CERVIX PLATEEPITELLESJONER

Jannicke Berland

Stavanger Universitetssykehus

Uteruskurs, Oslo 21.-22.11.2016

Cervix uterii, livmorhalsen, er nedre del av uterus med overgang til vagina. Det er her overgang mellom plateepitel og sylinderepitel, den såkalte squamo- columnar junction (SCJ). «plate-sylinderepitel-overgang», variabel

SCJ > TZ

• Det er påvist en unik cellepopulasjon av embryonale müllerske celler lokalisert her , som persisterer hos voksne.

• Disse cellene skal gi opphav til plateepitelmetaplasi, som utgjør transformasjonssonen (TZ).

• Typisk kan en her se kjertler beliggende under overflate med kledning av modent eller umodent plateepitel.

Markører for SCJ cellene er bl.a. CK7 og AGR2 (østrogen-regulert anterior gradient 2). Det angis at over 90 % av høygradige forandringer og cx-carcinomer også uttrykker disse, som indikerer at lesjonene er oppstått fra slike celler.

Herfs M et al: A discrete population of squamocolumnar junction cells implicates in the pathogenesis of cervical cancer. Proc atl Acad Sci USA. 2012;109:10516-21

Forskning!! infeksjon ≠ integrasjon Biologiske og andre faktorer Unngå overbehandling…. Forebygge cancer

Risikogruppe HPV-genotype

Høy 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,

59

Sannsynlig høy 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82

Lav 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81

Mer enn 140 HPV-vira finnes, men ikke alle er aktuelle for human mucosa. Klassifisering av HPV-genotyper gruppert etter potensiale til å utvikle invasiv cancer. Aktuelle er:

kvinner

HPV

screening

systematisk tilnærming til diagnostisk cytologi

undersøker mange presumptivt friske for å finne få syke

CYTOLOGISPEKTER

DYSPLASISPEKTER

histologisk modell

I Norge siden 2005, med SNOMED

LAST- terminologi , USA

LSIL = CIN1, lavgradig SIL (≈ koilocytose, flatt kondylom eller CIN1) er morfologisk uttrykk for HPV virion-produksjon i vertens differensierende plateepitelceller. Forbigående produktiv infeksjon, virusgenomet er komplett, typisk episomalt.

LSIL-morfologi, basert på HE:

• Proliferasjon av basale/parabasallignende celler, ikke mer enn 1/3 opp, men kan være minimal

• Mitotisk aktivitet i denne sonen

• I øvre 3/4 - 2/3 av epitelet differensierer cellene og får cytoplasma, men kjernene er forstørret.

• Vanligvis nukleær hyperkromasi og uregelmessig kjernemembran, økt N/C-ratio

• Ofte halo-lignende vakuole rundt kjernen, med kjerneforandring = koilocyt. Mest i øvre 1/3.

• Øverste lag kan ha parakeratose eller hyperkeratose

• Bi- eller multinuklære celler

DD: ulike infeksjoner og inflammasjoner

Ca 1/3 av histologisk LSIL er p16+ basalt og parabasalt. Skal ikke tolkes som HSIL.

NB: Uttalt atypiske enkeltceller i basale 1/3 del eller abnorme mitoser >HSIL.

Korrelerer med DNA instabilitet og aneuploidi.

WHO 2014

HSIL = CIN2+CIN3+CIS = høygradig SIL

• HSIL, high- grade SIL, er skvammøs intraepitelial lesjon med signifikant risiko for utvikling av invasiv kreft, dersom ubehandlet. Vanligvis HPV DNA integrering, onkogen transformasjon med p53 og Rb interaksjon

• HSIL-morfologi, basert på HE: • Proliferasjon av plateepitelceller, oftest i metaplastisk sone eller

nåværende plate-sylinderepitel-overgangen • Abnorme kjerner med forstørret kjerne, uregelmessig kjernemembran,

økt N/C ratio • Mindre cytoplasmadifferensiering enn ved LSIL • Mer mitoser enn ved LSIL, ofte i midtre eller øvre 1/3. • Vanlig med abnorme mitoser • Tydelige eller store nukleoler er uvanlig. DD: reaktiv, som er p16 negativ

WHO 2014

Varianter av HSIL:

• Tynn HSIL: vanligvis HSIL. DD: tangentielt snitt

• Ved problematiske SIL-kasus anbefales vurdering av 2 patologer.

