Cocaina, estere dell’ac. benzoico, liposolubile agisce sul SNC e Perifericopassa facilmente la barriera ematoencefalica, attiva il rilascio e inibisce la ricaptazione di trasmettitori (dopamina, norepinefrina) nell'area di gratificazione.

blocco del reuptake di dopamina, norepinefrina e serotoninaaumento della disponibilità di dopamina a livello sinaptico aumento della neurotransmissione mediata dalla dopamina

Alterazioni croniche: supersensitivity per i recettori di dopamina, norepinefrina e serotoninaaumento del numero dei recettori postsinaptici per la dopaminadiminuzione del metabolismo della dopamina inibizione del binding delle vescicole aumento dell'attività della tirosinidrossilasi

Drug Activation of Dopaminergic Neurons SIGMA-ALDRICH

Stimolatore cerebrale anestetico Inibizione reuptake (-D1,+/-D2) di dopamina e nor-adrenalina FIRING

Stimolatore cerebrale anestetico Inibizione reuptake (-D1,+/-D2) di dopamina e nor-adrenalina FIRING

Att2 e Ca influx: vasospasmoIschemia, alt. endoteli vasali, infarti

Att2 e Ca influx: vasospasmoIschemia, alt. endoteli vasali, infarti

Up regulation oppioidi e serotoninaInib. firing dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale, E dei recettori muscarinici di tipo M nell’ippocampo con recettori specifici in corteccia e nello striato, probabilmente

Up regulation oppioidi e serotoninaInib. firing dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale, E dei recettori muscarinici di tipo M nell’ippocampo con recettori specifici in corteccia e nello striato, probabilmente

Inib.recettori GABAInib.recettori GABA

Inib.linfociti Taumento prolattinaInib.linfociti Taumento prolattina

Inib.diacilglicerolo:aumento domanda di ossigeno necrosiInib.diacilglicerolo:aumento domanda di ossigeno necrosi

Gli effetti sonodi tipo colinergico

allucinazioniallucinazioni cefalee cefalee

L'azione antidopaminergica sul VTA:disturbi extrapiramidali(pseudoparkinsonismo)

L'azione antidopaminergica sul VTA:disturbi extrapiramidali(pseudoparkinsonismo)

diminuzione della risposta motoria, dell’ansietà, del senso critico e di valutazione. Alto livello di dopamina: aumento recettori 13adrenergici(up regulation) per la dopamina

sensitizzazione postsinapticail blocco del reuptake inibisce la produzione di dopamina fino alla deplezione

memoria NMDA (glutammato) craving. Il delirio agisce sulla diminuzione D2 e da qui l'ipertermia

(la temp è controllata da D1)

diminuzione della risposta motoria, dell’ansietà, del senso critico e di valutazione. Alto livello di dopamina: aumento recettori 13adrenergici(up regulation) per la dopamina

sensitizzazione postsinapticail blocco del reuptake inibisce la produzione di dopamina fino alla deplezione

memoria NMDA (glutammato) craving. Il delirio agisce sulla diminuzione D2 e da qui l'ipertermia

(la temp è controllata da D1)

Gravidanza: aborto spontaneo Abruptio Placentae, nascita prematura, ritardo della crescitaIntrauterina, anomalie cardiache, osteogenesi imperfetta cranica, malf. tratto genito urinario

Il feto non metabolizza la cocaina né la BEG

Gravidanza: aborto spontaneo Abruptio Placentae, nascita prematura, ritardo della crescitaIntrauterina, anomalie cardiache, osteogenesi imperfetta cranica, malf. tratto genito urinario

Il feto non metabolizza la cocaina né la BEG

Second Messenger Systems Involved in Reward and Addiction

SIGMA-ALDRICH

VIE CATECOLAMINERGICHE CENTRALIDopamina: ipotalamo-TIDA

substantia nigra-striato VTA-nucleo accumbens

Noradrenalina: locus coeruleus form.reticolare

Adrenalina: form.reticolare

RECETTORI ADRENERGICI

1 adrenalina > noradrenalina postsinaptici eccitatori +Ca - K adrenalina > noradrenalina pre/postsin. Ecc/inib - Ca +K1 adrenalina = noradrenalina miocardio iuxtaglomerulari ecc2 adrenalina muscolo liscio inib3 adrenalina < noradrenalina adipociti

Effetti periferici adrenalina (noradrenalina, minor potenza sugli e nessun effetto sui 2Cuore: inotropo+, cronotropo-Aumento consumo 02-angina,infartoEccitabilità, aritmieBradicardia riflessaAumento pressione-TIA,ictusVasocostrizione cutanea e renale 1Vasocostrizione muscolo striato rilass.liscio 2Iperglicemia e lipolisi

Effetti periferici dopamina

Bassa conc. Recettori D1(vasodilatazione)Media conc. Recettori 1 (inotropo +)Alte conc. Recettori 1 (vasocostrizione)

