Upload
truongthuy
View
232
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
ENZIMIKAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA
Predavač: Prof. dr Slavica Erić
FARMACEUTSKA HEMIJA 1
Enzimi kao ciljna mesta dejstva lekova
A···B (kompleks reaktanata) A···E···B (kompleks enzima i reaktanata)
E1 (energija aktivacije bez učešća enzima) E2 (energija aktivacije uz učešće enzima)
-enzimi učestvuju u hemijskoj reakciji ali pri tome ostaju nepromenjeni
-bez enzima, reakcija bi bila suviše spora ili se ne bi dogodila
-smanjuju energiju aktivacije (energiju prelaznog stanja)
Energija aktivacije
Na koji način enzimi smanjuju energiju aktivacije?
●obezbeñuju mesto ili okruženje reakcije, a time i verovatnoću dešavanja reakcije●obezbeñuju da se reaktanti nañu na istom mestu
●obezbeñuju odgovarajuću orjentaciju reaktanata
●oslabljuju veze u supstratu i time olakšavaju reakciju
●mogu da učestvuju u mehanizmu reakcije
● proces enzimske katalize je reverzibilan
Aminokiseline aktivnog mesta
Uloga rezidua aminokiselina u aktivnom mestu:
-uključene u vezivanje supstrata za aktivno mesto
-uključene u mehanizam reakcije
aktivno mesto
aktivno mesto enzima:
-mali deo enzima blizu površine enzima-precizna geometrijska struktura (3D oblik)
Vezivanje supstrata za aktivno mesto enzima
Sile uključene u interakcije enzima i supstrata:
VAN DER WAALS-OVE SILE
DIPOL-DIPOL VEZE
VODONIČNE VEZE
JONSKE VEZE
JON-DIPOL VEZE
• jake intermolekulske veze (20-40 kJ mol-1) izmeñu suprotno naelektrisanih grupa
• jačina jonskih interakcija je obrnuto proporcionalna rastojanju izmeñu dve naelektrisane grupe
• jače interakcije se dešavaju u hidrofobnom okruženju
CCILJNOMESTO
NH3+
O
O-
R
EElektrostatilektrostatiččke ili jonske vezeke ili jonske veze
H2C
O-
O-
O
O
H3+N
Asparaginska kiselina
Vezivno mesto
Lokalizovanidipolni momenat
Dipolni momenat
RC
R
O
δ+δ+δ+δ+
δδδδ−−−−
Vezivno mesto
R
CR O
Dipol-dipol interakcije
Vezivno mesto
Lokalizovanidipolni momenat
Dipolni momenat
RC
R
O
δ+δ+δ+δ+
δδδδ−−−−
Vezivno mesto
R
CR O
- javljaju se kad naelektrisanje na jednom molekulu indukuje dipol na drugom - primer: izmeñu kvaternernog amonijum jona i aromatičnog prstena
Vezivno mesto
RR N RR33
++++++++
δδδδδδδδ−−−−−−−−
δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+
IIndukovanendukovane dipoldipol interakcijeinterakcije
H2C
+H3NO-
O
Fenilalanin
-slabije od elektrostatičkih interakcija, jače od Van der Waals-ovih interakcija
-vodonične veze se dešavaju izmeñu vodonika koji ima manjak elektrona i heteroatoma (N ili O) obogaćenih elektronima
-vodonik je donor vodonične veze, heteroatom je akceptor vodonične veze
VodoniVodoniččne vezene veze
X H .......... Y
DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE
CILJNOMESTO
R
δ- δ+ δ-
Interakcije sa supstratom: model ključa i brave
1890, Emil Fischer: model ključa i brave
-biološki ključevi imaju jedinstvenestereohemijske osobine koje su neophodneza njihovu funkciju
1958 (Daniel Koshland) – indukovani model ključa i brave:
-u procesu prepoznavanja i ligand i enzim (ili receptor) se adaptiraju uzmale konformacione promene dok se ne postigne najbolje uklapanje(fitovanje)
Indukovano fitovanje
SS Phe
SerO
H
Asp
CO2Indukovanofitovanje
SSPhe
SerO
H
Asp
CO2
-rastojanje veza nije optimalno za mаksimalno vezivanje
