Cilostazol Untuk Pencegahan Sekunder Stroke

  • Published on
    25-Dec-2015

  • View
    6

  • Download
    4

DESCRIPTION

c

Transcript

<p>Cilostazol untuk pencegahan sekunder stroke (Cilostazol for prevention of secondary stroke / CSPS 2): sebuah uji aspirin terkendali, double-blind, acak, non-inferioritas aspirinRingkasan LATAR BELAKANG:Obat antiplatelet cilostazol berkhasiat untuk pencegahan kekambuhan stroke dibandingkan dengan plasebo. Kami merancang Cilostazol Stroke Prevention Study kedua (CSPS 2) untuk membangun non-inferioritas cilostazol terhadap aspirin untuk pencegahan stroke, dan untuk membandingkan efikasi dan keamanan cilostazol dan aspirin pada pasien dengan stroke iskemik non-kardioembolik.METODE:Pasien berusia 20-79 tahun yang telah memiliki infark serebral dalam 26 minggu didaftar di 278 lokasi di Jepang dan dialokasikan untuk menerima cilostazol 100 mg dua kali sehari atau aspirin 81 mg sekali sehari selama 1-5 tahun. Pasien dialokasikan sesuai dengan urutan pengacakan yang dihasilkan oleh komputer dengan menggunakan metode balancing dinamis menggunakan informasi pasien yang diperoleh pada saat pendaftaran. Semua pasien, personil studi, peneliti, dan sponsor tidak mengetahui alokasi pengobatan. Titik akhir primer adalah kejadian stroke pertama (infark serebral, perdarahan otak, atau perdarahan subarachnoid). Margin non-inferioritas yang telah ditetapkan adalah batas atas IK 95% untuk rasio hazard dari 1.33. Analisis dilakukan dengan rangkaian analisis keseluruhan.TEMUAN:Antara Desember 2003, dan Oktober 2006, 2757 pasien yang terdaftar dan secara acak dialokasikan untuk menerima cilostazol (n = 1379) atau aspirin (n = 1378), 1.337 pada cilostazol dan 1335 pada aspirin dimasukkan dalam analisis; rata-rata tindak lanjut adalah 29 bulan (SD 16). Titik akhir primer yang terjadi pada tingkat tahunan 2,76% (n = 82) pada kelompok cilostazol dan 3,71% (n = 119) pada kelompok aspirin (rasio hazard 0,743, IK95% 0,564-0,981; p = 0,0357). Kejadian perdarahan (pendarahan otak, perdarahan subarachnoid, atau perdarahan yang membutuhkan hospitalisasi) terjadi lebih sedikit pada pasien yang menerima cilostazol (0,77%, n = 23) dari pada aspirin (1,78%, n = 57; 0,458, 0,296-0,711; p = 0,0004), tapi sakit kepala, diare, palpitasi, pusing, dan takikardia lebih sering pada kelompok cilostazol dibanding pada kelompok aspirin.INTERPRETASI:Cilostazol tampak non-inferior, dan mungkin lebih superior, daripada aspirin untuk pencegahan stroke setelah stroke iskemik, dan dikaitkan dengan kejadian perdarahan yang lebih sedikit. Oleh karena itu, cilostazol dapat digunakan untuk pencegahan stroke pada pasien stroke non-kardioembolik.PEMBIAYAAN:Otsuka Pharmaceutical.PENDAHULUANTrombosit memiliki peran penting dalam patogenesis atherothrombosis, dan temuan percobaan acak serta meta-analisis telah menunjukkan kemanjuran terapi antiplatelet untuk pencegahan sekunder setelah stroke iskemik.1 Perbandingan beberapa regimen antiplatelet telah menunjukkan hasil yang secara statistik berbeda signifikan, meskipun hanya manfaat klinis marjinal, dalam pencegahan stroke,2,3 dan beberapa rejimen telah terbukti secara signifikan lebih efektif daripada aspirin saja. Terapi antiplatelet ganda telah intensif dipelajari, dan dalam penelitian Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in high risk patients (MATCH) dan Clopidogrel for High Atheromthrombotic Risk and Ischemic Stabilisation, Management and Avoidance (CHARISMA) gabungan aspirin dan clopidogrel tidak lebih efektif untuk mengurangi