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Fisiología de las células excitables
Jorge Sanhueza S. Escuela de Medicina
Universidad Mayor, Temuco
1. Introducción
Las células excitables engloban el grupo celular con propiedades eléctricas complejas que permiten realizar procesos que involucran desde la contracción muscular, hasta el aprendizaje.
Estas células son capaces de recibir y generar una respuesta eléctrica. Dentro de estos grupos celulares se pueden mencionar las neuronas y las células musculares (lisas, esqueléticas y
cardiacas). Si bien estas células no son intrínsecamente buenos conductores de la electricidad, han desarrollado mecanismos elaborados para generar señales eléctricas basadas sobre el flujo de iones a través de sus membranas plasmáticas. Por lo habitual, en un estado basal
poseen un diferencial de potencial con el líquido extracelular y el principal agente que otorga resistencia a este circuito es la membrana plasmática.
La diferencia de potencial en reposo varía según los diferentes tipos celulares, pero su principio es básicamente el mismo, la membrana plasmática otorga resistencia a tres
condiciones generales:
Distinta permeabilidad de la membrana para la difusión de iones: un ejemplo de ellos es que la membrana plasmática es impermeable al Na+, pero si posee canales de K+ que permiten que este se mueva sin dificultad a través de ella (canales de K+ sin compuerta), esta propiedad de la
membrana de mantener el flujo de iones de forma diferencial ayuda a la mantención del potencial de reposo de la membrana, manteniendo una concentración de K+ relativamente elevada en el interior de la célula y una concentración de Na+ mayor en la superficie externa o
medio extracelular. El movimiento de K+ es fundamental en la mantención del diferencial de voltaje y es quizá el principal determinante de esta diferencia, para el funcionamiento de estas células es muy importante que el K+ se mantenga mayormente concentrado dentro de la célula
que fuera de ella.
Aniones con carga negativa atrapados en la célula: muchos aniones negativos son macromoléculas sintetizados por la propia célula y son demasiado grandes para salir de ella a través de la membrana plasmática. Por tanto quedan atrapados en su interior y son atraídos a
la superficie interna de la membrana por las cargas positivas acumulados inmediatamente por fuera de la célula. Un ejemplo claro de esto son las proteínas, polifosfatos orgánicos, ácidos nucleicos, etc. La mayoría de estos están cargados negativamente a un pH fisiológico.
Procesos de transporte iónico: un ejemplo claro de esto lo constituye la ATPasa de Na+ K+
(bombea de forma activa tres iones de Na+ fuera de la célula e introduce dos iones de K+ al interior de la célula). Este transporte se realiza en contra del gradiente de concentración por tanto implica un gasto de energía en forma de ATP. El bombeo activo de Na+ fuera de la célula
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se hace tan rápido como este ingresa a la célula. Este proceso puede ser alterado cuando se ve comprometido el nivel de O2 celular o la producción de ATP generando un desbalance entre el
medio interno y el externo o por inhibidores de la ATPasa.
Otros agentes importantes en la mantención de esta diferencia de potencial en reposo lo constituyen los canales iónicos presentes en la superficie de la membrana (dependientes de ligando, dependientes de voltaje, sin compuerta, mecánicos, etc.)
Figura 1: Composición química del liquido extracelular (LEC) y del liquido intracelular (LIC) (Guyton y
Hall, 2006).
El potencial eléctrico generado a través de la membrana en equilibrio electroquímico denominado potencial de equilibrio, se puede predecir mediante una fórmula sencilla
denominada ecuación de Nerst que se expresa como la fuerza de atracción eléctrica (EMF):
EMF= ±61 log [Concentración intracelular] / [Concentración extracelular]
Cuando las membranas son permeables a varios iones el potencial de difusión que aparece depende de tres factores:
1. La polaridad de la carga eléctrica a cada ión.
2. La permeabilidad de la membrana a cada ión (P).
3. Las concentraciones de cada ión (C) en el lado interno (i) y externo de la membrana (e).
LEC LIC
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Para calcular el potencial de difusión para varios iones a la vez se utiliza la ecuación de Goldman o ecuación de Goldman‐Hodgkin‐Katz. Esta ecuación indica el potencial de difusión
en el interior de la membrana para tres iones monovalentes (Na+, K+ y Cl‐):
EMF (mV)= ‐ 61 log [CNa+i PNa + CK+i PK
+ + CCl‐e / CNa+e PNa + CK
+e PK
+ + CCl‐i]
La diferencia de potencial en reposo de la membrana es eléctricamente negativo medido en milivolts (mV) por tanto si aumentamos el flujo neto de iones positivos al interior el diferencial
de voltaje disminuirá y esto se denomina despolarización. Por otro lado si aumentáramos el influjo de iones negativos hacia el interior de la célula o si saliera una cantidad mayor de iones positivos del interior de la célula, provocaríamos un aumento en el diferencial de potencial en
reposo fenómeno que se conoce como, hiperpolarización.
El movimiento de iones es acelerado en la membrana de las células excitables por la presencia de proteínas transportadoras y canales iónicos en la superficie de la membrana celular aquí se realizan múltiples y complejos procesos de flujo iónico en ambos sentidos principalmente por
los mecanismos de difusión facilitada, en canales especializados a la respuesta de un ligando o dependientes de un cambio de voltaje, mientras que el retorno al estado basal principalmente ocurre por la acción de las ATPasa.
Figura 2: Mecanismos de transporte a través de la membrana transporte activo de ATPasa (izquierda)
y difusión facilitada (derecha), para un mismo par de iones (Guyton y Hall, 2006).
2. Célula nerviosa
Las señales eléctricas en el sistema nervioso son esenciales para a la comunicación de
estímulos sensitivos y la elaboración de respuestas motoras. Para ello en el sistema nervioso existen células especializadas denominadas neuronas. Un estimulo periférico o central puede modificar la permeabilidad iónica. Las neuronas comunican señales gracias a modificaciones de
su diferencial de reposo mediante la activación de canales iónicos en la membrana plasmática, tanto en la región sináptica (comunicación de señales) como en el cono axonal (propagación de señales). La permeabilidad de la membrana a iones positivos (Na+, K+, Ca+2) y negativos (Cl‐),
puede ser acelerada por la presencia de carriers en la membrana que favorecen el influjo y salida de iones desde y hacia el interior, estos transportadores pueden ser estimulados o
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inhibidos por diferentes moléculas o procesos biológicos (neurotransmisores, influjo iónico y cambios conformacionales).
Figura 3: Estructura de la neurona: soma (1), dendritas (2), axón (3), terminal presináptica (4)
(Sanhueza y Matamoros, 2005).
La célula neuronal, la neurona, es un tipo celular especializado en la conducción del impulso nervioso, su estructura está constituida por cuatro regiones claramente definidas:
Dendritas: son pequeñas prolongaciones citoplasmáticas (brazos del soma) del soma neuronal,
son las encargadas de recibir y conducir el estimulo nervioso proveniente de otras neuronas, constituye una importante región de comunicación interneuronal.
Cuerpo o soma: corresponde a la zona de mayor tamaño en la que se encuentra el núcleo celular y las organelas citoplasmáticas encargadas del procesamiento de la información, la
síntesis y empaquetamiento de neurotransmisores que serán transportados hacia la región axonal, posee un abundante retículo endoplásmico liso y rugoso además de numerosas mitocondrias y un prominente aparato de Golgi, en el destacan los corpúsculos de Nissl, que
corresponden a regiones densas formadas por retículo endoplásmico que forman verdaderas manchas en el soma estos son importantes para distinguir células neuronales de las células de la glía y para el estudio de la citoarquitectura neuronal importante en la clasificación fisiológica
de distintas regiones cerebrales y en la actualidad importante en procesos fisiopatológicos.