-menjaju se i supstrat i enzim
-optimizovane intermolekulske dužine veza
-osetljive veze u supstratu su napregnute i lakše se mogu raskinuti
Interakcije pirogrožñane kiseline
van der WaalsH-Veze
Jonske veze
H3CC
C
O
O
O
OH
H3N
H-veze
Jonskeveze
Moguće interakcije vdw-interakcije
H3CC
C
O
O
O
-na osnovu strukture supstrata može se predvideti tip mogućih interakcija sa aktivnim mestom
Interakcija pirogrožñane kiseline i LDH
-interakcija sa supstratom, oslabljene π veze, olakšana reakcija
Indukovano fitovanje: vezivanje pirogrožñane kiseline
Kiselo-bazna kataliza
� kiselo-baznu hidrolizu obezbeñuje aminokiselina histidin:
� histidin predstavlja ‘banku’ protona (može da šalje i da prima protone)
� kataliza se može odvijati bez inicijalnog učešća vode
NNH
+H
-H NNH
Hnejonizovani oblik (bazni katalizator, prima protone)
jonizovani oblik (kiseli katalizator, izvor protona)
-direktno učešće AK u mehanizmu reakcije
Nukleofilne grupe
-aminokiseline serin i cistein se često nalaze na aktivnim mestima
-formiraju se intermedijeri sa supstratom koji omogućavaju alternativni put reakcije
H3N CO2
OH
H
LL--SerineSerine
H3N CO2
SH
H
LL--CysteineCysteine
-direktno učešće u mehanizmu reakcije
Hidroliza peptidnih veza himotripsinom
-voda nije potrebna u početnom stepenu reakcije (histidin je donor i akceptor protona)
-voda učestvuje u hidrolizi estra
-učešće serina i histidina u mehanizmu hidrolize:
Tipovi inhibicija enzima
Nespecifična inhibicija
Denaturacija
INHIBICIJA ENZIMA
Specifična inhibicija
Ireverzibilna inhibicija Reverzibilna
inhibicija
Kiseline i baze Temperatura
Alkohol Teški metali
Redukujući agensi
Nekompetitivna inhibicija Alosterna inhibicija Povratna sprega
Kompetitivna inhibicija
Reverzibilna inhibicija enzima
-inhibitor se reverzibilno vezuje za enzim
-dužina inhibicije zavisi od koncentracije i jačine vezivanja inhibitora za enzim
-nakon izvesnog vremena, enzim se oslobaña iz kompleksa sa inhibitorom
Kompetitivna inhibicija
� kompetitivni inhibitori:-takmiče se sa supstratom za isto aktivno mesto-hemijska struktura inhibitora slična je strukturi supstrata- mogu se istisnuti povećanjem koncentracije prirodnog supstrata
Kompetitivna inhibicija enzima:
veća koncentracija inhibitora
veća koncentracija supstrata
Primer kompetitivne inhibicije enzima
oksidacija etilen glikola:
blokada u višku alkohola:
Nekompetitivna inhibicija enzima:
Nekompetitivna (alosterna) inhibicija enzima
-alosterni inhibitori se vezuju za različit deo enzima (ne takmiče se za isto aktivno mesto sa supstratom)
-inhibitori enzima nemaju strukturne sličnosti sa supstratom
-vezivanjem inhibitora menja se oblik enzima, može doći do promene aktivnog mesta što onemogućava vezivanje supstrata
-povećanje koncentracije supstrata nema uticaja na inhibiciju enzima, ali vezivanje inhibitora može biti reverzibilno
Alosterno vezivno mesto
Inhibicija povratnom spregomAlosterna vezivna mesta su važna za kontrolu enzimske aktivnostiInhibicija povratnom spregom:-proizvod na kraju lanca hemijske reakcije inhibira reakciju na početku-finalni proizvod inhibira reakciju vezivanjem za alosterno vezivno mesto: proizvod je strukturno izmenjen u odnosu na supstrat
-vezivanje proizvoda ne zavisi od koncentracije supstrata