risiko kejadian vaskular daripada obat-obat tersebut secara tunggal, tapi justru menghasilkan lebih banyak kejadian perdarahan.4,5 Pengobatan yang menargetkan trombosit sendiri telah membatasi efektivitas klinis, dan upaya untuk meningkatkan efek antiplatelet tampaknya meningkatkan risiko perdarahan.6Cilostazol adalah obat antiplatelet yang menghambat phosphodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP dan akibatnya menghambat agregasi platelet.7 Cilostazol juga memiliki aktivitas vasodilatasi, menghambat proliferasi otot polos pembuluh darah, dan melindungi dinding pembuluh darah serta endotelium in vivo dan in vitro.8 Dalam beberapa percobaan acak, cilostazol secara signifikan meningkatkan gejala klaudikasio intermiten pada pasien dengan penyakit arteri perifer.9 Pedoman internasional TASC II merekomendasikan cilostazol sebagai obat lini pertama untuk pengobatan claudication intermiten.10 Pada Cilostazol Stroke Prevention Study yang pertama (CSPS) pada 1052 pasien di Jepang, dibandingkan dengan plasebo, cilostazol secara bermakna dikaitkan dengan insiden infark serebral berulang yang lebih rendah tanpa peningkatan terjadinya perdarahan otak.11 Cilostazol juga lebih efektif daripada plasebo untuk pencegahan sekunder infark serebral, terutama pada pasien dengan infark lakunar dan pada pasien berisiko tinggi dengan diabetes atau hipertensi.12 Berdasarkan bukti ini, cilostazol digunakan di Jepang untuk pencegahan sekunder infark cerebral dan tercantum dalam pedoman Jepang untuk pengelolaan stroke.13 Dalam uji klinis pada 720 pasien Cina dengan infark serebral, cilostazol menurunkan tingkat kejadian stroke dan kejadian perdarahan dibandingkan dengan aspirin,14 meskipun tindak lanjut cukup singkat. Kami merancang CSPS 2 untuk membangun non-inferioritas cilostazol dibandingkan dengan aspirin, dan untuk menilai keamanan dan kemanjuran cilostazol dibandingkan dengan aspirin untuk pencegahan stroke pada pasien dengan infark serebral non-kardioembolik.Metode Pasien Pasien yang terdaftar dari 278 lokasi di Jepang antara bulan Desember 2003, dan Oktober 2006, dan diperlakukan antara Desember 2003, dan Desember 2008. Kriteria inklusi adalah infark serebral non-kardioembolik (NINDS-III classificationls) di 26 minggu sebelumnya dengan bukti pada CT scan atau MRI, secara klinis stabil sebelum pengacakan, dan usia 20-79 tahun. Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki kontraindikasi ke salah satu agen antiplatelet, seperti peningkatan risiko perdarahan, gagal jantung kongestif, dan ulkus peptikum. Pasien juga dikecualikan jika mereka memiliki gangguan darah, hati, atau ginjal atau penyakit jantung yang berhubungan dengan kardioembolism, atau telah menjalani atau dijadwalkan untuk menjalani angioplasti transluminal perkutan atau revaskularisasi untuk pengobatan infark serebral. Pasien yang memakai derivatif thienopyridine atau penelitian obat lainnya juga dikecualikan. Obat antiplatelet bersamaan, antikoagulan, agen trombolitik, obat antiinflamasi non-steroid, dan obat-obatan yang menghambat efek aspirin tidak diizinkan. Tidak ada pembatasan yang dikenakan pada diet atau terapi rehabilitasi. Komite Evaluasi memvalidasi kelayakan setiap pasien.Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika yang berasal dari Deklarasi Helsinki dan sesuai dengan pedoman praktek klinis yang baik. Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan setiap institusi yang berpartisipasi. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.Pengacakan dan penyamaran Pasien secara acak ditugaskan untuk menerima cilostazol 100 mg dua kali sehari atau aspirin 81 mg sekali sehari dengan menggunakan metode double-dummy. Tablet plasebo identik dengan obat yang pasien tidak ditugaskan untuk menggunakannya. Tabel pengacakan dihasilkan dengan SAS (versi 8.2) dengan personil yang bertanggung jawab untuk alokasi obat dari organisasi penelitian kontrak dan alokasi random dilakukan dengan metode keseimbangan dinamis dengan stratifikasi menurut usia, jenis kelamin, dan lembaga penelitian untuk meminimalkan perbedaan dalam distribusi variabel dasar antara kedua kelompok. Sejumlah pra pengacakan dilakukan pada setiap paket obat. Pasien diberi nomor pengobatan yang disesuaikan dengan paket nomor obat oleh personil yang bertanggung jawab pada alokasi obat dari organisasi penelitian kontrak di pusat pendaftaran. Semua pasien, personil studi, peneliti, dan sponsor disamarkan pada alokasi pengobatan keseluruhan studi tersebut. Orang yang bertanggung jawab untuk alokasi obat menyegel daftar tugas setelah selesai mengerjakan tugasnya, dan menyimpannya dalam segel sampai saatnya ditunjuk untuk membukanya.Tata CaraPasien dinilai pada awal, minggu 12, dan setiap 24 minggu sesudahnya sampai akhir penelitian. Pada setiap kunjungan, dilakukan analisis hematologi dan biochenrical laboratorium, pengukuran tekanan darah, dan elektrokardiografi (EKG). Semua kejadian titik akhir direkam dengan penilaian catatan klinis. Studi pengobatan dilanjutkan selama minimal l tahun dan maksimal 5 tahun.Gambar 1: Pofil penelitian Panitia evaluasi, anggotanya tidak menyadari tugas pengobatan pasien, memutuskan semua endpoint penelitian. Titik akhir primer adalah kejadian stroke pertama (kekambuhan infark serebral, atau terjadinya perdarahan otak atau perdarahan subarachnoid). Tujuan sekunder adalah kekambuhan infark serebral yang pertama, kejadian serebrovaskular iskemik termasuk infark serebral atau transient ischemic attack, kematian dari setiap penyebab, dan komposit stroke lengkap (infark serebral, perdarahan otak, atau perdarahan subarachnoid), serangan iskemik transien, angina pectoris, infark miokard, gagal jantung, atau perdarahan yang membutuhkan rumah sakit (termasuk pendarahan otak dan perdarahan subarachnoid). Kami juga melakukan analisis subkelompok dari subtipe stroke yang dimasukkan titik akhir primer komposit.Semua efek samping dicatat dan yang terjadi dalam 10 hari dari penghentian atau selesainya pengobatan dimasukkan dalam analisis. Hanya penghentian permanen yang dicatat sebagai penghentian. Tingkat kejadian perdarahan (perdarahan otak, perdarahan subarachnoid, atau perdarahan yang membutuhkan rumah sakit) dianalisis untuk menilai keamanan obat. Tindak lanjut untuk mengkonfirmasi terjadinya efek samping yang fatal dilakukan selama 38 hari setelah selesai pengobatan atau penghentian.Analisis statistikJumlah pasien dan panjang masa studi ditetapkan atas dasar jumlah kejadian yang diperlukan untuk mengkonfirmasi non-inferioritas cilostazol terhadap aspirin. Menurut hasil meta-analisis terapi antiplatelet pada pasien dengan infark serebral,1 aspirin tidak mengurangi risiko stroke hingga lebih dari 40% dibandingkan dengan plasebo, dan rasio hazard (HR) aspirin dengan plasebo berdasarkan paparan diperkirakan sekitar 0,6. Pada CSPS pertama, cilostazol mengurangi risiko infark serebral berulang sebesar 40% dibandingkan dengan plasebo,11 dan atas dasar hasil ini, HR dari cilostazol dengan plasebo untuk onset stroke juga diperkirakan menjadi sekitar 0,6.Kami menghitung bahwa jika batas atas