Lymfoproliferativní onemocnění (CLL, vlasatobuněčná leukémie)

Myeloproliferativní onemocněníMyelodysplastický syndrom

As. MUDr. Šrámková Lucie

CLL – chronické lymfatické leukémie

skupina skupina nízce agresivních lymfoproliferativníchnízce agresivních lymfoproliferativních onemocněníonemocnění, , vyznačujících se zvýšeným počtem relativně vyzrálých lymfatických vyznačujících se zvýšeným počtem relativně vyzrálých lymfatických buněk v periferní krvibuněk v periferní krvi

chronická B-lymfocytární leukémie (B-CLL) chronická B-lymfocytární leukémie (B-CLL)

chronická T-lymfocytární leukémiechronická T-lymfocytární leukémie prolymfocytární leukémieprolymfocytární leukémie splenický lymfom s vilózními lymfocytysplenický lymfom s vilózními lymfocyty chronická lymfatická leukémie s velkými granulárními lymfocytychronická lymfatická leukémie s velkými granulárními lymfocyty

B - CLL

nejčastější leukémie dospělýchnejčastější leukémie dospělých

(25-30% všech leukémií) v USA a západní Evropě(25-30% všech leukémií) v USA a západní Evropě

incidence 3/100 000incidence 3/100 000 obvykle starší pacienti obvykle starší pacienti

(medián věku při dg 65-70 let)(medián věku při dg 65-70 let) nevyskytuje se u dětínevyskytuje se u dětí častější u mužů (2:1)častější u mužů (2:1) většinou indolentní formavětšinou indolentní forma

B - CLL

klonální populace zralých B-lymfocytůklonální populace zralých B-lymfocytů perzistujících v PK, KD a perzistujících v PK, KD a lymfatických orgánech lymfatických orgánech

(nízká proliferační aktivita, prolongované přežívání)(nízká proliferační aktivita, prolongované přežívání)

etiologieetiologie nejasná (incidence vyšší u pracovníků v zemědělství, u nejasná (incidence vyšší u pracovníků v zemědělství, u profesionálního kontaktu s azbestem a chem. rozpouštědly)profesionálního kontaktu s azbestem a chem. rozpouštědly)

patogeneze:patogeneze: exprese genu bcl-2 (inhibice apoptózy) exprese genu bcl-2 (inhibice apoptózy) přídatné cytogenetické abnormalitypřídatné cytogenetické abnormality

(+12q, 13q-,11q-,17q-)(+12q, 13q-,11q-,17q-)

CLL - klinická manifestace

generalizovaná lymfadenopatiegeneralizovaná lymfadenopatie

- krk, axilární a inguinální uzliny, 2-3 cm, mnohočetné - krk, axilární a inguinální uzliny, 2-3 cm, mnohočetné

- retroperitoneální uzliny 50% pacientů- retroperitoneální uzliny 50% pacientů

splenomegaliesplenomegalie

extranodální infiltraceextranodální infiltrace (prostata, ledviny, játra, pleura) - v pokročilých (prostata, ledviny, játra, pleura) - v pokročilých stádiíchstádiích

celkové příznakycelkové příznaky (teploty, noční pocení, úbytek hmotnosti – B (teploty, noční pocení, úbytek hmotnosti – B symptomy) symptomy)

hemolytická anémiehemolytická anémie, méně , méně AI trombocytopenieAI trombocytopenie nejč. komplikace a příčiny smrti - nejč. komplikace a příčiny smrti - infekceinfekce běžnými či oportunními běžnými či oportunními

patogeny (Pneumocysta), VZVpatogeny (Pneumocysta), VZV

Klinické stádium CLL - Rai, Binet

Prognostická kritéria

tumorózní masa - klinické stadium (Rai, Binet)tumorózní masa - klinické stadium (Rai, Binet) počet lymfocytů v PK počet lymfocytů v PK (50x10/9/l)(50x10/9/l) , Hb , Hb zdvojovací čas lymfocytů zdvojovací čas lymfocytů ((< < 12 měs.)12 měs.) difúzní infiltrace KD lymfocytydifúzní infiltrace KD lymfocyty cytogenetické abnormalitycytogenetické abnormality (-17p) (-17p) prolymfocyty prolymfocyty >> 5% 5% imunofenotyp imunofenotyp (CD 23 neg při CD 19+, CD 23+)(CD 23 neg při CD 19+, CD 23+)

průměrné přežití pacientů dg. v počáteční fázi je 8-10 letprůměrné přežití pacientů dg. v počáteční fázi je 8-10 let