-inhibitori uglavnom imaju strukturu sličnu finalnom proizvodu
P’’’P’’P’
Biosynthetic pathway
Feedback controlInhibition
PPSS
(open)ENZYMEEnzim
Inhibicija Povratna sprega
Kontrola enzima
Primer alosternog inhibitora
-alosterni inhibitor koji se uključuje u mehanizam povratne sprege-lek ima strukturu sličnu finalnom proizvodu, a ne supstratu
● inhibira enzime uključene u sintezu purina, blokira sintezu DNK● tretman leukemije
N
NN
N
SH
H
6-merkaptopurin
Ireverzibilna inhibicija enzima
Ireverzibilni inhibitori:-inhibitor se nepovratno vezuje za enzim-inaktivatori enzima-stvaraju jake veze sa enzimom-permanentno blokiraju katalitičku aktivnost enzima-povećana koncentracija supstrata ne dovodi do deblokiranja enzima-struktura inhibitora je uglavnom slična strukturi supstrata
Ireverzibilna inhibicija: aspirin
Aspirin
Salicilnakiselina
PGH2 sintaza
PGH2 sintazainhibirana
Inhibitori izoenzima
Monoaminooksidaza (MAO) učestvuju u metabolizmu neurotransmitera: dopamina, noradrenalina i serotonina-MAO A - selektivan za noradrenalin i serotonin-MAO B – selektivan za dopamin-selektivno dejstvo inhibitora MAO: MAO A (hlorgilin) i MAO B (selegilin)
Hlorgilin inhibitor MAO A: antidepresiv
Selegilininhibitor MAO B: antiparkinsonik
noradrenalinserotonin dopamin
Kofaktori
� dodatne neproteinske supstance potrebne da bi se odigrala reakcija� metalni joni (cink) ili male organske molekule koje se zovu koenzimi (NAD+,
piridoksal fosfat)� vezuju se jonskim vezama i drugim nekovalentnim interakcijama� kovalentno vezani koenzimi nazivaju se prostetičke grupe� koenzimi su nastali iz rastvorljivih vitamina, predstavljaju sekundarni
supstrat koji podleže reakciji
� lekovi mogu da se vezuju za deo aktivnog mesta enzima za koji se vezuje koenzim –indirektna inhibicija enzima
kofaktor
Primena enzimskih inhibitora u medicini
Inhibitori enzima protiv mikroorganizama
-uništavanje enzima koji su važni za funkcije ćelije mikoroorganizama (uništavanje ćelija ili sprečavanje njihovog rasta)-izabrani enzim ne treba da bude prisutan u humanom organizmu, ili enzimi u mikroorganizmima i domaćinu moraju da se razlikuju-Primer: sulfonamidi, penicilini, cefalosporini
Inhibitori enzima protiv virusa
-Virus herpesa, HIV-a-Primer: aciklovir, zidovudin
Inhibitori enzima u organizmu
Inibitori enzima u organizmu
Ciljni enzim Terapija LekCiklooksigenazaAngiotenzin konvertujući enzim (ACE) HMG-CoA reduktazeMonoamino oksidazeMonoaminooksidaze AMonoaminooksidaze BDihidrofolat reduktazeTimidilat sintazeFosfodiesterazeKsantin oksidazeHIV proteazeKatehol O metiltransferazeH+/K+ ATPaze protonske pumpeAcetilholinesteraze
Karboanhidraze5 lipoksigenaze
Anti inflamatoriAntihipertenziviSnižavanje nivoa holesterolaAntidepresiviAntidepresiviTretman Parkinsonove bolestiAntikanceriAntikanceriSeksualna disfunkcijaTretman goutTerapija SIDETretman Parkinsonove b.Terapija ulceraTer. Miastenie gravis, glaukoma i Alchajmerove bolestiDiureticiAntiastmatici
AspirinKaptopril i enalaprilSimvastatinDesipraminHlorgilinSelegilinMetotreksat5 fluorouracilVijagraAlopurinolU75785Ro41 0960OmeprazolOrganofosfati
AcetazolamidZileutin
RECEPTORIKAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA
Predavač: Prof. dr Slavica Erić
FARMACEUTSKA HEMIJA 1
Kako se prenose informacije u organizmu?
