REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LV, NR. 4, AN 2006 427

STUDII CLINICE I DE LABORATOR 10POLIMORFISMUL INFECEI

CU CITOMEGALOVIRUS LA COPIL

Prof. Dr. D. Moraru1, Dr. Dana-Teodora Anton1, Conf. Dr. E. Crdei1,Dr. Laura Trandafir1, Dr. Doina Mihil2, Dr. Eliza Tighici3

1UMF Gr.T. Popa, Clinica III Pediatrie, Iai2Spitalul de urgen pentru copii Sf. Maria, Iai, Laboratorul Anatomie Patologic

3Medic rezident Pediatrie

REZUMATInfecia cu citomegalovirus (CMV) reprezint cea mai comun infecie viral congenital, iar fetopatia determinat de CMV este ceamai frecvent infecie materno-fetal. Studiul analizeaz cazuistica cu infecie cu CMV congenital sau dobndit internat n ClinicaIII Pediatrie Iai ntr-o perioad de 3 ani. Sunt prezentate: tabloul clinic polimorf, metodele de evideniere a CMV, tratamentuladministrat i evoluia cazurilor. Concluziile studiului subliniaz faptul c infecia cu CMV rmne o important problem pentrubolnavi, familiile lor i societate. Pentru prevenirea ei, se impune testarea tuturor gravidelor prin determinarea anticorpilor specifici.Cuvinte cheie: Citomegalovirus; infecie; copii

ABSTRACTPolymorphism of cytomegalovirus infection in children

Cytomegalovirus (CMV) infection represents the most common congenital viral infection and fethopaty produced by CMV is the mostfrequent materno-fetal infection. The study analyzes the cases with CMV infection (congenital or acquired) hospitalized in the III-rdClinic of Pediatrics Iai in a 3 years period. We present: the polymorphism of clinical features, the methods for evidencing the CMV,the treatment administered and the evolution of the cases. In conclusion, our study highlighted that the CMV infection remains animportant problem for children, for their families and for society. For its prevention it is necessary to test all pregnant women throughthe determination of specific antibodies.Key words: Cytomegalovirus; infection; children

I. INTRODUCERE

Infecia cu virus citomegalic (CMV), mpreun curubeola i toxoplasmoza, reprezint una dintre infec-iile congenitale responsabile de malformaii ale nou-nscutului, cu sechele definitive sau, uneori, cu sfritletal.

Clinic, infecia cu CMV se caracterizeaz prin ma-nifestri proteiforme frecvent asimptomatice sau prinvariate tablouri clinice, n funcie de vrst i de stareade imunocompeten a gazdei, iar histologic prin pre-zena de celule mari, cu incluzii voluminoase n diferiteesuturi i organe (16).

Scopul lucrrii a fost reprezentat de analiza cazuis-ticii diagnosticate cu infecie cu CMV n Clinica IIIPediatrie Iai din punct de vedere al tabloului clinicpolimorf, al tratamentului administrat i evoluiei aces-tora.

II. MATERIAL I METOD

Au fost luai n studiu 15 bolnavi internai n Cli-nica III Pediatrie Iai n perioada 2003-2005, diag-nosticai cu infecie cu CMV.

La aceti bolnavi am urmrit: vrsta n momentul diagnosticului;

tabloul clinic; examenele de laborator i paraclinice, inclusiv

evidenierea anticorpilor-anti CMV de tip Ig Gi Ig M prin ELISA (valori pozitive peste 1/25).

tratamentul administrat; evoluia cazurilor sub tratament.De asemenea, au fost investigate unele dintre ma-

mele acestor bolnavi pentru infecie cu CMV.

III. REZULTATE

ntr-o perioad de 3 ani, n Clinica III PediatrieIai au fost diagnosticate 15 cazuri cu infecie cuCMV dintr-un numr de 70 cazuri investigate pentruaceast infecie. La aceste 70 cazuri s-a impus in-vestigarea pentru infecie cu CMV deoarece prezen-tau: microcefalie, retard psiho-motor, icter prelungit,tablou de hepatit sau surditate.