Effetti centrali catecolamine dopamina adrenalina-norMovimento-Parkinson vigilanza-depressioneProcessi psichici-schizofreniaGratificazione-dipendenza (D2 n.accumbens)

         infarto (miocardio, SNC, milza, placenta)

         aritmie cardiache

         ipertensione severa transitoria

         ictus

         iperpiressia

         convulsioni CAR

rabdomiolisi

microzoopsie

depressione per deplezione dop.

e in accompagnamento:

         iperprolattinemia

         diaforesi

         ipertermia

         midriasi

         deplezione sali e vitamine

effetto:cronotropo positivo (aumento della frequenza), inotropo(aumento della forza contrattile)dromotropo (aumento della conducibilità sulle fibre)

effetto:cronotropo positivo (aumento della frequenza), inotropo(aumento della forza contrattile)dromotropo (aumento della conducibilità sulle fibre)

L'effetto finale è di aumentata resistenza periferica (ipertensione)e di stress sul miocardio. La situazione è aggravata dall'aumentata domanda di ossigeno. La sintomatologia è dose dipendente anche se per le prime assunzioni gli effetti possono essereseveri anche a basse dosi: dolore toracico, palpitazioni, disritmie, dispnea, tachicardia.

Tipi principali di aritmie:

ATRIO: nodo del seno: bradicardia - tachicardia, disordini del ritmo atriali, contrazione sopraventricolare o atriale prematura (PAC), tachicardia parossistica atriale (PAT), flutter/fibrillazione atriale o ventricolare, Wolf-Parkinson-White s. VENTRICOLO: complessi ventricolari prematuri (PVC) tachicardia ventricolare (SVT), Tachicardia parossistica (PSVT)

Tipi principali di aritmie:

ATRIO: nodo del seno: bradicardia - tachicardia, disordini del ritmo atriali, contrazione sopraventricolare o atriale prematura (PAC), tachicardia parossistica atriale (PAT), flutter/fibrillazione atriale o ventricolare, Wolf-Parkinson-White s. VENTRICOLO: complessi ventricolari prematuri (PVC) tachicardia ventricolare (SVT), Tachicardia parossistica (PSVT)

Un infarto del miocardio può essere una complicanza della coassunzione di metamfetamina. La causa non è chiara ma si pensa ad una iperstimolazione simpatica con vasospasmo coronarico e aggregazione piastrinicaRegistrati casi di aneurisma dissecante dell'aorta.

La Cocaina ha effetti chinidinosimili con tossicità sui miociti causando ritardi nella conduzione intraventricolare manifestati dall'alungamento del periodo QT. Ad alte dosi si bloccano anche i canali Na rapidi con un aumento della fase refrattaria 0 con evidenza di una risposta inotropa negativa, bradicardia e ipotensione (pericolo!) a causa della diminuzione della forza contrattile e per la presenza di disritmie. Si può arrivare all'asistolia (bodypackers)La deplezione cronoca di dopamina nel periferico aumenta il picco della fase ST durante la fase astinente L'endotelio delle coronarie riducono la produzione dei fattori di rilassamento (EDRFendothelial cells release endothelium-derived relaxing factor),prostaciclinee antiaggreganti piastrinici.

Sono comuni miocarditi e miocardiopatie dilatative a causa dell’effetto inotropo.A pH basso il Ca lascia i reticolo e depolarizza le membrane inducendo disritmie e diminuisce la conduttanza fra le gap j con ritardo nella propagazione Tali fenomeni possono simulare effetti di rientro.

Cocainomani con disturbi coronarici sono maggiormente esposti al vasospasmo occlusivo e a lesioni aterosclerotiche.

Nei consumatori è molto bassa la percezione del rischio

Nei consumatori è molto bassa la percezione del rischio

L’alcol inibisce le Esterasi che metabolizzano la cocaina: se l’etanolo viene assunto prima, la concentrazione plasmatica di cocaina sale del 30%.

Viceversa la concentrazione dell’alcool cala del 10% per l’az. di vasocostrizione

E' spesso associato il consumo di alcolici.

L’assunzione contemporanea di alcool determina la formazione di COCAETILENECocaina e cocaetilene hanno effetto addittivo nell’inibire il reuptake di serotonina, e questo spiega sia l’effetto “high” con etanolo

polarepolare

apolareapolare

Le monoamine cerebrali, noradrenalina, dopamina e serotonina coinvolte dall’alcool Effetto bifasico: inibizione sui recettori degli aminoacidi eccitatori (NMDA) incremento della azione GABAergica e della acetilcolina; il release di dopamina, insieme con la secrezione dei peptidi oppioidi sarebbe responsabile della azione gratificante dell’etanolo e della sua capacità di indurre dipendenza.esposizione cronica: compromissione della trasmissione GABAergica e un prevalere di quella glutamatergica, forse responsabili della tolleranza, e un deficit dell’attività colinergica probabilmente connesso con i problemi della memoria.attivazione dei recettori oppioidi in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale

Le monoamine cerebrali, noradrenalina, dopamina e serotonina coinvolte dall’alcool Effetto bifasico: inibizione sui recettori degli aminoacidi eccitatori (NMDA) incremento della azione GABAergica e della acetilcolina; il release di dopamina, insieme con la secrezione dei peptidi oppioidi sarebbe responsabile della azione gratificante dell’etanolo e della sua capacità di indurre dipendenza.esposizione cronica: compromissione della trasmissione GABAergica e un prevalere di quella glutamatergica, forse responsabili della tolleranza, e un deficit dell’attività colinergica probabilmente connesso con i problemi della memoria.attivazione dei recettori oppioidi in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale

ALCOOL ETILICO

HPA, GH, PRLTiroide endocrino s.immunitario

sostenimento dell’attività respiratoria,con depressione sospettare una contemporanea assunzione di oppiacei, quindi l’antagonista naloxone (1-5 fiale e.v. da 0,4 mg,)controllo dell’equilibrio acido-baseECG per monitorare aritmie, in caso di extrasistoli a coppia o di tachicardia ventricolare fenitoinao difenilidantoina 100 mg e.v. ogni 5’ fino a scomparsa dell’aritmia, fino a 1 gr. per evitare atassia, diplopia e vertigini. Non usare come antiaritmico lidocaina, perchè è spesso usata come sostanza di taglio di cocaina. Le disritmie atriali correlate all'attivazione del simpatico e o all'ischemia del miocardio sono trattate col bloccante esmololo per la sua rapidità d'azione e la breve emivita per gli stati convulsivi diazepam o clonazepam lentamente e in perfusioneper l’ipertermia coperta refrigerante, tenendo conto che il raffreddamento deve essere lento: in caso contrario l’effetto vasocostrittivo impedisce lo scambio di calore, nell’ipertermia maligna emodialisi con soluzione di dialisi refrigeratal’ipertensione arteriosa va trattata con vasodilatatori: Na nitroprussiato nitroglicerina o fentolamina che come litico agisce più intensamente sul distretto venoso che su quello arterioso, bloccanti (labetalolo che agisce sui recettori adrenergici sia che ); in alternativa si possono anche utilizzare Ca antagonisti (nifedipina, nimodipina in caso di angiospasmo cerebrale, controllando i valori pressori)controllo della diuresi, rischio di necrosi tubulare acuta (allarme con iperKemia): diuretici attivi sull’ansa (furosemide) e, per Kemia sopra 5,5 mEq/L polistiren-sulfonato di Na o Na bicarbonatomantenere i volumi di scambio senza brusche variazioni per il rischio di edema polmonare.

L'aumento di cTnT o TnI è indicativo per un danno cardiaco, ma la causa non è detto che sia fra quelle elencate (miocarditi ad es.embolia polmoinare,nefropatia cronica)

sostenimento dell’attività respiratoria,con depressione sospettare una contemporanea assunzione di oppiacei, quindi l’antagonista naloxone (1-5 fiale e.v. da 0,4 mg,)controllo dell’equilibrio acido-baseECG per monitorare aritmie, in caso di extrasistoli a coppia o di tachicardia ventricolare fenitoinao difenilidantoina 100 mg e.v. ogni 5’ fino a scomparsa dell’aritmia, fino a 1 gr. per evitare atassia, diplopia e vertigini. Non usare come antiaritmico lidocaina, perchè è spesso usata come sostanza di taglio di cocaina. Le disritmie atriali correlate all'attivazione del simpatico e o all'ischemia del miocardio sono trattate col bloccante esmololo per la sua rapidità d'azione e la breve emivita per gli stati convulsivi diazepam o clonazepam lentamente e in perfusioneper l’ipertermia coperta refrigerante, tenendo conto che il raffreddamento deve essere lento: in caso contrario l’effetto vasocostrittivo impedisce lo scambio di calore, nell’ipertermia maligna emodialisi con soluzione di dialisi refrigeratal’ipertensione arteriosa va trattata con vasodilatatori: Na nitroprussiato nitroglicerina o fentolamina che come litico agisce più intensamente sul distretto venoso che su quello arterioso, bloccanti (labetalolo che agisce sui recettori adrenergici sia che ); in alternativa si possono anche utilizzare Ca antagonisti (nifedipina, nimodipina in caso di angiospasmo cerebrale, controllando i valori pressori)controllo della diuresi, rischio di necrosi tubulare acuta (allarme con iperKemia): diuretici attivi sull’ansa (furosemide) e, per Kemia sopra 5,5 mEq/L polistiren-sulfonato di Na o Na bicarbonatomantenere i volumi di scambio senza brusche variazioni per il rischio di edema polmonare.

L'aumento di cTnT o TnI è indicativo per un danno cardiaco, ma la causa non è detto che sia fra quelle elencate (miocarditi ad es.embolia polmoinare,nefropatia cronica)