� receptori imaju ulogu prenosioca poruka� većina receptora se nalazi u ćelijskoj
membrani� receptori primaju poruke od transmitera koji
se oslobañaju iz drugih ćelija� prenošenje informacija od transmitera do
receptora dovodi do ćelijskog odgovora� različiti receptori su specifični za različite
transmitere� svaka ćelija sadrži različite receptore
nervni završetak → neurotransmiter → receptor → ćelijski odgovor
Hemijski transmiteri
Hemijski transmiteri:
Neurotransmiteri: -hemijske supstance osloboñene iz nerva, prolaze kroz nervne sinapse i vezuju se za receptor druge ćelije (mišića ili nerva); -kratkotrajan efekat, koji služi za prenošenje informacija izmeñu ćelija
Hormoni: -hemijske supstance osloboñene iz ćelija ili žlezda koje prolaze odreñeno rastojanje da bi se vezale za receptore ciljnih ćelija u organizmu
Hemijski transmiteri prenose informaciju a da ne podležu reakcijama
receptor
nerv
jedroćelija
ćelija
nerv
Transmiteri
Razlikuju se po strukturi i kompleksnosti:
� monoamini (acetilholin, noradrenalin, dopamin, serotonin)� aminokiseline (GABA, glutaminska kiselina, glicin)� kalcijumov jon� lipidi (prostaglandini)� purini (adenozin, ATP)� neuropeptidi (endorfini i enkefalini)� peptidni hormoni (angiotenzin, bradikinin)� enzimi (trombin)
Transmiteri
acetilholin R=H noradrenalinR=CH3 adrenalin
dopamin serotonin
glutaminska kiselina
γγγγ-aminobuterna kiselina glicin
Struktura i funkcija receptora
□ nervna ćelija oslobaña specifičan transmiter koji se vezuje za specifičan receptor□ ciljna ćelija može da sadrži više tipova receptora koji intereaguju sa različitim neurotransmiterima□ ćelija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajući biološki efekat
□ nervna ćelija oslobaña specifičan transmiter koji se vezuje za specifičan receptor□ ciljna ćelija može da sadrži više tipova receptora koji intereaguju sa različitim neurotransmiterima□ ćelija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajući biološki efekat
Nerv 1
Nerv 2Hormon
Krvotok
Neurotransmiteri
Aktivno mesto receptora
ENZYME
mesto vezivanjamesto vezivanja
� aktivna mesta receptora prepoznaje odgovarajući transmiter
� aktivno mesto receptora je odgovarajućeg trodimenzionalnog oblika (analogno enzimima)
� kada se transmiter veže za receptor, dolazi do indukovanog fitovanja i promene oblika receptora i na taj način se prenosi signal kroz ćeliju
� transmiteri ne ulaze u ćeliju i ne podležu hemijskim reakcijama (različito od supstrata za enzime)
Afinitet vezivanja za receptor
□ jačina veza izmeñu receptora i liganda odreñuje afinitet liganda
Kovalentne veze
Jonske veze
Vodonične veze
Hidrofobne veze
Van der Waalsoveveze
Jačina veza
KiAfinitet
vezivanja za receptor
Kako se prenosi poruka do receptora?
-vezivanjem transmitera za receptor dolazi do promene oblika receptora:
TTTT
EERR RR
TT
EERR
prenoprenoššenje signalaenje signala
Interakcije vezivanja treba da budu u ravnoteži:
□ dovoljno jake da bi se transmiter zadržao dok se ne prenese informacija
□ dovoljno slabe da bi transmiter mogao da ode sa mesta vezivanja
Familije receptora
A. Receptori jonskih kanala
B. G protein receptori
C. Receptori vezani za kinaze
D. Faktori transkripcije
Jonski kanali
� kompleksi proteina koji prolaze kroz ćelijsku membranu i sastoje se iz nekoliko proteinskih subjedinica
� hidrofilni sa unutrašnje strane što omogućava prolazak jona� kontrola otvaranja jonskih kanala: receptori primaju signale preko
transmitera
Hydrophilictunnel
Cellmembrane
Hidrofilni tunel
membrana