Vrsta la care s-a precizat diagnosticul a fost cu-prins ntre 6 sptmni i 6 ani (media = 1 an i 3luni).

Repartiia n funcie de sex a evideniat afectareamai frecvent a sexului masculin (9/15 cazuri; sexratio masculin: feminin = 1,5:1), iar majoritatea cazu-rilor (73,33%) proveneau din mediul rural (tabelul 1).

428 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LV, NR. 4, AN 2006

Peste jumtate (60%) dintre cazurile cu infecie cuCMV au fost prematuri: gradul I 6 cazuri i gradulII 3 cazuri. 12 azuri au prezentat infecie citomegaliccongenital, iar 3 cazuri (dintre care 2 frai) au prezentatboal citomegalic dobndit. Nici unul dintre cazurinu a primit transfuzii de snge.

Lotul studiat a fost mprit n dou grupe: grupa 1: 9 cazuri cu microcefalie i retard psiho-

motor; grupa 2: 6 cazuri cu hepatit 3 cu hepatit

neonatal (infecii congenitale, 2 cazuri confir-mate prin biopsie) i 3 cu hepatit cu citoliz(infecii dobndite).

Confirmarea diagnosticului s-a fcut prin deter-minarea anticorpilor anti CMV de tip Ig G i Ig Mcare au fost pozitivi n toate cele 15 cazuri incluse nlot (valori ntre 1/25-1/150).

n grupa 1, cele 9 cazuri cu microcefalie au repre-zentat 60% din totalul lotului, respectiv 29,03% dintr-un numr de 31 de cazuri cu microcefalie investigate.

Radiografia de craniu efectuat la toi bolnavii cumicrocefalie a evideniat calcificri intracraniene n 2cazuri (2/9).

Examenul CT cranio-cerebral efectuat n 5 dintrecazurile cu microcefalie i retard psiho-motor a artat:atrofie cerebral frontal n 2 cazuri i aspect normaln 3 cazuri.

Puncia lombar a evideniat proteinorahie crescutn 2 cazuri din grupa 1.

Examenul psihologic a confirmat retardul psiho-motor (sever 3 cazuri; moderat 6 cazuri).

Examenul oftalmologic a evideniat prezena corio-retinitei n 2 dintre cazurile cu microcefalie i retardpsiho-motor (tabelul 2).

n grupa 2, cazurile cu icter prelungit (hepatit neo-natal) au reprezentat 20% dintre cele 15 cazuri inclusen studiu, respectiv 8,33% dintr-un numr de 36 decazuri investigate pentru simptomatologia menionat.Hepatita citomegalic dobndit, ntlnit n 3 cazuri(20%), nu a diferit ca tablou clinic de tabloul altorhepatite virale, bolnavii prezentnd icter i hepatosple-nomegalie. Unul dintre aceste 3 cazuri a prezentat itablou de mononucleoz (febr, adenopatii latero-cervicale, hepatomegalie i angin).

Testele enzimatice (TGP, TGO) au artat valori cres-cute (ntre 100-250 UI) n 4 cazuri. Cei 3 sugari cuhepatit neonatal (icter prelungit) au avut valoricrescute ale bilirubinei (ntre 5,75 mg% i 15,4 mg%);2 dintre acetia nu au avut citoliz hepatic (tabelul 3).

Puncia-biopsie hepatic a fost efectuat n 2 dintrecele 3 cazuri cu hepatit neonatal. Examenul histo-patologic al materialului recoltat prin puncie-biopsiehepatic evideniaz, de obicei, celule gigante (cito-megalice), care conin o incluzie nuclear volumi-noas eozinofilic, cu un halou clar n jur (aspect deochi de bufni) figura 1.

n cazurile noastre, examenul histopatologic a evi-deniat aspect de hepatit cronic cu colestaz