Axón: es la prolongación más extensa del citoplasma celular, encargada de la propagación del impulso nervioso hacia regiones distantes, red de microtúbulos, microfilamentos y neurofilamentos que permiten el transporte de neuropéptidos hacia la terminal presináptica,
además es importante en la conducción del impulso nervioso, el origen del axón ocurre en una región próxima del cuerpo celular denominada axón Hillock.
El movimiento de moléculas a través del axón se puede realizar mediante dos mecanismos de transporte: el transporte axonal rápido y el fluido axonal (transporte axonal lento). El fluido
axonal es el más lento de los dos (1‐2 mm/día) resulta de las contracciones rítmicas del citoplasma neuronal, genera un movimiento unidireccional hacia la terminal presináptica en el están involucrados microfilamentos y túbulos. El transporte axonal rápido es un proceso más
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elaborado más activo que el anterior (200‐400 mm/día), incluye transportes hacia la terminal presináptica y en sentido inverso en él están involucrados transportadores proteicos
específicos y de la actividad de los microtúbulos, los iones de Ca+2 y la actina.
Terminal presináptica: región de unión o contacto con otra neurona.
Un potencial de acción se dispara cuando la despolarización de la membrana es suficiente para llevar el potencial de reposo de la membrana al potencial de umbral o cuando se produce
un estimulo suficiente. En la neurona es resultado de cambios en la permeabilidad de la membrana a los iones Na+ y K+; y es el resultado de la sumatoria en serie de potenciales postsinápticos excitatorios.
Figura 4: sistema de estimulación y captación de la señal en una neurona específica experimentalmente se realiza en nervios periféricos, pero este modelo tiene por objetivo medir el
potencial de acción generado por el estímulo (Purves y col. 2004).
Para comprender la gráfica del potencial de acción y los mecanismos que hacen menos negativa la membrana es necesario dividirla en tres etapas básicas, entonces podemos dividir
el potencial de acción en tres etapas:
1. Despolarización.
a. Despolarización primaria.
b. Despolarización secundaria.
2. Repolarización.
3. Hiperpolarización.
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Figura 4: Representación gráfica del potencial de acción y sus diferentes etapas, observe el potencial de umbral momento crítico en el desencadenamiento del potencial de umbral (Sanhueza y
Matamoros, 2005).
La despolarización corresponde a la etapa en que disminuye el diferencial de potencial y coincide a su vez con un aumento en la permeabilidad de la membrana al ion Na+. La podemos
dividir en dos etapas: despolarización primaria y secundaria.
Despolarización primaria: la unión de varios neurotransmisores a sus receptores, las vibraciones como ocurre en las células del oído o la transducción de un estimulo como ocurren en la piel, permite la apertura de muchos canales de Na+, al estar mayormente concentrado
fuera de la célula ingresa a ella por diferencia de concentración, llevando el potencial de reposo de la membrana al potencial de umbral. Si no se llega a este potencial no puede ocurrir el potencial de acción y llamaríamos a esto potencial postsináptico excitatorio.
Despolarización secundaria: la llegada del voltaje de la membrana al potencial de umbral
desencadena la apertura de muchos canales de Na+ dependientes de voltaje, gatillando la ocurrencia del potencial de acción. Estos canales de Na+ dependientes de voltaje son particulares pues posterior a su estimulación se inactivan, esto ocurre gracias al cierre en
forma desigual de las compuerta del segmento intracelular y las del segmento extracelular (ver figura). Además de la inactivación comienzan a abrirse tardíamente los canales de K+ dependientes de voltaje produciendo una rápida salida de este ion desde el interior de la
célula por diferencia de concentración. La salida de K+ desde el interior de la célula produce un aumento en el diferencial de potencial de membrana y el potencial de acción comienza su última etapa denominada repolarización. Luego del potencial de acción la permeabilidad del
K+ esta aumentada existen canales de K+ sin compuerta que se encuentran normalmente en la célula pero además permanecen abiertos alguno canales de K+ dependientes de voltaje que poseen una lenta inactivación, lo que genera una hiperpolarización de la membrana posterior
a la ocurrencia de un potencial de acción. Finalmente podemos definir el potencial de acción en la célula neuronal como continuos cambios de la permeabilidad celular a los iones de Na+ y K+.