aktivacija receptora: promena akcionog potencijala ili vezivanje liganada
Prenos signala: Mehanizam kontrole jonskih kanala
-receptor je sastavni deo jonskog kanala (proteinska subjedinica)
-kanal će biti otvoren ili zatvoren u zavisnosti da li je receptor aktiviran (transmiter ili promena transmembranskog električnog potencijala)
-ligand-zavisni jonski kanali i jonski kanali zavisni od membranskog potencijala
Jonski kanal(zatvoren)
ćelija
Vezivno mestoreceptora
Jonskikanal
Jonskikanal Ćelijska
membranaĆelijska
membrana
Indukovanofitovanje i
otvaranje kanala
Jonski kanal(otvoren)
ćelija
Ćelijskamembrana
transmiter
Jonski kanal
jonskikanal
Ćelijskamembrana
Cellmembrane
Five glycoprotein subunitstraversing cell membrane
Messenger
Cellmembrane
Receptor
Indukovano fitovanje
‘Gating’(ion channel
opens)
Bindingsite
Katjonski jonski kanali: za K+, Na+, Ca++ (nikotinski receptori), ekscitatorni
Anjonski jonski kanali: za Cl-, (GABA receptori), inhibitorni
5 glikoproteinskih jedinica koje prolaze ćelijsku membranu
Otvaranje kanala
membrana membrana
TransmiterVezivno mesto
Prenos signala: mehanizam kontrole jonskih kanalaprimer: nikotinski receptor
Prenos signala: aktiviranje enzima
deo receptora takoñe predstavlja i enzim
-spoljašnji deo proteina sadrži receptorsko aktivno mesto
-vezivanjem liganda i promenom oblika proteina otvara se aktivno mesto enzima i inicira hemijska reakcija
closed
messenger
inducedfit
active site open
closed
messengertransmiter
transmiter
zatvoreno aktivno mesto
otvoreno aktivno mesto zatvoreno
aktivno mesto
indukovano fitovanje
Prenos signala: aktivacija enzima
domen katalizeintracelularniprostor
domen vezivanja T
ekstracelularniprostorćelijska membrana
Receptori vezani za kinaze
-aktivacija enzima dok je transmiter vezan za receptor
-receptori vezani za tirozin kinazu
primeri:
-receptori za faktor rasta
-insulinski receptori
Prenos signala: aktivacija signalnih proteina
G-proteinsplit
inducedfit
closed open
-receptor se vezuje za transmiter i dolazi do indukovanog fitovanja-otvara se mesto vezivanja za G protein-G protein aktivira membranske enzime (vezuje se za alosterno mesto)-otvara se aktivno mesto enzima, kataliza reakcije unutar ćelije
zatvoreno otvoreno
razdvajanje G proteina
Indukovano fitovanje
Sekundarni transmiteri
� G protein receptori i adenilat ciklaza
-sekundarni transmiter: cAMP →→→→ aktivacija drugih enzima
� G protein receptori i fosfolipaza C
aktivacija fosfolipaze C → hidroliza PIP2 (fosfatidilinozitol difosfata):
DI (diacilglicerol) – hidrofoban, u membrani → PKC
IP3 (inozitol trifosfat) – hidrofilan, u citoplazmi → Ca2+→ jonski kanali → Ca2+ zavisne kinaze
Sekundarni transmiteri
cAMP
ATP
IP3
DA
Intracelularni receptori
-u citoplazmi i jedru ćelije
-regulacija transkripcije gena
-mesto vezivanja transmitera i mesto vezivanja DNK
primer: estrogeni receptor
-vezivanjem estrogena aktivira se transkripcija
-blokada estrogenog receptora, antikancerski lek (tamoksifen)
Agonisti i antagonisti
Ligandi (transmiteri) se vezuju za receptori "otključavaju" ćeliju koja nizom reakcija proizvodi biološki odgovor
Lekovi koji su komplementarni sa receptorom i simuliraju efekat prirodnih liganada nazivaju se AGONISTI
Lekovi koje se vezuju za iste receptore kao prirodni transmiteri, ali ne prouzrokuju isti odgovor nazivaju se ANTAGONISTI-antagonisti inhibiraju dejstvo prirodnih supstanci
Agonisti
� lekovi koji podražavaju dejstvo prirodnih transmitera
-AGONISTA mora da sadrži odreñene funkcionalne grupe