Tabelul 1Repartiia lotului n funcie de vrst, sex i mediul de provenien

Vrsta Sex Mediul0-1 lun 1-3 luni 3-6 luni 6-12 luni 1-3 ani 3-6 ani masculin feminin urban rural

3 4 4 1 3 9 6 4 11

Tabelul 2Grupa 1 Rezultatele investigaiilor paraclinice

Caz Vrsta Sex

Rg craniu(calcificri

intra-craniene)

CTcranio-cerebral

Puncialombar

Examenpsihologic

Examenoftalmo-

logic

Serologiamamei

1 10 luni M + N N Retard moderat N +

2 8 luni M + Atrofie cerebralfrontal N

Retard sever corioretinit +

3 6 luni i3 sptmni

F Atrofie cerebralfrontal N

Retard sever N +

4 4 luni M N Proteinorahie Retard moderat N Nu s-aefectuat

5 2 luni i2 sptmni

F N N Retard moderat N Nu s-aefectuat

6 4 luni F Nu s-a efectuatN

Retard moderat N Nu s-aefectuat

7 5 luni M Nu s-a efectuat Proteinorahie Retard sever corioretinit Nu s-aefectuat

8 4 luni i2 sptmni

M Nu s-a efectuat N Retard moderat N Nu s-aefectuat

9 3 ani F Nu s-a efectuat N Retard moderat N Nu s-aefectuat

429REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LV, NR. 4, AN 2006

intrahepatocitar i reacie inflamatorie cu polinucleareneutrofile i eozinofile figura 2.

Am avut posibilitatea de a testa pentru infecia cuCMV 7 dintre mamele pacienilor (4 din grupa 1 i 3din grupa 2), toate fiind pozitive.

Pentru a evita erorile de diagnostic, bolnavii au fosttestai i pentru alte afeciuni: toxoplasmoz congeni-tal, sifilis, mixedem congenital, infecii cu virusurihepatitice, cu virus Epstein-Barr i HIV. 2 cazuri dingrupa 1 aveau i anticorpi antitoxoplamici pozitivi,iar un caz prezenta sindrom Rett.

Datorit diagnosticrii tardive prin neprezentare ntimp util la medic (majoritatea cazurilor s-au internatpentru infecii intercurente), 11 dintre cele 15 cazurinu au primit tratament antiviral.

n grupa 1, bolnavii au primit tratament suportiv: kinetoterapie; sprijin psihologic pentru prini.n grupa 2, tratamentul a constat din: tratament antiviral (Ganciclovir) la Spitalul de

Boli Infecioase Iai: 2 dintre bolnavii cu icterprelungit i 2 dintre bolnavii cu infecie do-bndit (frai);

perfuzii endovenoase cu Arginin i Multiglutin,hepatoprotectoare per os (LIV 52, Hepaton),tratament cu Prednison 1-2 mg/kg/zi n cele 2cazuri din grupa 2 netratate cu Ganciclovir.

Evoluia pe termen scurt a fost: n grupa 1: nefavorabil (accentuarea retardului

psiho-motor) n cele 9 cazuri cu microcefalie; n grupa 2:

favorabil n cele 2 cazuri cu hepatit prininfecie dobndit care au primit Ganciclovir(normalizarea transaminazelor i a leuco-gramei);

cu scderea valorilor transaminazelor i bi-lirubinei n cazul cu icter prelungit i n cazulcu infecie dobndit netratate cu Ganci-clovir;

cei 2 sugari cu icter prelungit tratai cu Ganci-clovir s-au pierdut din eviden.

Dintre factorii de prognostic sever am ntlnit ngrupa 1:

calcificri intracerebrale (2 cazuri); proteinorahie crescut (2 cazuri); surditate (2 cazuri); corioretinit (2 cazuri).Prognosticul pe termen lung este rezervat n cele

12 cazuri cu infecie congenital cu CMV.

IV. DISCUII

Infecia cu CMV este o important problem desntate public din urmtoarele motive:

frecven crescut a infeciilor congenitale; caracter de infecie viral persistent, cu posi-

biliti de reactivare n strile de imunodepresie; frecven mare cu care particip la patologia

post-transfuzional dup transplante de or-gane (16).