Indikace k zahájení terapie

vysoké klinické stadium (Binet C, Rai III, IV)vysoké klinické stadium (Binet C, Rai III, IV) B - symptomy (noční pocení, váhový úbytek, teploty neinfekčního B - symptomy (noční pocení, váhový úbytek, teploty neinfekčního

charakteru)charakteru) progresivně narůstající lymfadenopatie, splenomegalie či progresivně narůstající lymfadenopatie, splenomegalie či

hepatomegaliehepatomegalie rychle narůstající lymfocytóza rychle narůstající lymfocytóza

(hyperviskózní sy (hyperviskózní sy >> 200x10 200x1099/l leukocytů)/l leukocytů) postižení KD s progredující anemií, trombocytopeniípostižení KD s progredující anemií, trombocytopenií recidivující bakteriální infekcerecidivující bakteriální infekce AI hemolytická anémie n. trombocytopenieAI hemolytická anémie n. trombocytopenie

Vlasatobuněčná leukemie (hairy cell leukemia - HCL)

chronické B-lymfoproliferativní onemocněníchronické B-lymfoproliferativní onemocnění leukemické buňky s oválným jádrem, jasným okrajem leukemické buňky s oválným jádrem, jasným okrajem

bohaté světlé cytoplazmy a bohaté světlé cytoplazmy a jemnými vlasovými jemnými vlasovými cytoplazmatickými výběžkycytoplazmatickými výběžky

2% všech leukemií dospělých2% všech leukemií dospělých častěji muži (4:1), okolo 50 letčastěji muži (4:1), okolo 50 let extenzivní infiltrace KD a sleziny extenzivní infiltrace KD a sleziny

splenomegalie, hypersplenismus, pancytopenie splenomegalie, hypersplenismus, pancytopenie

Myeloproliferativní onemocnění

transformace na úrovni kmenové buňkytransformace na úrovni kmenové buňkynekontrolovaná proliferace a diferenciace převážně do určité nekontrolovaná proliferace a diferenciace převážně do určité

vývojové řady, ale zmnožení více řadvývojové řady, ale zmnožení více řadneostrá hranice mezi jednotlivými onemocněními neostrá hranice mezi jednotlivými onemocněními

Chronická myeloidní leukémie (CML)Chronická myeloidní leukémie (CML) Polycytemia vera (PV)Polycytemia vera (PV) Esenciální trombocytémie (ET)Esenciální trombocytémie (ET) Primární (idiopatická) myelofibróza (IMF) Primární (idiopatická) myelofibróza (IMF)

Chronická myeloidní leukemie (CML)

klonální myeloproliferativní onemocnění vznikající maligní klonální myeloproliferativní onemocnění vznikající maligní transformací hemopoetické kmenové buňkytransformací hemopoetické kmenové buňky

- u 90% nemocných Ph chromozom - t(9;22)(q34;q11)- u 90% nemocných Ph chromozom - t(9;22)(q34;q11)

- ½ zbylých nemocných - průkaz BCR/ABL- ½ zbylých nemocných - průkaz BCR/ABL

- ostatní - atypická CML Ph a BCR/ABL negativní - ostatní - atypická CML Ph a BCR/ABL negativní

15-20% všech leukemií, incidence 1:100 00015-20% všech leukemií, incidence 1:100 000 incidence stoupá s věkem, častěji mužiincidence stoupá s věkem, častěji muži prokázaný etiologický faktor – ionizující záření prokázaný etiologický faktor – ionizující záření

Klinická manifestace

splenomegalie splenomegalie 50-90%50-90%váhový úbytek váhový úbytek 20-45%20-45%únava únava 35-40%35-40%hepatomegaliehepatomegalie 13-50%13-50%pocenípocení 25-37%25-37%hemorhagická diatézahemorhagická diatéza 12-26%12-26%teplotyteploty 6-17%6-17%