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Figura 5: Canales de Na+ dependientes de voltaje y su estructura sus dos compuertas se muestran en
relación al tiempo de apertura y el potencial de acción (Fox y col 2005).
Durante gran parte del potencial de acción la célula se encuentra refractaria a una nueva estimulación. Esto quiere decir que independientemente de la intensidad de estimulación de la
célula, es incapaz de disparar un segundo potencial de acción. Este estado se denomina periodo refractario absoluto; y coincide con los estados de despolarización y gran parte de la repolarización, esta condición se debe a que se encuentran inactivados los canales de Na+ y
son incapaces de generar un nuevo potencial de acción.
En la parte final de la repolarización, la célula es capaz de generar un segundo potencial de acción pero se necesita un estimulo más potente que los normales, este periodo se conoce como periodo refractario relativo.
Puerta de activación
Puerta de inactivación
Potencial de acción (ms)
Tiempo en ms
Perm
eabilidad
relativa de
la m
embran
a (P)
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Figura 6: permeabilidad relativa de la membrana a los iones de Na+ y K+ durante el tiempo en que
ocurre el potencial de acción (Widmaier y col. 2003).
Figura 7: periodo refractario absoluto y relativo en relación con el potencial de acción de una célula nerviosa (Fox y col. 2003).
4.1 Propagación de señales en las células neuronales.
Un mecanismo fundamental en la comunicación de señales es su propagación en las neuronas
el segmento especializado en su propagación es el axón. El axón es una prolongación especializada del soma compuesta fundamentalmente por microfilamentos y neurofilamentos esta región es rica en canales de Na+ dependientes de voltaje y puede estar recubierta por
vaina de mielina en las células mielinizadas. En el sistema nervioso periférico son las células de Schwann las encargadas de formar la vaina de mielina o neurilema, mientras en el sistema nervioso central lo realizan los oligodendrocitos. Las células que poseen vaina de mielina
presentan una mayor velocidad de conducción que aquellas que no la poseen y es mayor mientras más especializada es esta membrana (grosor de la vaina de mielina).
Tres factores influyen directamente en la velocidad de conducción de un impulso nervioso:
1. Diámetro de la neurona.
2. Espesor de la capa mielínica.
3. Temperatura.
A mayor diámetro, espesor o temperatura mayor es la velocidad de conducción, por esta propiedad modificable de las células nerviosas las células neuronales se pueden clasificar en
fibras de conducción rápida y fibras de conducción lenta (ver más adelante en este texto).
Periodo refractario relativo:
Canales de K+ abiertos e inactivándose
Periodo refractario absoluto: Canales de
Na+ inactivos
Tiempo (ms)
Canales de K+ abiertos
Potencial de mem
bran
a (m
V)
Cana
les de
K+ a
biertos
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Figura 7: Mecanismo de propagación de la señal en un axón mielinizado.
Los segmentos del axón que quedan desprovistos de vaina de mielina se denominan nodos de Ranvier,
en estos sectores se encuentran los canales de Na+ dependientes de voltaje. Gracias a esta especialización del axón se produce un mecanismo de conducción saltatoria del impulso nervioso,
mecanismo diferente al proceso de conducción nerviosa en un axón no mielinizado, lo que produce una mayor lentitud en la conducción en este tipo de axón.
Figura 8: Mecanismo de conducción del impulso nervioso entre una célula malignizada y no mielinizada (Fox y col. 2004).
Nodo de Ranvier activo, sitio del potencial de acción.
Sitio de propagación. Nodo inactivo, membrana en reposo.
Dirección del potencial de acción.
Axón mielinizado
Axón no mielinizado
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4. Células musculares
El tejido muscular tiene un origen mesenquimático, está constituido por: células musculares (fibras musculares), capaces de generar movimientos al contraerse bajo estímulos adecuados y
luego relajarse y por tejido conjuntivo estrechamente asociado a las células musculares y que ejerce un efecto modulador de su función. El tejido conectivo actúa como sistema de amarre y acopla la tracción de las células musculares para que puedan actuar en conjunto. Además,
conduce los vasos sanguíneos y la inervación propia de las fibras musculares.