CMV face parte din familia Herpesviridae, sub-familia beta-herpesvirinae. Ca i celelalte virusuri

Tabelul 3Grupa 2 Rezultatele investigaiilor hepatice

Caz Vrsta Sex TGP TGO BilirubinSerologia

mameiClinic

Examenhistologic

1 3 luni F

+ icter hepatit cronic

2 8 luni M N N

+ icter hepatit cronic

3 1 lun i 2sptmni

M N N

+ icter

4 6 ani F

N nu a fosttestat

icter,hepatosplenomegalie

5 4 ani M

N nu a fosttestat

icter, hepatomegalie,febr, adenopatie,

angin

6 2 ani i 8luni

M

N nu a fosttestat

icter, hepatomegalie

Figura 1Hepatit cu CMV

biopsie hepatic(arhiva dr. Doina

Mihil)

Figura 2H, 4 luni,hepatit cu CMV biopsie hepatic(arhiva dr. DoinaMihil)

430 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LV, NR. 4, AN 2006

herpetice, persist latent n organism, fiind activat nperioadele de imunodepresie.

Infecia cu CMV apare pe ntregul glob cu o marefrecven: n SUA 400 nou-nscui/an sunt afectaide aceast infecie, iar n Italia sunt infectai anualaproximativ 5500 nou-nscui (4).

Riscul de infecie fetal este cu att mai mare cu ctinfecia gravidei apare mai precoce n cursul sarcinii:

o infecie n cursul primului trimestru de sarcingenereaz afectri grave ntr-un caz din dou;

n cursul trimestrelor 2 i 3 riscul scade globalla 1 caz din 4, respectiv 1 caz din 8 (10).

Vrsta la care se produce infecia variaz n funciede zona geografic, fiind mai mic n rile n curs dedezvoltare. n lotul nostru, vrsta cea mai mic la carea fost detectat infecia a fost de 6 sptmni. Dateledin literatur (5) menioneaz c infecia este mai frec-vent la sexul feminin. n cazuistica studiat, infeciaa afectat aproape n mod egal cele dou sexe. Maimult de jumtate dintre cazurile de citomegalie evo-lueaz pe fond de prematuritate (8), fapt confirmat ide studiul nostru.

Infecia se poate realiza n timpul vieii intrauterine,dar mai ales perinatal i postnatal, precum i n copi-lrie. Lombardi i colab (4) apreciaz c 1-5% dintrefemei prezint simptome de infecie cu CMV n cursulsarcinii, iar Reynolds i colab, citat de Lupea (5) sem-naleaz la 12% dintre gravide prezena CMV.

n 90% dintre cazuri, nou-nscuii infectai nuprezint simptome la natere, dar 10-15% dintre acetianu sunt imuni la manifestrile viitoare ale infeciei (16).

Citomegalia nou-nscutului mbrac 3 forme cli-nice:

grav: copilul prezint stare subponderal, hepa-tosplenomegalie, purpur trombocitopenic,anemie, encefalit cu microcefalie, corioretinit,calcificri cerebrale, convulsii, detres respira-torie. De obicei, decedeaz n cteva zile sausptmni.

moderat: se caracterizeaz printr-o simptoma-tologie mai atenuat, evoluie mai lent, dar cuprognostic destul de sever. Cea mai frecventeste hepatita neonatal, urmat de forma neuro-logic i trombocitopenic.

latent: este asimptomatic, nou-nscuii pre-zentnd numai virurie (5, 16).

Diferite studii (1, 14) susin c, alturi de virusulEpstein-Barr, de virusurile herpetice umane 6 i 7, deparvovirusul B19, CMV este unul dintre agenii pato-geni majori responsabili de hepatit la copil.

Bolnavii cu infecie congenital cu CMV din lotulstudiat au prezentat forme moderate de boal, expri-mate prin hepatit neonatal n 3 cazuri i forme neuro-logice n 9 cazuri.

