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Glutamate and GABA levels in the frontal cortex of rats with chronic epilepsy.
H. Baran, P. Kalina, J. Wallner, H. Papst and B. Kepplinger Rev. Bras. Neurol. (2006) 127-131.
Karl Landsteiner Institut LKM Amstetten-MauerBiochemische Grundlagen der Neurophysiologie, Department
der Naturwissenschaften, VM Universität WienNeurologische Abteilung LKM Amstetten-Mauer
Chronische Epilepsieca. 70 % der Patienten sind gut einstellbar…
ca 20 % weisen unter einer antikonvulsiven Therapie weiterhin gehäufte Anfälle auf….
und ca 10 % sind weitestgehend therapieresistent.
Gibt es ein Tiermodell, an dem man das Phänomen der chronischen Epilepsie mit unterschiedlicher klinischer Ausprägung studieren kann - um
• die molekularbiologisch Vorgänge im Gehirn besser verstehen zu können und damit
• neue pharmakologische Strategien entwickeln zu können?
Endogene und exogene
exzitatorische Aminosäuren spielen eine wesentliche Rolle bei der
Epilepsie
Kainsäure ist ein Agonist eines glutamatergen exzitatorischen Aminosäure-Rezeptor- Subtyps
GLUTAMATE RECEPTORS
NMDA AMPA KAINATE METABOTROPIC Glutamate Site Glycine Site
Agonists: NMDA Glycine Quisqualic acid Kainic acid L-AP4 D-Serin AMPA Domoic acid ACPD R-HA966
SelectiveAntagonists: KYNA KYNA KYNA KYNA MCPG AP-5 7-Cl-KYNA NBQX CNQX
AP-7 5,7-Cl-KYNA GYKI 52466 CGS MNQX CGP L-689,560
CPP
Effectorpathways: NA+/K+/Ca2+ NA+/K+/Ca2+ NA+/K+/Ca2+ IP3DAG
J. R. Cooper et al., 1996, Biochemical Basis of Neuropharmacology, Oxford University Press (simplified).
Kainsäure Epilepsie Modell
The behavioural alterations in rats and the neurochemical and histopathological changes in rat brains after systemic kainic acid (KA) application show similarities to the behavioural, neurochemical and histopathological alterations observed in human temporal lobe epilepsy.
(Olney et al., 1974; Nadler, 1981; Sperk 1983; Baran, 1985; Ben-Ari, 1985; Meldrum 1991; Löscher 1993; Baran, 2004) .
Time period after KA injection
KA group with rating 1÷2 Number of WDS per rat
KA group with rating 3÷4 Number of spontaneous
seizure per rat
0-1 month 26.2 3.9 0.0 0.0
1-2 month 56.8 3.9a 0.5 0.17a
2-3 month 50.0 7.2b 0.6 0.16b
3-4 month 39.4 4.1 1.6 0.27c
4-5 month 31.0 3.6 0.6 0.16d
5-6 month 25.5 5.5 3.3 0.26e
ANOVA, F 9.529 160.672
P 0.006 0.001
KA-Modell für die chronische Epilepsie
KA-treated rats during 6 months after KA administration (10 mg/kg, s.c.).
Glutamat und GABA
Glutamate decarboxylase (GAD) activity in KA-rats with spontaneous seizures (rating = 3 ÷ 4)
020406080
100
120140160180200
% o
f c
on
tro
l
Cortexfrontal
Cortex cingulate
Cortex parietal
Cortex temporal
Cortex occipital
Hippocampus
Caudate nucleus
Substantia nigra
Glutamate decarboxylase Choline acetyltransferase
** **
*** ******
***
****
**
Amygdala/piriformcortex
Baran et al., 2004, Neurosignals
Glutamate and GABA in brain regions of KA-rats with spontaneous seizures (rating = 3 ÷ 4)
Strong epileptic activity response - six months after KA.
0
50
100
150
200
250
% o
f co
ntr
ol
Glutamate
Gamma-aminobutyrate (GABA)
Nuclus caudatus
Cortexfrontal
Cortexcingulate
Cortexoccipital
Cortexparietal
Cortextemporal
Cortexpiriform/amygdala
Hippocampus
Substantia nigra
* *
**
* *
**
**
***
**
GABA/Glutamate ratio
Gamma-aminobutyrate (GABA) / Glutamate ratio in the brain regions at six months after KA.
0
50
100
150
200
250
% o
f co
ntr
ol
Cortexfrontal
Cortex cingulate
Cortexparietal
Cortex occipital
Cortextemporal
Cortex piriform/amygdala
Hippocampus
Nucleus caudate
Substantia nigra
* *
***
**
** ***
KA-rats with weak epilepsy KA-rats with strong epilepsy
Befunde
Die Ergebnisse zeigen beim chronischen KA-Epilepsiemodell
• ein charakteristisches Muster der erhöhten GABA-ergen Aktivität in verschiedenen Hirnregionen.
Dies läßt vermuten, daß die veränderte GABA-erge Aktivität eine funktionale Rolle in einem “neu ausgebildeten neuronalen Netzwerk” aufweist und die spontanen repetitiven Anfälle verursacht.
ResumèAn diesem Modell soll künftig geprüft
werden, ob
• GABA-mimetische Medikamente
• oder Substanzen, die eine NMDA Rezeptor-mediierte Freisetzung von GABA bewirken
eine antiepileptische und neuroprotektive Wirkung zeigen.
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
Modulation of GABAergic activity
6 months after KA injection we analyzed
The levels of glutamate and GABA in different brain regions and
The activity of glutamic acid decarboxylase (GAD) in different brain regions.