… … bolesti kostí, kloubů, nechutenství, lymfadenopatie, bolesti kostí, kloubů, nechutenství, lymfadenopatie, dušnost, kožní infiltráty, záchvaty dny, priapismus, dušnost, kožní infiltráty, záchvaty dny, priapismus, otokyotoky

Laboratorní nálezy

KOKO - leukocytóza - leukocytóza >> 25x10/9/l (průměrně 160-170x10 25x10/9/l (průměrně 160-170x109 9 l), l), všechny vývojové stupně – není hiatus leukemicusvšechny vývojové stupně – není hiatus leukemicus(metamyelocyty a myelocyty až 50%)(metamyelocyty a myelocyty až 50%)

nízké až nulové skóre ALP v leukocytechnízké až nulové skóre ALP v leukocytech

trombocytóza u 50% pacientů, mírná až středně těžká trombocytóza u 50% pacientů, mírná až středně těžká anémieanémie

KD KD - hypercelulární, mírná fibróza, zvýšený podíl myeloidní - hypercelulární, mírná fibróza, zvýšený podíl myeloidní řady, zmnoženy eosinofily, bazofilyřady, zmnoženy eosinofily, bazofily

Ph chromosom (BCR/ABL) !!! Ph chromosom (BCR/ABL) !!!

CML - dif. dg.

leukocytóza, leukemoidní reakce při infekci (WBC nižší, leukocytóza, leukemoidní reakce při infekci (WBC nižší, méně nezralé formy, normální nebo zvýšená ALP v leuko, méně nezralé formy, normální nebo zvýšená ALP v leuko, není Ph chromozóm)není Ph chromozóm)

jiná myeloproliferativní onemocnění jiná myeloproliferativní onemocnění

(PV, ET, IM) (PV, ET, IM) MDS, CMMLMDS, CMML maligní lymfomymaligní lymfomy

Průběh a prognóza

výrazná heterogenita (přežití 2…15 … i více let)výrazná heterogenita (přežití 2…15 … i více let)

chronická fáze -chronická fáze - dobrá odpověď na ambulantní dobrá odpověď na ambulantní myelosupresivní léčbu, asymptomatičtí pacientimyelosupresivní léčbu, asymptomatičtí pacienti

akcelerovaná fázeakcelerovaná fáze - zvýšená aktivita onemocnění, horší - zvýšená aktivita onemocnění, horší odpověď na léčbu, klinické symptomyodpověď na léčbu, klinické symptomy

blastický zvratblastický zvrat - splňuje kritéria AL - splňuje kritéria AL

- 1/3 bez předchozí fáze akcelerace- 1/3 bez předchozí fáze akcelerace

- 1/4 lymfoblastický, 3/4 myeloblastický- 1/4 lymfoblastický, 3/4 myeloblastický

Terapie CML

Hydroxyurea (p.o.)Hydroxyurea (p.o.)

Interferon alfaInterferon alfa

Imatinib mesylateImatinib mesylate

Alogenní HSCT

nejlepší výsledky u sourozeneckých HSCT, v CP, nejlepší výsledky u sourozeneckých HSCT, v CP, pacienti mladší 40 letpacienti mladší 40 let

HSCT vs. imatinibHSCT vs. imatinib interval HSCT od diagnózy, molekulární remise interval HSCT od diagnózy, molekulární remise

onemocněníonemocnění BuCy, TBI+Cy, RIC (fludarabin)BuCy, TBI+Cy, RIC (fludarabin) ppřežitířežití a dlouhodob a dlouhodobáá kontrola nemoci > kontrola nemoci > 70% 70%

Polycytemia vera - primární (pravá) polycytémie - PV

klonální proliferace pluripotentní kmenové buňky, která se klonální proliferace pluripotentní kmenové buňky, která se diferencuje převážně do erytrocytární řadydiferencuje převážně do erytrocytární řady

zvýšení celkové erytrocytární masy o 25% nad normuzvýšení celkové erytrocytární masy o 25% nad normu

medián věku 60 let, častěji muži (2:1) medián věku 60 let, častěji muži (2:1)

etiologie - neznámá etiologie - neznámá

patogeneze – abnormální exprese apoptózu inhibujícího patogeneze – abnormální exprese apoptózu inhibujícího onkoproteinu na buňkách červené řadyonkoproteinu na buňkách červené řady