En los vertebrados, se distinguen 3 tipos de músculo:
1. Esquelético, estriado o voluntario.
2. Cardiaco, estriado involuntario.
3. Liso, involuntario.
Cada uno posee una funcionalidad y estructura diferente que permite diferentes procesos biológicos (contracción del músculo cardiaco, esquelético y peristaltismo) y homeostáticos (búsqueda de alimentos, presión arterial y deglución de los alimentos).
Figura 9: Diferencias morfológicas entre las células musculares (observe la tabla que sigue a este
esquema) (Widmaier y col. 2003).
Fibra muscular esquelética
Célula muscular cardiaca
Célula muscular lisa
Núcleo
Núcleo
Múltiples núcleos
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Músculo esquelético Músculo cardiaco Músculo liso
Estriado, actina y miosina organizadas en sarcomeras.
Estriado, actina y miosina organizadas en sarcomeras.
No estriado, más actina que miosina; la actina insertada en los cuerpos densos y membrana celular.
Gran desarrollo del retículo sarcoplásmico y túbulos transversos.
Moderado desarrollo del retículo sarcoplásmico y túbulos transversos.
Pobre desarrollo del retículo sarcoplásmico, sin túbulos transversos.
Troponina como proteína de unión con el Ca+2.
Troponina como proteína de unión con el Ca+2.
Calmodulina, como proteína de unión con el Ca+2.
El Ca+2 se libera desde el retículo sarcoplásmico.
El Ca+2 proviene desde el retículo sarcoplásmico y el LEC.
El Ca+2 proviene desde el retículo sarcoplásmico y el LEC. Además podría provenir desde las mitocondrias.
No puede contraerse sin estimulación nerviosa.
Puede contraerse sin estimulación nerviosa.
Mantiene el tono en ausencia de estimulación nerviosa.
Sin uniones comunicantes. Uniones comunicantes presentes en los discos intercalares.
Uniones comunicantes generalmente presentes.
Tabla 1: Comparación entre el músculo cardiaco, esquelético y liso (Fox y col. 2003).
5.1 músculo esquelético
Las fibras musculares esqueléticas se caracterizan por la presencia de estriaciones transversales periódicas. Esta estriación resulta de la existencia en su citoplasma de las miofibrillas estructuras responsables de la contracción muscular.
Las miofibrillas son estructuras cilíndricas largas (1 a 3 µm de diámetro) que corren paralelas al
eje longitudinal de la célula, y están formados por miofilamentos finos (actina) y miofilamentos gruesos (miosina), dispuestos en tal forma que inducen la apariencia de bandas claras y oscuras que se repiten a lo largo de cada miofibrilla, determinando la organización de
los sarcómeros. Los sarcomeros son estructuras especializadas que corresponden a la citoarquitectura de la contracción muscular.
La banda oscura se conoce como banda A (de anisótropa) mientras la clara como banda I (de isótropa). Cada banda I aparece bisectada por una línea transversal oscura denominada disco o
línea Z (de Zwichenscheibe= disco intermedio,). Al centro de la banda A hay una zona más clara que corresponde a la banda H (de Hell = claro) en cuyo centro está la línea M (de Mittellmembran= membrana media).
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Figura 9: Organización estructural de una fibra muscular (Fox y col. 2003).
En el citoplasma que rodea a las miofibrillas se disponen tanto las mitocondrias como las
cisternas del retículo sarcoplásmico a las cuales se asocian los túbulos T, en una organización precisa con respecto a los sarcómeros y repetidas a todo lo largo de las células musculares esqueléticas.
Figura 10: Organización de los túbulos T, el LEC y el retículo sarcoplásmico (Widmaier y col. 2003).