-funkcionalne grupe AGONISTE treba da budu u odgovarajućem položaju
-AGONISTA mora da bude odgovarajuće veličine da bi mogao da se veže za aktivno mesto
Enantioselektivnost potencijalnih agonista
-enantiomeri pokazuju različit afinitet vezivanja za receptor(distomeri i eutomeri)-mnogi farmaceutski agensi se sintetišu kao racemati, 50% leka bez aktivnosti -neaktivan enantiomer može da bude bez efekta ili da se veže za drugi receptori ispolji neželjeno dejstvo (talidomid)
-asimetrična sinteza lekova
3 interakcije
2 interakcije
Antagonisti
AnAn
EERR
TT
AnAn
RR
□ antagonisti se vezuju reverzibilno za aktivno mesto
□ intermolekulske veze su uključene u vezivanje antagonista
□ nivo dejstva antagonista zavisi od jačine vezivanja antagonista iкоncentracije antagonista
□ dolazi do blokade vezivanja transmitera za receptorsko mesto
□ povećanjem koncentracije transmitera oslobaña se aktivno mesto
ANTAGONISTI: kompetitivni i nekompetitivni
reverzibilniantagonisti:
Antagonisti
� ligandi koji bi blokirali dejstvo transmitera
� uglavnom lekovi sličnog oblika kao transmiter, ali koji ne menjaju oblik receptora
� antagonistički efekat mogu da proizvode lekovi koji savršeno fitujusa receptorom tako da ne dolazi do konformacionih promena receptora
� neki antagonisti nemaju strukturne sličnosti sa agonistima, ali sadrže aromatične prstenove i funkcionalne grupe koje obezbeñuju vezivanje za receptor
Ireverzibini antagonisti
X
OH OH
X
O
□ antagonisti se ireverzibilno vezuju za aktivno mesto
□ stvaraju se kovalentne veze izmeñu antagoniste i receptora
□ dolazi do permanentne blokade vezivanja transmitera za aktivno mesto receptora
□ povećanje koncentracije transmitera ne utiče na vezivanje antagoniste
Kovalentnaveza
Alosterni antagonisti
□ antagonisti mogu da se vezuju za različiti deo receptora□ vezivanjem antagonista menja se oblik aktivnog mesta receptora tako da
je onemogućeno vezivanje transmitera□ tip nekompetitivnog antagonizma jer se antagonist i transmiter ne
takmiče za isto aktivno mesto
ACTIVE SITE(open)
ENZYMEReceptor
AlosternoAlosterno mesto mesto vezivanjavezivanja
Vezivno mestoVezivno mesto
Antagonist
(open)ENZYMEReceptor
Indukovanofitovanje
NeprepoznatljivoNeprepoznatljivovezivno mestovezivno mesto
Antagonisti: mehanizam kišobrana
Antagonist
Mesto vezivanja za antagonistu
Mesto vezivanja za transmiter
Receptor Receptor
Transmiter
□ antagonisti se reverzibilno vezuju u susedstvu aktivnog mesta receptora
□ antagonisti pokrivaju vezivno mesto za transmiter
□ blokira se aktivno mesto receptora za vezivanje transmitera
Parcijalni agonisti
□ lekovi koji se ne mogu definisati ni kao agonisti ni kao antagonisti
□ ligandi koji deluju kao agonisti ali ne ispoljavaju potpuni efekat ukoliko:
-konformacione promene receptora nisu potpune
-postoje dva različita regiona na mestu vezivanja za receptor, pri čemu jedan način vezivanja izaziva agonističko, dok drugi način vezivanja izaziva antagonističko dejstvo
□ ravnoteža agonističke i antagonističke aktivnosti zavisi od načina vezivanja liganda
Inverzni agonisti
� vezuju se za receptor i proizvode efekat suprotan od agoniste ili transmitera
� razlika od antagoniste: antagonista se vezuje za receptor, ali ne redukuje osnovnu aktivnost
� mogu da se vezuju za receptore koji ispoljavaju aktivnost i bez vezivanja transmitera (GABA receptori, dihidropiridinski receptori) i vrše prevenciju njihove aktivnosti
Senzibilizacija i desenzibilizacija
� DESENZIBILIZACIJA-receptor izložen dugotrajnom dejstvu leka (agoniste)
