-
Predava: Prof. dr Slavica Eri
CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA
CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA
FARMACEUTSKA HEMIJA 1
Ciljna mesta dejstva leka
CILJNA MESTA NA MOLEKULARNOM NIVOU:
lipidi (lipidi elijske membrane) ugljeni hidrati (obeleivai na
povrini elije) proteini (enzimi, receptori, proteini nosai,
strukturni proteini) nukleinske kiseline (DNK, RNK)
CILJNA MESTA NA MOLEKULARNOM NIVOU:
lipidi (lipidi elijske membrane) ugljeni hidrati (obeleivai na
povrini elije) proteini (enzimi, receptori, proteini nosai,
strukturni proteini) nukleinske kiseline (DNK, RNK)
-
Lipidi elijske membrane kao ciljna mesta lekova
elijska membrana
C O CH2CH2O
N C2H5
C2H5
H
7A0
+
+
+
lipofilnideo sredisnji
niz
hidrofilni deo
Struktura opteg anestetika
Primer 1: opti anestetici
Efekat anestetika
logP opt.- nagomilavanje anestetika u elji, promena strukture
membrane, promena funkcije jonskih kanala
M Molekule anestetika
-
Lipidi elijske membrane kao ciljna mesta lekova: amfotericin
B
Primer 2: amfotericin B
Amfotericin B
-molekule amfotericina se grupiu u tunele kroz membrane
gljivica
-tunel je sa spoljanje strane hidrofoban (hidrofobne veze sa
membranom) a sa unutranje strane hidrofilan (omoguava izlazak
polarnog sadraja iz elija gljivica)
-fungicidno dejstvo
Lipidi elijske membrane kao ciljno mesto lekova:gramicidin
-peptidne strukture, deluju unutar elijske membrane kao nosioci
jona ili jonski kanali
gramicidin
-hidrofobni ostaci AK na povrini
-hidrofilni ostaci AK u unutranjosti
peptid - 15 AK
-sadraj bakterija izlazi iz elije
-neselektivan (ne koriste se)
-
Lipidi elisjke membrane kao ciljna mesta lekova:valinomicin
-peptid
-kanali hidrofobni spolja, hidrofilni unutra
-selektivan za K+, nosa jona (a ne jonski kanal)
-baktericidno dejstvo
-neselektivan (ne koriste se)
valinomicin
Ugljeni hidrati kao ciljna mesta dejstva lekova
Glikokonjugati:
- glikoproteini -kompleksi ugljenih hidrata sa proteinima
- glikolipidi - kompleksi ugljenih hidrata sa lipidima
-ugljeni hidrati predstavljaju molekulski obeleiva (tag) koji
oznaava elije
glavna uloga ugljenih hidrata: deponovanje energije, strukturni
eeri
tag
-
Glikosfingolipidi
Ceramidne jedinice
Ceramidno sidroObeleivaSfingozin
Masne kis. (npr. Stearinska kis.)
Ugljeni hidrat
Ugljeni hidrati
2-amino-1,3-diol
Uloga ugljenih hidrata
prepoznavanje elija od strane agenasa: virusa, bakterija,
faktora rasta (regulacij rasta elija),
tagovi
potencijalni lekovi (interakcija sa ugljenim hidratima):
-inhibitori penetracije virusa i bakterija
-inhibitori razvoja kancera i autoimunih oboljenja
virusne partikule
-
Uloga proteina u organizmu
ENZIMI (kataliza hemijskih reakcija u organizmu)
TRANSPORTNI PROTEINI (transport i uvanje molekula)
SIGNALNI PROTEINI (prenos informacija izmeu elija i organa)
RECEPTORSKI PROTEINI (interakcija sa molekulama i prenos
elijskog odgovora)
STRUKTURNI PROTEINI (mehanika podrka elijama)
ODBRAMBENI PROTEINI (imuni odgovor)
PROTEINI REGULATORI GENA (vezivanje za DNK i kontrola rada gena
ukljuivanjem i iskljuivanjem gena)
Proteini kao ciljna mesta dejstva leka
-najznaajnija ciljna mesta dejstva lekova
-sastoje se iz aminokiselina (AK)
amino grupa
C atom
boni lanac
karboksilna grupa
R 20 razliitih amino kiselina
pH 7
-L amino kiseline
-
Aminokiseline
Sintetisane u organizmu Esencijalne (ishrana)
AK Oznake AK Oznake