Klassisk HSIL, vanligst: metaplastiske celler

Keratinisert HSIL

Småcellet HSIL

HOVEDTYPER HØYGRADIG PLATEEPITELDYSPLASI

Enkeltliggende HSIL-celler i slimdrag bejm, SUS

HSIL

Transformasjonssone: overgang plateepitel > sylinderepitel

HSIL LSIL SIL plateca

HSIL ASCH AGUS Endometr. «benign»

bejm, SUS

KASUS 33

19 år, biopsi fra transformasjonssonen i cervix.

Makroskopisk undersøkelse: Har ikke beskrivelse eller kliniske opplysninger.

KASUS 33

Mikroskopisk undersøkelse: Det sees typiske forandringer for kondylom med koilocytter, flerkjernede celler og bare basale 1/3 av epiteltykkelsen med modningsforstyrrelse. Forandringen viser overgang til normalt plateepitel mot en side og benignt sylinderepitel på den andre siden, tilsvarende overgangssonen.

DIAGNOSE: CERVIXBIOPSI MED LAVGRADIG DYSPLASI, CIN1.

Diagnoseforslag: • Lavgradig dysplasi/ CIN1 (CIN1), virusindusert forandring,

koilocytose, HPV

• 3: CIN2 med koilocytose • 1: CINIII • 1: virusindusert forandring, herpes

KASUS 6

32 år gammel kvinne konisert pga påvist HSIL og CIN 3. Snitt fra cervixkon. Makroskopisk undersøkelse: Cervixkon utspent på korkplate med vekt 3,1g mål 5x15x45mm. Reseksjonsflatene ble tusjet og skivedelt fortløpende (1-10). Kurssnittet er snitt 6.

KASUS 6

Mikroskopisk undersøkelse: Snitt fra cervixkon med moderat til grov atypi i plateepitelet i hele epitelets tykkelse, svarende til CIN II og CIN III, med dels nedvekst i kjertler/ kjertelhalser. Fri øvre og nedre reseksjonsrand

KASUS 6

DIAGNOSE: CERVIXKON MED CIN II-III, FRIE RENDER

Diagnoseforslag: • CIN3, høygradig plateepiteldysplasi, - med kjertelaffeksjon/

nedvekst i preformerte/ endocervicale kjertler

• HPV , CIN3 • CIN3(Mikroinvasjon?), «at least»

KASUS 6

Oppfølgning: Pasienten ble konisert etter at det ble påvist HSIL og CIN III i portiobiopsier. Hun ble inkludert i HPV studien på Ahus (i protokoll for follow-up etter konisering). Før konisering påvist positiv HPV DNA test og ved genotyping påvist HPV DNA type 52. Negativ mRNA test. Postoperativ kontroll ved 6 mnd viste normal cytologi, men 50-70 % av epitelcellene var dekket av betennelsesceller. Negative HPV tester. Kontroll etter 12 mnd viste normal cytologi og positiv DNA test. Ved genotyping påvist HPV DNA type 68. Kontroll etter 1 år og 9 mnd viste normal cytologi og persisterende HPV DNA type 68. I henhold til protokoll i studien ble det gjort kolposkopi og portiobiopsier viste CIN II med floride HPV forandringer. Pasienten ble rekonisert og det ble påvist CIN 2 med frie render. Kontroll 7 mnd etter rekonisering viste normal cytologi og persisterende HPV DNA type 68 Kommentarer: Dette kasus illustrerer nytten av HPV testing etter konisering for å påvise recidiv. Denne kvinnen ble infisert med en ny HPV type 12 mnd etter behandling som persisterte og ved histologisk undersøkelse ble det påvist recidiv av CIN II både i portiobiopsiene og i rekonisatet. «Test of treat» innføres i 2016 i det norske screeningprogrammet, med HPV-testing sammen med cytologi etter konisering. Ref: Veileder i Gyn-onkolog

KASUS 5

22 år gammel kvinne med persisterende ASC-US og LSIL. Portiobiopsier.

KASUS 5

Mikroskopisk undersøkelse: Biopsier fra transformasjonssonen i cervix med lite område med moderat atypi i plateepitelet med koilocytose i øvre cellelag. Ingen atypi i kjertelepitelet.