Boala citomegalic dobndit a copilului se poatemanifesta prin pneumonie interstiial, hepatit sautablou de mononucleoz cu adenopatii. La cei 2 bol-navi din lot cu infecie dobndit, boala s-a manifestatprin: hepatit citomegalic (1 caz), hepatit citomegalicasociat cu tablou de mononucleoz (1 caz).

Manifestrile cutanate n infecia cu CMV (celulita)sunt rare i, de obicei, sunt o manifestare tardiv a infec-iei sistemice, cu evoluie fatal (13). De asemenea, afost raportat n literatur asocierea colitei ulceroase cuinfecia cu CMV (15). Rolul infeciei cu CMV a fostintens studiat i la pacienii care primesc transplant, nspecial renal i hepatic. Se apreciaz c infecia citome-galic se dezvolt la 52-96% dintre aceste persoane,dup 1-3 luni de la transplant (9). Infecia cu CMV estemai frecvent i la sugarii nscui din mame HIV po-zitive (6, 17).

Diagnosticul pozitiv necesit, pe lng datele cli-nice (retard psiho-motor, microcefalie, surditate, icterprelungit, hepatit neonatal, convulsii), i examenede laborator: citologice, serologice i virusologice.

Prenatal, diagnosticul este semnalat de examenulechografic prin care se pot observa: afectri infecioase(hepatosplenomegalie, anasarc), trofice (retard alcreterii intrauterine), clastice (microcefalie, calcificriintracraniene), malformative (hidrocefalie, lisencefalie,hipoplazia cerebelului, dilataie ventricular), coleciilichidiene n pleur i pericard (10). Diagnosticul intere-srii fetale cu CMV se bazeaz i pe evideniereavirusului n lichidul amniotic, dup sptmna a 18-ade vrst gestaional. Diagnosticul este posibil i printehnica PCR. Rezultatele diferitelor studii indic cPCR pare a fi un instrument util pentru monitorizareahepatitei asociate cu CMV (2).

Pentru lotul studiat s-au folosit testele serologicecare servesc pentru diagnosticul uzual: testele ELISAau evideniat cantitile de anticorpi i au detectatdiferitele clase de imunoglobuline (Ig G, Ig M).

Diagnosticul primoinfeciei materne se face prinevidenierea prezenei IgM i Ig G-anti CMV i princreterea Ig G specifice la dou prelevri efectuate lainterval de 15 zile.

Datorit multitudinii i varietii manifestrilor cli-nice, sunt posibile confuzii i erori de diagnostic. Boalacitomegalic trebuie difereniat de: toxoplasmoz,rubeol congenital, listerioz, lues congenital, mono-nucleoz infecioas, septicemii, pneumonia cu Pneu-mocystis carinii i de toate cauzele de icter ale nou-nscutului. Ca tratament, dintre chimioterapicele anti-virale numai dou au artat o activitate mai mare invitro fa de CMV: Ganciclovir-ul i Foscarnet-ul.

Ganciclovir-ul este un antiviral virustatic foartepuin absorbit (sub 10%) ceea ce explic utilizarea pecale i.v.

431REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LV, NR. 4, AN 2006

Sunt folosite dou protocoale:1. Ganciclovir 7,5 mg/kg/zi i.v., timp de 14 zile asociat

cu Ig G specifice CMV 400 mg/kg n zilele 1, 2 i7 i 200 mg/kg n ziua 14.

2. Ganciclovir 7,5 mg/kg/zi i.v., timp de 20 zile asociatcu Ig G specifice CMV 10 doze, administrate din2 n 2 zile.S-a observat c retinita cu CMV i bolile gastro-

intestinale provocate de CMV rspund mai bine la aldoilea protocol. Studiul lui Chen i colab (1) a de-monstrat c asocierea Ganciclovir + imunoglobulinei.v. n tratamentul infeciei active cu CMV reducesemnificativ ncrcarea viral, scade durata bolii iseveritatea simptomelor. Wiltshire i colab citai deWhitley (17) consider c Valaciclovir-ul (ester L-vanilic al Aciclovirului, cu biodiponibilitate mai bun),p.o., poate fi capabil s nlocuiasc Ganciclovir-ul i.v.n managementul infeciei cu CMV.