IK95% untuk HR dari cilostazol terhadap aspirin adalah 1,33 (4/3) atau lebih rendah, cilostazol akan non-inferior dengan aspirin. Dengan asumsi bahwa margin non-inferioritas adalah HR cilostazol dibandingkan dengan plasebo 1.33, HR dibandingkan dengan plasebo akan 0,8 (0,6 x 1,33: 0,798), sehingga hasil CSPS pertama bisa dikonfirmasikan. Kekuatan statistik yang ditetapkan sebesar 80%. Kami menggunakan method Freedman16 untuk menghitung bahwa total 385 kejadian akan diperlukan. Dengan asumsi bahwa kejadian stroke akan menjadi 5% per tahun, diperkirakan 2.600 pasien akan diperlukan secara total untuk mengamankan setidaknya 385 kejadian selama masa pendaftaran 4 tahun dan masa studi 5 tahun.Setelah akhir masa tindak lanjut, analisis efikasi dilakukan pada serangkaian analisis lengkap pasien, seperti yang telah ditentukan dalam protokol. Rangkaian analisis lengkap mengecualikan pasien yang gagal memenuhi kriteria inklusi, melanggar kriteria eksklusi, tidak mengambil obat studi, atau telah ada tindak lanjut dari kegiatan studi lain yang ditentukan setelah dimulainya studi pengobatan ini.Pasien yang secara dini menghentikan pengobatan studi untuk alasan apapun selain timbulnya titik akhir primer ditangani sebagai kasus yang disensor. Kami menghitung HR (IK95%) dari cilostazol terhadap aspirin untuk setiap kejadian, dari titik akhir primer dan sekunder, termasuk analisis subkelompok oleh subtipe stroke, dengan uji log-rank. Berdasarkan prinsip dasar prosedur pengujian tertutup, tes 1og-rank digunakan untuk memverifikasi kesuperioran cilostazol terhadap aspirin hanya jika non-inferioritas diverifikasi. Karena komite pemantauan data independen melakukan analisis sementara untuk penilaian keamanan saja dan dua analisis untuk efikasi dan keamanan sesuai dengan rencana yang telah ditentukan sebelumnya, tingkat signifikansi disesuaikan untuk tes kesuperioran akhir primer ditetapkan pada 0,0471 (dua ekor) sesuai dengan metode O'Brien-Fleming.17 Tingkat kejadian kumulatif diperkirakan dan diplot dengan menggunakan analisis Kaplan-Meier. Tingkat kejadian per tahun dihitung dalam setiap kelompok berdasarkan pendekatan transformasi log normal. untukanalisis keamanan, kami menggunakan x2 untuk membandingkan insiden efek samping kumulatif pada kedua kelompok. Semua analisis dilakukan dengan SAS (versi 9.1).Tabel 2: terapi obat bersamaan selama penelitian</p> <p>Peran sumber pendanaanSumber pendanaan memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data, dan analisis data, tapi tidak dalam interpretasi data atau penulisan laporan. Data dikumpulkan oleh sponsor dan dipercayakan kepada organisasi penelitian kontrak (EPS) di bawah kondisi buta. Organisasi penelitian contrict melakukan analisis statistik di bawah pengawasan pengadilan statistik (CH) yang independen dari sponsor. Kedua penulis yang sesuai dan CH memiliki akses fuil ke semua data dalam penelitian dan penulis yang sesuai memiliki tanggung jawab akhir untuk keputusan untuk mengirimkan makalah ini untuk publikasi.Hasil2757 pasien yang terdaftar dan diacak, 41 di antaranya tidak menerima obat studi, terutama karena penarikan persetujuan inlormed (gambar 1). Sebanyak 44 pasien tidak memenuhi syarat sesuai dengan kriteria eksklusi atau melanggar kriteria inklusi yang tidak terjawab pada tahap pendaftaran, sehingga 2.672 pasien dimasukkan dalam analisis. Pasien yang dilibatkan dalam analisis, 34% pada kelompok cilostazol dan 25% pada kelompok aspirin menghentikan obat studi selama masa pengobatan, dan dua pasien (</p>

Recommended

View more >