Sekundární polyglobulie - polyklonální erytrocytózaSekundární polyglobulie - polyklonální erytrocytóza(nejč. příčiny – chronická hypoxie, nádory s produkcí (nejč. příčiny – chronická hypoxie, nádory s produkcí erytropoetinu)erytropoetinu)

Esenciální (primární) trombocytémie - ET

většinou klonální onemocnění kmenové buňky většinou klonální onemocnění kmenové buňky trombocytémie, která není reaktivní a nesouvisí s jiným trombocytémie, která není reaktivní a nesouvisí s jiným

myeloproliferativním onemocněním (dg. per exclusionem)myeloproliferativním onemocněním (dg. per exclusionem) dominuje zvýšený počet trombocytů v PK dominuje zvýšený počet trombocytů v PK trombocyty patologické – sklon k trombotickým i hemorhagickým trombocyty patologické – sklon k trombotickým i hemorhagickým

komplikacímkomplikacím mírně zvýšené i ery a leukomírně zvýšené i ery a leuko

Etiologie – zvýšená produkce trombopoetinu n. porucha Etiologie – zvýšená produkce trombopoetinu n. porucha fce receptoru pro trombopoetin fce receptoru pro trombopoetin

Primární (idiopatická) myelofibróza - IMF

charakterizovaná extrémní fibrózou KD (někdy i osteosklerózou), charakterizovaná extrémní fibrózou KD (někdy i osteosklerózou), splenomegalií a EM hematopoezousplenomegalií a EM hematopoezou

medián věku 54-62 let, častěji muži (2:1) medián věku 54-62 let, častěji muži (2:1)

patogeneze patogeneze

- transformace kmenové buňky, která se převážně diferencuje v - transformace kmenové buňky, která se převážně diferencuje v patologické mgkcpatologické mgkc, fibrotizaci zp. destičkový růstový faktor (, fibrotizaci zp. destičkový růstový faktor (PDGFPDGF) a ) a DF 4DF 4 (stimulují fibroblasty k tvorbě kolagenu) (stimulují fibroblasty k tvorbě kolagenu)

- zvýšená exprese n. bodová mutace receptoru pro stem-cell factor - zvýšená exprese n. bodová mutace receptoru pro stem-cell factor ((SCF, c-KitSCF, c-Kit) – vede ke zvýšené senzitivitě progenitorů k SCF a ) – vede ke zvýšené senzitivitě progenitorů k SCF a proliferaci postiženého klonuproliferaci postiženého klonu

IMF – klinické a laboratorní nálezy

excesivní excesivní splenomegaliesplenomegalie, porucha fce trombo, anémie, teploty a , porucha fce trombo, anémie, teploty a kachektizacekachektizace

KO: KO: leuko okolo 20x10/9/l, bazofilie, anizopoikilocytóza, mladší leuko okolo 20x10/9/l, bazofilie, anizopoikilocytóza, mladší vývojové formy č. a m.ř., blasty do 10% vývojové formy č. a m.ř., blasty do 10%

KD: KD: hyperplastická … klesající buněčnost … fibrózahyperplastická … klesající buněčnost … fibróza

- obtížná punkce KD („suchá punkce“)- obtížná punkce KD („suchá punkce“)

- nutná trepanobiopsie - nutná trepanobiopsie

cytogenetika:cytogenetika: delece 13q, 20q, parciální trizomie 1q delece 13q, 20q, parciální trizomie 1q

pro dg. pro dg. nezbytná absence Ph chrom., BCR/ABLnezbytná absence Ph chrom., BCR/ABL

Myelodysplastický syndrom (MDS)

klonální hematopoetické onemocnění char. inefektivní klonální hematopoetické onemocnění char. inefektivní hematopoezou (periferní cytopenií) a dysplazií jedné či více hematopoezou (periferní cytopenií) a dysplazií jedné či více myeloidních linií myeloidních linií

cytogenetické abnormity u 40-50% primárních MDScytogenetické abnormity u 40-50% primárních MDS

