in m

illio

ns o

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ros

Costs

total

generic

brand

evergreening

1) Si tous les originaux étaient au prix des

génériques

2) Si tous les evergreening étaient au prix

des génériques

3) Si tous les originaux et les evergreening

étaient au prix des génériques

Surcoût calculé

18

0

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2001

2002

2003

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2006

2007

2008

In m

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ros

Extracosts

no evergeening

no brand

no evergreening, no brand

Scenario 1 (no evergreening) Scenario 2 (no original) Scenario 3 (no evergreening, no

original)

Euro

(millions)

[CI95%] Euro

(millions)

[CI95%] % of

total

Euro (millions) [CI95%] % of

total

Total 14·546 [14·495;14·597] 15·816 [15·765;15·867] 30·362 [30·313;30·411]

Surcoût calculé

19

Scenario 1 (no evergreening) Scenario 2 (no original) Scenario 3 (no evergreening, no

original)

Euro

(millions)

[CI95%] % of

total

Euro

(millions)

[CI95%] % of

total

Euro (millions) [CI95%] % of

total

omeprazole -

esomeprazole

5·262 [5·225;5·299] 36·2% 7294 [7·259;7·329] 46·1% 12·556 [12·521;12·591] 41·4%

citalopram - escitalopram 4·873 [4·851;4·895] 33·5% 4795 [4·773;4·817] 30·3% 9·668 [9·548;9·688] 31·8%

simvastatin - simvastatin

and ezetimibe

2·636 [2·620;2·652] 18·1% 2697 [2·679;2·715] 17·1% 5333 [5·317;5·349] 17·6%

alendronic acid -

alendronic and

colecalciferol

203 [189;217] 1·4% 199 [185;213] 1·3% 402 [388;416] 1·3%

zolpidem - zolpidem CR 64 [58;70] 0·4% 418 [412;424] 2·6% 482 [476;488] 1·6%

loratidine - desloratidine 371 [367;375] 2·6% 43 [37;49] 0·3% 414 [410;418] 1·4%

gabapentin - pregabalin 630 [612;648] 4·3% 132 [114;150] 0·8% 762 [744;780] 2·5%

cetirizine - levocetirizine 507 [501;513] 3·5% 238 [232;244] 1·5% 745 [739;751] 2·5%

Total 14·546 [14·495;14·597] 15·816 [15·765;15·867] 30·362 [30·313;30·411]

Vraie vie: eso-omeprazole

Colloques du mercredi de pharmacologie

clinique

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30%

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90%

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0

août.00

mars

.01

oct.01

mai.02

déc.0

2

juil.

03

févr.

04

sept.04

avr.

05

nov.0

5

juin

.06

janv.0

7

août.07

mars

.08

oct.08

original

original+evergreening

0

1

2

3

4

5

6

7

janv…

août…

mar…

oct.01

mai.02

déc.0

2

juil.

03

févr.

04

sept…

avr.

05

nov.0

5

juin

.06

janv…

août…

mar…

oct.08

Frs/cpr

oméprazole original

oméprazole générique

ésoméprazole

Spillover effect

21

Spill: renverser

over: dessus

Répercussion d’une décision-action prise dans un

environnement sur un autre environnement

Tribune de Genève, 4 mars 2011

Liste des médicaments

22

Objectif

• Hôpitaux

- minimiser coûts d’acquisition -> négociation

- limiter le nombre de médicaments

- enseignement

• Maisons pharmaceutiques:

- prescription et administration des médicaments

- Spillover effect

Hypothèse

Impact de la liste de médicaments sur les coûts en ville

Wang YR, Pauly MV (2005) Spillover effects of restrictive drug formularies: a case study of

PacifiCare in California. Am J Manag Care 11: 24–26.