Foscarnet-ul (pirofosfat care inhib ADN-polime-raza i reverstranscriptaza CMV) n doz de 60 mg/kg de 3 ori/zi, timp de 3 sptmni, este indicat ntratamentul infeciei cu tulpini rezistente la Ganciclovir(15).

Diagnosticul stabilit n perioada antenatal prinechografie permite stabilirea prognosticului: dac sunt prezente semne neurologice importante,

prognosticul este sumbru i se recomand ntreru-perea sarcinii;

dac nu exist semne echografice de infecie, a-tunci se recomand supravegherea sarcinii i trata-ment antenatal cu Valaciclovir.n forma congenital a infeciei cu CMV, prog-

nosticul este rezervat. Evoluia poate fi letal, iar n cazde supravieuire apar sechele neuro-psihice importanten cel puin 10% dintre cazuri (5, 16). Rivera i colab(12) consider ntrzierea n creterea intrauterin, pete-iile, hepatosplenomegalia, hepatita, trombocitopeniai calcificrile intracerebrale factori predictivi pentrupierderea auzului.

De asemenea, studiul lui Noyola i colab (7) sus-in c prezena microcefaliei la natere este factorulpredictiv cel mai specific pentru dezvoltarea cogni-tiv redus la copiii cu infecie congenital simpto-matic cu CMV, n timp ce copiii cu aspecte normaleale capului la examenul CT cranian i cu perimetrulcranian proporional cu greutatea au o dezvoltarecognitiv normal.

n lotul studiat, la 6 dintre cazurile cu microcefalieau fost prezeni factori de prognostic sever (retinit,surditate, calcificri intracerebrale).

De asemenea, prognosticul este rezervat n boalacitomegalic la indivizi cu imunodepresie. n restulcazurilor, infecia evolueaz favorabil, clinic sau sub-clinic.

V. Popescu (10) propune un protocol de evaluareseriat a copiilor cu infecie congenital cu CMV: la natere: studii neuroimagistice (CT, RMN, echo-

grafie transfontanelar), examen al LCR, examenoftalmologic, otoemisii, poteniale evocate auditive,EEG (n caz de convulsii);

ulterior, la 3, 6, 12 i 24 luni: poteniale evocateauditive, audiogram (?) i evaluarea dezvoltrii,apoi anual evaluarea creterii i dezvoltrii i audio-gram;

la precolar: audiogram, examen oftalmologic,evaluarea dezvoltrii, EEG (n caz de convulsii).Viruria poate persista pn la vrsta de 1-2 ani.Ca msuri profilactice se recomand:

msuri de igien i tehnic aseptic n seciile deObstetric i Pediatrie;

depistarea donatorilor de snge seropozitivi; folosirea produselor de snge testate pentru trans-

fuzii; folosirea organelor de la donatori neinfectai cu

CMV pentru transplant; chimioprofilaxie cu antivirale cu 5 zile nainte i

30 zile dup operaie; imunoprofilaxie pasiv cu Ig standard sau specifice

(Megalotect) la primitorii de organe sau la cei cutransplant de mduv;

imunizare activ (vaccin) a femeilor de vrst fertilseronegative i a bolnavilor seronegativi care vorbeneficia de transplant (16).Un vaccin promitor este cel viu recombinant din

tulpinile Towne (nevirulent) i Toledo (virulent) careeste considerat mai imunogenic dect Towne singuri mai puin virulent dect Toledo singur (3).

V. CONCLUZII

1. CMV reprezint cauza cea mai frecvent de infeciivirale congenitale, n particular la sugarii proveniidin mame HIV-pozitive.