- monozomie 5, 7, del 5q-, 7q-, trizomie 8 - monozomie 5, 7, del 5q-, 7q-, trizomie 8

starší pacienti (60-70 let), u dětí vzácný starší pacienti (60-70 let), u dětí vzácný incidence u dosp. 2-5/100 000/rok incidence u dosp. 2-5/100 000/rok

morbidita a mortalita podmíněna zejm. infekcemi, krvácivými morbidita a mortalita podmíněna zejm. infekcemi, krvácivými komplikacemi a rozvojem akutní leukemiekomplikacemi a rozvojem akutní leukemie

periferní krevperiferní krev

- cytopenie, známky dysplázie - makrocytóza, - cytopenie, známky dysplázie - makrocytóza, jaderné a cytoplazmatické abnormityjaderné a cytoplazmatické abnormity

kostní dřeňkostní dřeň

- hypercelulární, poruchy maturace, dysplázie - hypercelulární, poruchy maturace, dysplázie myeloidní, erytroidní, mgkc řady, prstenčité myeloidní, erytroidní, mgkc řady, prstenčité sideroblastysideroblasty

% blastů v PB and BM !% blastů v PB and BM !

- specifikace jednotlivých subtypů MDS- specifikace jednotlivých subtypů MDS

MDS - diagnóza

symptomy závisí na stupni periferní cytopeniesymptomy závisí na stupni periferní cytopenie

anémieanémie - únava, dušnost, srdeční selhávání - únava, dušnost, srdeční selhávání granulocytopeniegranulocytopenie - recidivující infekce - recidivující infekce trombocytopenietrombocytopenie - krvácivé projevy kožní, slizniční, - krvácivé projevy kožní, slizniční,

epistaxe, meno a metrorhagieepistaxe, meno a metrorhagie

MDS - klinická manifestace

MDS - klasifikace

nejstarší FAB klasifikace (1982) - založena na morfologickém nálezu - % blastů v KD a PK, přítomnost prstenčitých sideroblastů, absolutní počet monocytů

novější WHO klasifikace (1999) - zohledňuje morfologii a cytogenetické abnormality

- podpůrná léčbapodpůrná léčba : transfúze, ATB, chelatační léčba : transfúze, ATB, chelatační léčba

- kortikosteroidy: stimulační vliv na vyplavování krvinek z KD, inhibice kortikosteroidy: stimulační vliv na vyplavování krvinek z KD, inhibice apoptózy (nízký efekt, vedlejší účinky)apoptózy (nízký efekt, vedlejší účinky)

- růstové faktory (EPO, G-CSF, GM-CSF, IL-10): přechodný efekt, riziko u růstové faktory (EPO, G-CSF, GM-CSF, IL-10): přechodný efekt, riziko u pokročilých forem ?pokročilých forem ?

- imunosupresivní látky (CsA, ATG)imunosupresivní látky (CsA, ATG)

- „low intensity“ chemotherapie- „low intensity“ chemotherapie ( hydroxyurea, mephalan, low-dose ara-C, VP- ( hydroxyurea, mephalan, low-dose ara-C, VP-16, topotecan …)16, topotecan …)

- kombinovaná agresivní chemoterapie: kombinovaná agresivní chemoterapie: mladší pacienti, pokročilé formymladší pacienti, pokročilé formy (antracykliny, ARA-C)(antracykliny, ARA-C)

- limitovaný efekt, protrahovaná dřeňová aplázie, vysoká TRM- limitovaný efekt, protrahovaná dřeňová aplázie, vysoká TRM

MDS - terapie

-- jediný kurativní přístup k nemocným s MDSjediný kurativní přístup k nemocným s MDS

-- standartní součást léčebných protokolů u mladších pac. standartní součást léčebných protokolů u mladších pac.

- nejlepší výsledky u sourozeneckých transplantacínejlepší výsledky u sourozeneckých transplantací

- RARA - EFS 3 roky po Tx 50-72% - EFS 3 roky po Tx 50-72%

- indikace těžká cytopenie, nepříznivý karyotyp- indikace těžká cytopenie, nepříznivý karyotyp

- pokročilé formy MDSpokročilé formy MDS - EFS 4 roky po Tx 37% vs. po CHT 13% - EFS 4 roky po Tx 37% vs. po CHT 13%

- kombinovaná CHT před Tx - méně relapsů, vyšší TRM- kombinovaná CHT před Tx - méně relapsů, vyšší TRM

- režimy myeloablativní x s redukovanou intenzitou režimy myeloablativní x s redukovanou intenzitou

MDS - alogenní HSCT