Fibra muscular
Miofibrillas
Miofibrillas
Banda I Banda A
Línea Z Línea Z
Sarcómero
Línea Z Línea Z
Cabezas cruzadas
Filamentos gruesos de miosina Filamentos finos de actina
Plasmalema
Miofibrillas Retículo sarcoplásmico Túbulos transversos (T)
Abertura de los túbulos T al LEC
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Estrechamente asociadas a las fibras musculares esqueléticas se encuentran las células satélites, separadas del endomisio por la misma membrana basal que rodea a la fibra
muscular. Ellas son células musculares indiferenciadas que juegan un rol importante en el crecimiento y reparación de los músculos.
Se distinguen 3 tipos de fibras musculares esqueléticas: rojas, blancas e intermedias.
Las fibras rojas (fibras de contracción lenta), que abundan en los músculos rojos, son de
diámetro pequeño y contienen gran cantidad de mioglobina y numerosas mitocondrias, que se disponen en filas entre las miofibrillas y en acúmulos por debajo del sarcolema. Los músculos rojos se contraen más lentamente, por lo que se ha asumido que la fibra roja es una fibra
lenta. Utilizan la respiración celular para extraer la energía y es resistente a la fatiga.
Las fibras blancas (fibras de contracción rápida), presentes en los músculos blancos, son de diámetro mayor debido a su capacidad de hipertrofiarse y a la capacidad de almacenar glicógeno, poseen menor cantidad de mioglobina y un número menor de mitocondrias que se
disponen, de preferencia, entre las miofibrillas, a nivel de la banda I. En este tipo de fibras la línea Z es más delgada que en las fibras rojas. Utiliza la glicólisis para obtener la energía. Son menos resistentes a la fatiga debido a la acumulación de ácido láctico.
Las fibras intermedias presentan características intermedias entre las otras 2 variedades de
fibras, pero superficialmente se asemejan más a las fibras rojas y son más abundantes en los músculos rojos. Poseen un número de mitocondrias equivalente al de las fibras rojas, pero su línea Z es delgada como en las fibras blancas.
5.1.1 Unión neuromuscular (placa motora)
La unión neuromuscular o placa motora es la zona de contacto entre la fibra nerviosa terminal y la membrana especializada de la fibra muscular. La motoneurona inferior constituye el nervio
presináptico, esta tiene su soma neuronal en el SNC y se dirige hacia la célula muscular para impulsar su contracción. El botón presináptico está separado de la fibra muscular esquelética por la hendidura sináptica, que contiene líquido extracelular, y una lamina basal de fibras
reticulares esponjosas.
Figura 11: Unión neuromuscular o placa motora (A.D.A.M. 2005).
Terminal nerviosa
Fibra muscular
Pliegues de la unión
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La membrana postsináptica posee varias características especiales que facilitan la transmisión sináptica. Entre ellas se incluyen unas Invaginaciones que aumentan su superficie
denominados pliegues de la unión, lugar donde se sitúan los receptores (nicotínicos) para el neurotransmisor (acetilcolina).
Figura 12: receptor nicotínico de la membrana de las células musculares esqueléticas, este receptor se comporta como una canal de Na+ dependiente de voltaje (Guyton y Hall, 2006).
Las neuronas motoras para los movimientos finos la conforman, una motoneurona que inerva
una o un grupo de fibras musculares (ej. Músculos del ojo). Para los movimientos gruesos una motoneurona puede inervar un gran número de fibras musculares (ej. Músculos posturales). El
pool de motoneuronas, corresponde al grupo de motoneuronas que inerva el mismo músculo. La fuerza de la contracción está dada por el reclutamiento adicional de motoneuronas, mientras más motoneuronas son reclutadas mayor es la tensión generada en el músculo.
Son dos los tipos de neuronas motoras:
Las motoneuronas pequeñas: que inervan un pequeño número de fibras musculares, posee
bajos umbrales de excitación y por tanto disparo rápido, genera las fuerzas pequeñas.