Diagnoseforslag: • CIN1 • CIN2 • CIN1-2 eller metaplasi • CIN1xCIN2+ umoden metaplasi • HPV/CIN2 • Høygradig dysplasi svarende til CIN2 • Moderat dysplasi (CIN2) • CIN2, HPV preg • koilocytose-max CIN2 • Høygradig

DIAGNOSE: BIOPSIER FRA TRANSFORMASJONSSONEN I CERVIX MED FOKAL CIN II

KASUS 5

Oppfølgning: Denne pasienten hadde fått påvist usikker og lavgradig cytologi (ASC-US og LSIL) fra hun var 17 år gammel. I januar 2006 inkludert i triage protokoll i HPV studien på Ahus. Det ble tatt ny cytologi og HPV test som viste normal cytologi og HPV DNA type 16. Kontroll etter 6 mnd viste fortsatt normal cytologi og nå var både DNA testene og RNA testen positive med onkogen ekspresjon fra HPV16. Iht protokoll i studien ble det gjort kolposkopi med biopsier (kurssnitt). På Ahus diskuterte man seg fram til at pasienten ikke skulle koniseres pga ung alder, men skulle kontrolleres med kolposkopi, cytologi og HPV test. Seinere kontroller har vist normale kolposkopier, og cytologi har vært normal og vist LSIL. Foreløpig ikke tatt ny HPV test. Kommentarer: Det organiserte screeningprogrammet som ble innført i Norge i 1995, inviterer kvinner i aldersgruppen 25- 69 år til å ta cervixcytologi hvert 3.år. Det frarådes å ta cervixcytologi av kvinner under 24 år fordi de fleste celleforandringer går spontant tilbake. Likevel tas det hvert år ca. 35.000 cytologiske prøver av kvinner < 24 år, og det diagnostiseres hvert år i gjennomsnitt 3 invasive cervixcarcinomer hos kvinner < 24 år. Det er dokumentert at HPV testing er mer sensitiv enn cytologi for å fange opp høygradig cervixneoplasi, som trenger behandling. Siden 2005 har det i Norge vært bruk av HPV- testing som sekundærscreening blant kvinner i aldersgruppen 25-69år, fra 1.7.2014 som reflekstest, kfr. Kvalitetsmanualen for Livmorhalsprogrammet. Det frarådes å HPV teste kvinner < 25 år fordi disse har den høyeste forekomst av HPV infeksjoner som elimineres, uten at det utvikles behandlingstrengende celleforandringer.

CIN regresjon

Langsom regresjon

CIN-3

CIN-2

CIN-1

Normal

HPV Persistens/ Progresjon

Tid

Rask regresjon

Irene Øvestad og Jan Baak, SUS

http://svfp.se/files/docs/kvast/uppsaladagen/Uppsaladagen_2015/LAST%20Project%20Powerpoint%20Presentation.pdf

Andel CIN1, 2 og 3 i Norge, tall fra Kreftregisteret

0

5

10

15

20

25

30

35

40

CIN1

CIN2

CIN3

Tota

l

LAVGRADIG -IN HØYGRADIG -IN MED P16+

©2013International Society of Gynecological Pathologists. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

FIG. 20

The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV-associated Lesions: Background and Consensus Recommendations From the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Darragh, Teresa; Colgan, Terence; Thomas Cox, J; Heller, Debra; Henry, Michael; Luff, Ronald; McCalmont, Timothy; Nayar, Ritu; Palefsky, Joel; Stoler, Mark; Wilkinson, Edward; Zaino, Richard; Wilbur, David International Journal of Gynecological Pathology. 32(1):76-115, January 2013. DOI: 10.1097/PGP.0b013e31826916c7

FIG. 20 . Pathology diagnoses using p16 and potential clinical management options for cervical biopsies. A. Use of p16 to evaluate the differential diagnosis of HSIL versus a mimic, such as immature squamous metaplasia and atrophy. B. Use of p16 to evaluate morphologic CIN2. The choice of clinical management for HSIL depends on the entire clinical scenario including patient's age, colposcopic findings, and biopsy diagnosis. Management options include excisional therapy (cold knife cone, LEEP), ablative therapy (cryotherapy, laser vaporization) and close observation, as during pregnancy. Modified with permission. Courtesy of Philip E. Castle.