uzroci:-kompleks agonist-receptor može se potpuno ukloniti procesom endocitoze-redukovana sinteza receptora od strane ćelije-potrošeni sekundarni transmiteri
� SENZIBILIZACIJA-dugotrajno dejstvo leka (antagoniste)
uzroci:-ćelija sintetiše više receptora da bi se nadoknadili receptori koji su blokirani -prestanak administracije leka – transmiter se vezuje i za nove receptore
TOLERANCIJA i ZAVISNOST
Tipovi i podtipovi receptora
Receptori se identifikuju specifičnim neurotransmiterima ili hormonima koji ih aktiviraju
primer: dopaminergički receptor se aktivira vezivanjem dopaminaholinergički receptor - aktivacija acetilholinomadrenergički receptor - aktivacija adrenalinom i noradrenalinom
Tipovi i podtipovi receptora
-razlike u receptorima koji se aktiviraju jednakim transmiterima (podtipovireceptora, male razlike u sekvenci aminokiselina)
-npr. različiti podtipovi receptora dominiraju u različitim tkivima (adrenergički receptor u plućima se razlikuju od adrenergičkih receptora u srcu): alfa1a, alfa1b i alfa1d adrenergički receptori
Neželjeni efekti leka
-dejstvo na iste receptore u istim tkivimaprimer: varfarinDejstvo: antikoagulansNeželjeni efekat: hemoragija
-dejstvo na iste receptore u različitim tkivimaPrimer: digoksinDejstvo: digitalizacija srca, jonotropski efekatNeželjeni efekti: disbalans elektrolita u bubrezima
Neželjeni efekti leka
Efekti leka
-dejstvo na različite podtipove receptoraPrimer: lekovi koji deluju na adrenergičke receptoreDejstvo: terapija hiperplazije prostate (alfa1a receptori u prostati)Neželjeni efekat: hipotenzija
Prazosin: α1a Ciklazosin: α1b
Terapeutski indeks leka
SELEKTIVNOST LEKOVA - SPECIFIČNO dejstvo leka na odreñeni podtip receptora smanjuje neželjena dejstva leka
Terapeutski efekat/neželjeni efekatTerapeutski indeks leka (T.I.)
T.I. = Toksični ED50/Terapeutski ED50
Kd- afinitet vezivanja za receptor
ED – efektivna doza koja proizvodi maks. efekat
ED50 –doza koja proizvodi 1/2 maks. efekta (pD2)
IC50 – koncentracija koja proizvodi 50% inhibicije (antagonisti) (pA2)
Kancer dojkeKontracepcijaEstrogeni
AntiemeticiAntimigreniciStimulacija GI
5-HT1A, 5-HT1B5-HT1D...5-HT5B
5-HT1-5HT7Serotoninski
Antidoti morfinaAnalgeticiµ, κ, δ, ORL1Opioidni
Antialergici, antiemeticiAntiulkusni l.
VazodilatacijaH1 - H3Histaminski
AntidepresiviParkinsonovabolest
D1, D2, D3, D4, D5
Dopaminski
AntihipertenziviHiperlazijaprostate
AntihipertenziviAntiastmatici (β2)
α1a, α1b ,α1d
α2A α2C
β1 , β2, β3
Alfa (α1, α2)Beta (β)
Adrenergički
Neuromuskularniblokatori i relaks.Ulceri
Stimulacija GI
Glaukom
Nikotinski (4 podtipa)M1-M5
Nikotinski (N)
Muskarinski (M)
Holinergički
Primer terapije antagonista
Primer terapije agonista
PodtipTipReceptor
STRUKTURNI PROTEINI kao ciljna mesta dejstva leka
polimerizacija
depolimerizacija
tubulin mikrotubule
jedro vreteno
vinblastin
vinkristin
vindezin
-tubulin i mikrotubule značajne za ćelijsku deobu
-lekovi koji deluju na tubule značajni u terapiji kancera (blokada deobe ćelija)
-selektivnost
paklitaksel (taksol)
-inhibicija polimerizacije tubula-blokiranje deobe kancerskih celija
-inhibicija depolimerizacije tubula-blokiranje deobe kancerskih celija
PROTEINI NOSAČI kao ciljna mesta dejstva leka
Proteini nosači:
-prenose molekule kroz membranu: AK, šećere, nukleozide, jone, neurotransmitere
-različiti proteini nosači za različite molekule
-mogu biti obmanuti od strane lekova i stranih agenasa
N CH2
Cl
Cl
C
NH2
H
COOH
1. Transport leka preko proteina nosača