≠

villeOrdonnances

de sortie HUG

3 Environnements

464’000

habitants

2’000 lits

HUG

Prix des

médicaments

négociés

Liste des

médicaments

restrictives

Prix des

médicaments

fixe

Liberté de

prescription

Indicateur de la prescription

24

% evergreening (DDD)

original+générique+evergreening

(DDD)

Même

échelle

Classe de

médicaments

Muijrers PE et al (2005) Fam Pract 22: 624-630

Defined Daily Dose

http://www.whocc.no/atc_ddd_index/

Ex: Co-Amoxiclav

agrégation 80 références en une seule

Interpharma, Le marché du médicament en Suisse. 2008

Mesure du spillover effect

26

0%

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HUG

Early discharged

Early discharged model

Community

Community model

brand to generic cetiriz ine at HUG

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HUG model

HUG

Outpatient HUG modelOutpatient HUG

switch to

generic

Spillover effect

Changement dans le formulaire des patients affiliés au

réseau PacifiCare:

Inclusion du rabéprazole et du pantoprazole et retrait de

l’oméprazole et du lansoprazole

Patients non-PacifiCare :

10% increase in PacifiCare share of practice led to a

3.3% share increase for rabeprazole and a 1.6% share

increase for pantoprazole, respectively (both P < .001).

Wang, Y.R. and M.V. Pauly, Spillover effects of restrictive drug formularies: a case study of PacifiCare in

California. Am J Manag Care, 2005. 11(1): p. 24-6.

Virabhak, S. and J.A. Shinogle, Physicians' prescribing responses to a restricted formulary: the impact of

Medicaid preferred drug lists in Illinois and Louisiana. Am J Manag Care, 2005. 11 Spec No: p. SP14-20.

Feely, J., et al., The influence of hospital-based prescribers on prescribing in general practice.

Pharmacoeconomics, 1999. 16(2): p. 175-81.

Calcul des coûts

28

0%

10%

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HUG model

HUG

Early discharged model

Early discharged

Community model

Community

switch to esomeprazole at

HUG

generic omeprazole

• Différence de proportion de prescription des catégories de médicaments

ordonnance de sortie HUG

ville

29

Decision for the RDF 2000 - 2008

omeprazole -

esomeprazole

All the PPI prescriptions are switched to

esomeprazole at admission from October 2002

330.3

[276.1;383.8]

citalopram - escitalopramRDF switched to generic citalopram in December 2003.

Escitalopram is unrestricted.

192.3

[168.5;215.9]

gabapentin - pregabalinRDF switched to generic gabapentin in February 2008.

Pregabalin is unrestricted.

5.0

[1.3;8.8]

zolpidem - zolpidem CRRDF switched brand zolpidem to generic in June 2006.

Modified release zolpidem is restricted.

4.3

[3.0;5.6]

loratidine - desloratidine

RDF switched brand to generic loratidine and

desloratidine to generic cetirizine in February 2006 at

admission.

2.4

[0.7;4.5]

alendronic acid - alendronic

and colecalciferol

Neither alendronic acid nor its combination is included in

the RDF. Those prescriptions are unrestricted.

-0.7

[-2.4;1.0]

cetirizine - levocetirizineRDF switched brand cetirizine and levocetirizine to

generic in December 2004 at admission.

-7.7

[-11.1;-4.1]

simvastatin - simvastatin

and ezetimibe

RDF switched brand simvastatin to generic in August

2004. Combined simvastatin and ezetimibe are

unrestricted.

-22.3

[-36.7;-8.2]

Total503.6

[444.5;563.1]

Effet indésirable de la liste

restrictive des médicaments

30

Forces et limites

Forces

• Source de l’information unique

• Longue période 9 ans

• 73% patients assurés

• Situation particulière du canton de Genève

avec un seul hôpital universitaire

Limites

• pas de différence clinique entre les 3

catégories de médicaments: même outcome

• adhérence des patients

• pas de mesure du marketing en ville

Greene JA, Kesselheim AS (2011) Why do the same drugs look different? Pills, trade dress, and

public health. N Engl J Med 365: 83–89

Take home message:

Be aware of evergreening

31Hitchings and all BMJ 2012; 345

Σ ε ® С ][