1: HSIL versus mimics (atrofi, transisjonell metaplasi, umoden plateepitelmetaplasi) 2: Mulig CIN2 3: faglig uenighet 4: negativ biopsi med forutgående HSIL, ASCH, ASCUS HPV16+ eller atypiske sylinderepitel – fragmenter, små/ okkulte lesjoner 5: Advarer mot bruk ved LSIL/ CIN1

Differensialdiagnose/ mimic

p16 er surrugatmarkør for E7-uttrykk ved HR-HPV, og skal farge sterkt og diffust («block-positiv») i basallag og minst nedre 1/3 av epitel for å vurderes som positivt.

KASUS 7

37 år gammel kvinne med påvist CIN 3 i portiobiopsier. Snitt fra cervixkon. Makroskopisk undersøkelse: Cervixkon utspendt på korkplate med mål 2,8x1,8x2,4cm. Vekt ikke angitt. Preparatet delt i radiære skiver (1-12). Kurssnittet er snitt 2.

KASUS 7

KASUS 7

Mikroskopisk undersøkelse: Snitt fra cervixkon med grov atypi i i plateepitelet i hele epitelets tykkelse, svarende til CIN III både i overflateepitelet og som nedvekst i kjertler. Ut fra disse kjertlene med CIN III sees det små foci med infiltrasjon gjennom basalmembranen. Det er begynnende stromainfiltrasjon med tapper og uregelmessige øyer av mer modent plateepitel med eosinofilt cytoplasma. Det er CIN III i nedre varmeskadete reseksjonsrand, øvre reseksjonsrand er fri. Ingen atypi i kjertelepitelet.

KASUS 7

DIAGNOSE: CERVIXKON MED CIN III OG SMÅ FOCI MED BEGYNNENDE STROMAINFILTRASJON. CIN III I NEDRE RESEKSJONSRAND.

Diagnoseforslag: • CIN3 med

• begynnende stromainfiltrasjon/ mikroinfiltrasjon

• Utvikling av plateepitelcarcinom

• Plateepitelcarcinom • Squamous cell carcinoma, usual type

• CIN3 Oppfølgning: Denne pasienten ble rekonisert, men det ble ikke funnet

rest av CIN eller invasivt carcinom. Kommentarer: Når det er så små foci med begynnende stromainfiltrasjon måles ikke utbredelsen i antall mm. Dette betraktes likevel som utvikling av et plateepitelcarcinom, Figo stadium 1A1.

KASUS 7

KASUS 34

45 år, biopsi fra cervix.

Makroskopisk undersøkelse: Ikke informasjon tilgjengelig

KASUS 34

KASUS 34

Mikroskopisk undersøkelse: Det sees overgang fra benignt plateepitel til høygradig dysplasi med dyp infiltrasjon i cervixstroma. Cellene har ganske eosinofilt cytoplasma, har tydelig nukleol. Intercellulærbroer sees og enkeltcelle keratinisering og hornperleaktige virvler. Betydelig inflammatorisk infiltrat sees og tumortromber i kar. Frie render i snittet

KASUS 34

DIAGNOSE: plateepitelcarcinom med dyp infiltrasjon og tumortromber i kar (LVI)

Diagnoseforslag: • Plateepitelcarcinom • Plateepitelcarcinom, keratiniserende type • Plateepitelcarcinom, evt basosquamøst • Infiltrerende SCC • SCC • Plateepitelcarcinom og CIN3

KASUS 34

KASUS 12

37 år gammel kvinne med påvist LSIL, kondylom og CIN 1-2. Snitt fra cervixkon. Makroskopisk undersøkelse: Todelt cervixkon utspent på korkplate med vekt 7gram og mål 50x20x10mm. Preparatet skjæres fortløpende i 14 skiver som innstøpes i hver sin blokk.

KASUS 12

Mikroskopisk undersøkelse: 14 lengdesnitt fra cervixkon med utbredt atypisk plateepitelhyperplasi med verrukøst vekstmønster og lett til moderat atypi med HPV forandringer i plateepitelet. I flere av snittene sees områder med infiltrerende vekst og tumorvevet påvises både i øvre, nedre og radiære reseksjonsrand. Karinfiltrasjon ikke påvist.