transport leka preko proteina nosača za fenilalanin, nakon toga lek deluje u ćeliji drugim mehanizmom
deo strukture odgovoran za transport leka u ćeliju
deo strukture odgovoran za aktivnost leka u ćelji
MELFALAN
2. povećanje koncentracije transmitera u sinapsi
Dejstvo leka preko proteina nosača
fluoksetinserotonin
protein nosač za preuzimanje serotonina iz sinapse
inhibitor proteina nosača za serotonin
biološki efekat: antidepresiv
fluoksetin
Dejstvo leka preko proteina nosača, neželjeni efekti preko proteina nosača
N
NH
NH2
HN
gvanetidin
kokain
a) blokada oslobañanja noradrenalina u sinapsu
a) blokada preuzimanja noradrenalina iz sinapse kao neželjeni efekat
protein nosač za oslobañanje NA u sinapsu protein nosač za
preuzimanje NA iz sinapse
noradrenalin
NUKLEINSKE KISELINE
KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA
predavač: Prof. dr Slavica Erić
FARMACEUTSKA HEMIJA 1
Nukleozidi
deoksiadenozin (adenin) deoksigvanozin (gvanin)
deoksitimidin (timin) deoksicitidin (citozin)
Dezoksiriboza + baza (purinske i pirimidinske baze)
uracil: 5-demetil timin
Primarna struktura DNK
� Primarna struktura DNK: način vezivanja nukleozida u DNK
-nukleozidi se vezuju preko fosfatnih grupa
(5‘-hidroksilna grupa jedne nukleotidnejedinice i 3‘-hidroksilna grupa druge nukleotidne jedinice)
-jednostavna primarna struktura
Sekundarna struktura RNK i DNK
Adenin
Timin
Guanin
Citozin
-dva DNK lanca aranžirana u duplom heliksukonstantnog dijametra
Sparivanje nukleinskih baza izmeñu dva lanca:
adenin se vezuje samo sa timinom (dve vodonične veze) guanin se vezuje samo sa citozinom (tri vodonične veze)
-lanci su komplementarni (replikacija)
Stabilizacija heliksa:
-biciklična purinska baza je uvek vezana sa monocikličnom pirimidinskom bazom (konstantan dijametar)
-parovi baza jedni iznad drugih omogućavaju hidrofobne interakcije
-žlebovi
Lekovi koji deluju na DNK
InterkalatniInterkalatni agensiagensi
AlkilujuAlkilujuććii agensiagensi
deoksigvanozin
OOššteteććenja DNK lanaca enja DNK lanaca (slobodni radikali ...)
alkilacija
Lekovi koji deluju na DNK-indirektno
na sintezu DNK:
Inhibitori timidilat sintetaze Inhibitori timidilat sintetaze (inhibicija sinteze timina)
Inhibitori DHFR Inhibitori DHFR (inhibicija sinteze folata)
......
Timidilat sintetaza
FOLNA KISELINA
DNK
DIHIDROFOLAT REDUKTAZA
TIMIDILAT SINTETAZA
Lekovi koji deluju na DNK-indirektno
� InhibitoriInhibitori enzima koji uenzima koji uččestvuju u reparaciji DNK estvuju u reparaciji DNK (topoizomeraze, DNK giraze)(topoizomeraze, DNK giraze)
na reparaciju DNK:
Oštećen lanac DNK
Enzimi ukljanjaju oštećenu DNK
Reparacija DNK uz učešće enzima
Struktura RNK
� Primarna struktura RNK:� riboza umesto dezoksiriboze u DNK� uracil (5-demetil timin) umesto timina u DNK
� Sekundarna struktura RNK� sparivanje baza u okviru istog lanca: adenin - uracil, citozin - guanin, samo
na pojedinim delovima RNK lanca
� Tercijarna struktura RNK� mRNK (prenošenje koda za jedan protein iz DNK do mesta sinteze proteina;
odmotavanje lanca DNK - stvaranje mRNK - vezivanje za rRNK))
� rRNK (ribozomalna RNK, mesto sinteze proteina; -50s i 30s subjedinica ribozoma; -rRNK se vezuje za mRNK na jednom kraju, putuje do drugog kraja i prenosi poruku za sintezu po jedne AK proteina)
� tRNK (vezuje triplet kod sa mRNK na specifičnu aminokiselinu; različita tRNK za svaku aminokiselinu)
riboza uracil
Lekovi koji deluju na RNK
� Lekovi koji deluju na 30s i 50s podjediniceribozoma i inibiraju sintezu proteina
� Lekovi koji inhibiraju RNK polimerazu