Alanin Ala (A) Arginin Arg (R)Asparagin Asn (N)Asparaginska
kiselina Asp (D)Cistein Cys (C)Glutaminska kiselina Glu (E)Glutamin
Gln (Q)Glicin Gly (G)Prolin Pro (P)Serin Ser (S) Tirozin Tyr
(Y)
Histidin His (H)Izoleucin Ile (I)Leucin Leu (L)Lizin Lys
(K)Metionin Met (M)Fenilalanin Phe (F)Treonin Thr (T) Triptofan Trp
(W) Valin Val (V)
Nepolarni, alifatini ostaci AK
CH
O-
CH3H3C
+H3N
O
H2C
O-
CH3
HC
CH3
+H3N
O
CH3
O-+H3N
O
Alanin
CH
O-
CH3H2C
CH3
+H3N
O
Izoleucin
Valin
Leucin
H2C
O-
CH2
O
SCH3
+H3N
Metionin
H
O-+H3N
O
Glicin
-
H2C
+H3NO-
O
OH
H2C
+H3NO-
O
FenilalaninTirozin
HN
H2C
O
O-+H2N
Triptofan
Aromatini ostaci AK
H2C
O-
OH
+H3N
O
Serin
CH
O-
CH3
O
+H3N
HO
Treonin
Polarne neutralne AK
H2C
O-
NH2
O
+H3N
O
H2C
O-
CH2
OH2N
+H3N
O
H2C
N+H2
CH2H2C
O-
O
Asparagin GlutaminProlin
H2C
O-
SH
H3+N
O
Cistein
-
Pozitivno naelektrisani ostaci AK
H2C
O-
CH2
H2CNH
+H2N NH2
O
+H3N
H2C
O-
CH2
H2CCH2
NH3+
O
+H3N
ArgininLizin
NNH
H2C
O-
O
+H3N
Histidin
Negativno naelektrisani ostaci aminokiselina
Glutaminska kiselina
H2C
O-
O-
O
O
H3+N
Asparaginska kiselina
H2C
O-
CH2
O-O
+H3N
O
-
Proteini
PEPTIDNA VEZA:PEPTIDNA VEZA:
-planarna
-karakter dvostruke veze
S-trans vezivanje AK u polipeptidnom lancu, izuzetak
cis-prolin
boni lanac
boni lanac
kima proteina
cis-prolin
ostaci AK (rezidue)
Primarna, sekundarna, tercijarna i kvaternarna struktura
proteina
primarna struktura proteina:redosled sekvenci AK u lancu:
Ala-Lys-Ser ili A-K-S
sekundarna struktura proteina:
povezivanje sekvenci AK H-vezama: -lanci i -ploe
tercijarna struktura proteina:
-savijanje proteina interakcijama izmeu lanaca
-precizna 3D geometrija uslovljava funkciju proteina
-denaturacija protena-gubitak aktivnosti, renaturacija
kvaternarna struktura proteina:
-nain povezivanja vie lanaca proteina (podjedinica)
-lanci-ploe
strukturni motiv-sekundarna strukturna organizacija koja se
ponavlja: -- - -- - --
-
Sile ukljuene u formiranje tercijarne strukture proteina
Kovalentne veze
Jonske veze
Vodonine veze
Van der Waals-ove interakcije
Najvanije interakcije koje utiu na formiranje 3D strukture
proteina:
H-veze
disulfidni most
cistein - cistin
hidrofobne interakcije
jonske interakcije
Jaina veza:
kovalentne veze jonske veze vodonine veze VdW
Znaajnost veza:
VdW vodonine veze (ima ih mnogo) jonske veze kovalentne veze
Struktura proteina
Elementi sekundarne strukture proteina
Kvaternarna struktura proteina
-heliksi -ploe
-
Proteini kao dinamike strukture
-proteini su pokretljivi pod fiziolokim uslovima
-konformacione promene proteina su kljune za njihovu fizioloku
aktivnost
-razliite konformacije aktivnog i neaktivnog oblika proteina
-proteini se mogu aktivirati fosforilacijom, stvaranjem S-S
mosta...
Denaturacija proteina gubitak aktivnosti
Konjugovani proteini
-proteini koji sadre neproteinske molekule u svojoj strukturu,
vezujui ih kovalentnim ili nekim drugim vezama-prostetike grupe
(neproteinski deo konjugovanih proteina) imaju vanu ulogu u
funkciji proteina-konjugovani proteini se klasifikuju na osnovu
hemijske prirode prostetikegrupe:
proteini + ugljeni hidrati = glikoproteiniproteini + nukleinske
kiseline = nukleoproteiniproteini + lipidi = lipoproteiniproteini +
metal = metaloproteiniproteini + fosfatna grupa =
fosfoproteiniproteini + hem = hemoproteiniproteini + flavinski
nukleotidi = flavoproteini
-
Proteini kao ciljna mesta dejstva lekova
Enzimi
Receptori
Proteini nosai
Strukturni proteini