KASUS 12

KASUS 12

DIAGNOSE: CERVIXKON MED PLATEEPITELCARCINOM AV KONDYLOMATØS TYPE (”WARTY CARCINOMA”), IKKE FRIE RESEKSJONSRENDER Differensialdiagnoser: Kjempekondylom med CIN II, verrukøst carcinom, papillært carcinom Kommentarer: Dette er en meget sjelden variant av plateepitelcarcinom, som også er beskrevet i vulva og penis. I små biopsier fra cervix kan denne diagnosen være vanskelig å stille. Mistenker man plateepitelcarcinom av kondylomatøs type bør man be om en diagnostisk kon. Svært få kasus er publisert, man mener at prognosen er bedre enn ved de vanlige plateepitelcarcinomene i cervix. Både høyrisiko- og lavrisiko HPV typer er påvist i denne varianten av plateepitelcarcinom.

Oppfølgning: Denne pasienten ble initialt inkludert i HPV studien på Ahus (i protokoll follow-up etter konisering), men ble ekskludert pga funn av variant av plateepitelcarcinom. Ved HPV testing ble det ikke påvist høyrisiko HPV (både Amplicor og PreTect HPV-Proofer var negative), men genotyping med Linear Array og in-house PCR viste HPV DNA type11. Pasienten ble henvist til Radiumhospitalet hvor det ble gjort en robotassistert radikal hysterectomi med bilateral bekkenglandeltoilette. Det ble i operasjonspreparatet påvist plateepitelcarcinom av kondylomatøs type stadium IB1 med infitrasjon i corpus uteri. Frie reseksjonsrender, ikke påvist karinfiltrasjon eller lymfeknutemetastaser (0/21). Hun fikk postoperativ strålebehandling og 6 kurer Cisplatin.

KASUS 12

Diagnoseforslag: • Plateepitelcarcinom • Plateepitelcarcinom, verrukøs eller kondylomatøs type • Warty Karsinom • Verrukøst carcinom • SCC • Consider verrucous carcinoma • Plateepitelproliferasjon med atypi. plateepitelcarcinom

• CIN3 i kondylom • Cervix med plateepitelmetaplasi/kondylom, men dysplasi i

plateepitelet kan ikke utelukkes, foreslå farging med Ki-67 og p16

• CIN3 uten sikker infiltrasjon/ ikke fri kant

KASUS 12

• PLATEEPITELCARCINOMER • Utgjør ca. 80 % av cervixcarcinomer, tilnærmet alle pga HPV-persistens. Screening har best effekt

for forebygging av disse. Faktorer assosiert med økt risk for HPV- persistens er HPV type, immunodeficiency, røyking, mange fødsler, lang tids bruk av p-piller, mulig kronisk inflammasjon og/eller STD som chlamydia, dessuten familiehistorikk. Redusert celle-mediert immunitet kan bidra.

• • Plateepitelcarcinom er en invasiv epitelial tumor bestående av plateepitelceller med vekslende grad

av differensiering > mange morfologiske subtyper, ref. WHO. Vekstmønster og celletype varierer. Få av disse variablene påvirker behandling og prognose. Stadium og grad er avgjørende; Kan gradere i høy, middels eller lav differensiering, eller mer pålitelig lavgradig eller høygradig, som kan indikere tumorsensitivitet for stråling eller kjemoterapi. Neuroendokrint og adenoid cystisk carcinom er de mest aggressive.

• • De fleste carcinomer vokser som flak og reder som infiltrer som nettverk av anastomoserende bånd

eller enkeltceller med omkringliggende desmoplastisk eller inflammatorisk stroma. Plateepitelcarcinom av vanlig type kan være ikke-keratiniserende eller keratiniserende. Mengden keratinisering som trengs for keratiniserende er ikke klart definert. De fleste HPV16/18- assosierte carcinomer er umodne, ikke-keratiniserende, basaloide neoplasmer.