2. Prezena icterului la unii bolnavi (n special nou-nscui) impune luarea n considerare i a infecieicu CMV.

3. Evoluia pe termen lung a sugarilor cu hepatit cuCMV este imprevizibil.

4. Pentru prevenirea infeciei cu CMV, se impunetestarea tuturor gravidelor pentru aceast infecieprin determinarea anticorpilor n timpul sarcinii iimunizarea activ a femeilor de vrst fertil.

5. Ideal ar fi stabilirea diagnosticului n perioadaantenatal prin echografie care ar permite eva-luarea prognosticului.

6. innd cont de efectele adverse severe i de relaiacost-beneficiu, tratamentul cu Ganciclovir trebuiebine evaluat.

432 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LV, NR. 4, AN 2006

7. n urmtorii ani trebuie studiat dac vaccinareatinerelor femei naintea sarcinii poate reduceincidena sechelelor la copiii lor cu infecie con-genital cu CMV.

8. Avnd n vedere sechelele infeciei congenitale,se impune un program de urmrire (follow-up)

care s se aplice tuturor acestor copii pn la vrstade 6 ani.

9. Infecia cu CMV i eventualele sechele rmn oimportant problem pentru nou-nscui i copii,pentru familiile lor i societate.

BIBLIOGRAFIE

1. Chen FH, Wang QW, Pan SN et al Clinical investigation on thetreatment of HCMV hepatitis in children, Zonghua Shi Yan HeChuang Bing Du Xue Za Zhi, 2004, 18(1), 76-79.

2. Funato T, Satou N, Abukawa D et al Quantitative evaluationof cytomegalovirus DNA in infantile hepatitis. J Viral Hepat, 2001,8(3), 217-222.

3. Gershon Anne Herpesviruses, www.medscape.com/viewarticle/424185.

4. Lombardi G, Stronati M Congenital cytomegalovirus infection.Minerva Pediatr, 2005, 57(5), 213-227.

5. Lupea I Neonatologie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1994, 398-401.6. Marn Gabriel MA, Fernndez Ibieta M, Gonzlez Tom MI et al

Congenital cytomegalovirus infection in the infants of HIV-infectedmothers. An Pediatr (Barc), 2005, 62(1), 38-42.

7. Noyola DE, Demmler GJ, Nelson CT et al Early predictors ofneurodevelopmental outcome in symptomatic congenitalcytomegalovirus infection. J Pediatr, 2001, 138(3), 325-331.

8. Prez-Paya A, Apolinar Valiente E, Acosta Boga B et al Perinatal cytomegalovirus infection in preterm infants. An EspPediatr, 2002, 57(3), 244-248.

9. Prez-Valentin MA, Cofn F, Sol M et al Atypical cytomegalovirusin renal transplantation. Nefrologia, 2002, 22(4), 381-385.

10. Popescu V Embriofetopatii. Revista Romn de Pediatrie, 2000,vol. XLIX, nr. 2, 131-149.

11. Rebedea Ileana, Rebedea Irina Diarei acute infecioase, Ed. Alleducaional S.A., 1998, 158-159.

12. Rivera LB, Boppana SB, Fowler KB et al Predictors of hearingloss in children with symptomatic congenital cytimegalovirus infection.Pediatrics, 2002, 110(4), 762-767.

13. Ruiz Lascano A, Kuznitzky R, Garay I et al Cytomegaloviruscellulitis, Medicina (B Aires) 2002, 62(6), 572-574.

14. Shibata Y, Kitajima N, Kawada J et al Association of cytomegalo-virus with infantile hepatitis. Microbiol Immunol, 2005, 49(8), 771-787.

15. Trraga Rodriguez I, Ferreras Fernndez P, Vicente GutirrezM et al Ulcerative colitis and cytomegalovirus infection. An MedInterna, 2003, 20(2), 85-87.

16. Voiculescu M Boli infecioase, vol. 2, Ed. Medical, Bucureti,1990, 141-150.

17. Whitley R Advances in Diagnosis and Treatment of Herpesviruses.www.medscape.com/viewarticle/522435.