• Plateepitelcarcinom, varianter: • Ikke-keratiniserende: polygonale celler i flak og reder med intercellulærbroer, men ikke keratinperler. Store kjerner

med ujevnt kromatin og nukleoler, evt irregulære og multiple. Mitoser. • Keratiniserende: Inneholder keratinperler, rikelig keratohyaline granulae eller tet cytoplasmakeratinisering. Kan

være av alle grader. Oftest stor og hyperkromatisk kjerne med grovt kromatin. Kan fremstå smudgy (skitten) og mangle synlig nukleol. Ektocervicalt mer sannsynlig i tidlig stadium

• Basaloid plateepitelcarcinom: Undervurdert. Høygradig, aggressiv. Består av reder av umodne, basaltype plateepitelceller med knapt cytoplasma, minner om HSIL. Kan ha enkeltcellekeratinsering. Kjernene kan være ganske pleomorfe, ofte høy mitoseaktivitet og komedo-lignende nekrose.

• Verrukøst carcinom: Mer vanlig i vulva. Høyt differensiert med hyperkeratotisk , bølgende, vortete overflate og «bulbous pegs» som invaderer stroma med «pushing border». Epitelet er tykt, cellene har mye cytoplasma og minimal atypi. Skilles fra kondylom ved at den har brede papiller som mangler fibrovaskulær stilk og ikke har koilocytter. Tendens til recidiv.

• Warty/ condylomatløst plateepitelcarcinom: vortet overflate. Arkitektur analogt til kondylom eller bowenoid lesjon, koilocytisk atypi, men infiltrerer.

• Papillært plateepitelcarcinom: Tynne eller brede bindevevspapiller kledd av celler utseende som HSIL, men infiltrerer.

• (Plate)Transisjonelt carcinom: Tilsvarer blærecarcinom med papillær arkitektur med fibrovskulære stilker, kledd av flerlaget atypisk epitel tilsvarende HSIL. Kan ha malignt plateepitel. Ikke relatert til transisjonell metaplasi ved atrofi.

• Lymfoepitelioma-like carcinom: sjelden. Ligner nasopharyngeal tumor. Begd opp av dårlig definerte øyer av udifferensierte plateepitelceller i intenst lymfocytinfiltrerert bakgrunn. Uniforme, vesikulære kjerner med prominerende nukleol, syncytie-lignende grupper.

•

• LAST definerer SISCCA, superficially invasive squamous celle carcinoma, som svarende til FIGO 1A1, der diagnosen stilles mikroskopisk, invasjonsdybden i cervix er ≤ 3mm, horisontal vekst ≤ 7mm og fritt fjernet lesjon. Prognosen er bedre enn for større/ dypere lesjoner, også 1A2, og kan påvises bl.a. i konus. Bruk (helst)kode M80703.

• • • Hvordan stille diagnosen av invasjon? • Brudd i basalmembranen, tunger/ «budds» av epitel. Ønske: god spesialfarge for basalmembran.

PASD kan være et alternativ • Stromal reaksjon: inflammasjon, evt granulomatøs. Tett, sveipende fibrose. • Morfologisk: modning av epitelceller, rikelig eosinofilt cytoplasma (invers modning). • Nukleoler • Tumor i lymfekar (LVI) • • Problem: solid, ekspansiv vekst av CIN3 versus cancer. Iflg Vera Abler: angi dybdevekst i 3- deler av

cervixveggen. Ved konisat må dyp reseksjonsflate vurderes,i tillegg til øvre/ nedre kant. • Inflammasjon kan være så uttalt at tumor kom være vanskelig å erkjenne: farg CK

PAP Forsk-ning

British Columbia: 80% nedgang i cx ca

1950-tallet

Møte desember -88 i Bethesda, USA

TIMELINE

TBS

Terminologi Standardisering Integrert kunnskap FOKUS PÅ KLINISK RELEVANT > praksis

3. edit. Atlas + nett

LAST: HPV assosierte tilstander lower anogenitalt

histologi

TBS andre: Thyreoidea Pancreas Urin 2016

Harold zur Hausen: Nobel-pris 2008, HPV

1995: Norge organisert screening

2005: Norge innfører TBS og utsatt HPV

2015: Implement primær HPV i Norge, 4 fylker

2022: Norge , start HPV-Vaksinerte screening

2009: oppstart HPV-vaksine, Norge

Væskebaserte prøver

?

ALTS- studien

Konvensjonell PAP-SCREENING

T83701= konus Svarer etter mal. Utgangspunkt i gynekologens behandlingsskjema

Papillær dysplastisk lesjon