Las motoneuronas grandes: inervan un gran número de fibras musculares, posee altos umbrales de excitación y por tanto su disparo es más lento, generan grandes fuerzas.
El neurotransmisor que liberan estas terminales nerviosas es la acetilcolina y su receptor es del tipo nicotínico sintetizado en la terminal nerviosa a partir de acetil‐coA y colina esta es
almacenada en vesículas en zonas específicas denominadas zonas activas, ricas en mitocondrias. En reposo, existe una liberación espontánea cuántica intermitente con una frecuencia de 1‐5/seg, correspondiente a exocitosis de vesículas, que depende de la
concentración de calcio extracelular y de la temperatura, produciendo potenciales postsinápticos excitatorios (tono muscular).
Receptor nicotínico
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La llegada de un potencial de acción a la terminal nerviosa va a producir la apertura de los canales de calcio sensibles al voltaje y el influjo de Ca+2 hacia el interior de la célula,
generando un aumento de la concentración de este ion en la terminal nerviosa dando como resultado la liberación de elevadas cantidades de acetilcolina que en condiciones normales permite suficiente número de uniones con el receptor para producir la aparición del potencial
de placa motora. La cantidad de acetilcolina liberada va a depender fundamentalmente de las vesículas disponibles para liberación inmediata y de la concentración de Ca+2 intracelular.
Los potenciales de placa motora generalmente son los suficientes para propagar el impulso
nervioso a través de toda la o las fibras y dar lugar a la contracción. Algunas alteraciones fisiológicas se producen durante el ejercicio y otras del tipo patológicas se pueden generar en patologías de la unión neuromuscular como por ejemplo la miastenia gravis. La farmacología
ha desarrollado fármacos que actúan en todos los niveles de la sinapsis neuromuscular, de ahí la importancia de su estudio y comprensión para una posterior aplicación clínica.
En la célula muscular esquelética existen diferentes tipos de sensores, que informan al SNC acerca de cambios producidos a este nivel, se pueden distinguir al menos cuatro tipos de
sensores musculares:
Huso muscular: grupo Ia y II de neuronas aferentes, se encuentran en paralelo con las fibras extrafusales. Detectan cambios estáticos y dinámicos en la longitud del músculo.
Órgano tendinoso de Golgi: grupo Ib de neuronas aferentes, son ordenados en serie con las fibras extrafusales. Ellos detectan la tensión del músculo.
Corpúsculo de Paccini: grupo II de neuronas aferentes, están distribuidos por todo el músculo
y detectan vibraciones.
Terminales nerviosas libres: grupo III y IV de neuronas aferentes, detectan estímulos nocivos en la fibra muscular.
Las fibras extrafusales, corresponden a la mayor parte del músculo, son inervadas por las neuronas motoras α, proveen la fuerza para la contracción muscular.
Las fibras intrafusales, más pequeñas que las extrafusales, son inervadas por la motoneuronas
γ, están encapsuladas en vaina y forman el huso muscular, corren paralelas las fibras extrafusales pero no a lo largo de todo el músculo. Son significativamente pequeñas con respecto a la fuerza muscular que pueden generar, cumplen un rol fundamentalmente de
sensor de la tensión ejercida en el músculo. El huso muscular es el receptor responsable de enviar la señal en los reflejos osteotendinosos. Las motoneuronas α y γ coactuan para definir la coordinación de la contractilidad muscular.
La unidad estructural y funcional de las células musculares estriadas es el sarcómero,
elemento que se repite a lo largo de las miofibrillas. El análisis de la estructura y composición molecular del sarcómero, permite entender el mecanismo de contracción de las fibras musculares estriadas, basado en el deslizamiento de los miofilamentos gruesos sobre los
miofilamentos finos.
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Figura 13: Mecanismo de contracción y relajación muscular mediante la teoría del deslizamiento de filamentos (Guyton y Hall, 2006).
Los filamentos gruesos (de 15 nm de ancho y 1.6 µm de largo) están formados principalmente por miosina y se localizan a lo largo de la banda A. Los filamentos finos (de 8 nm de ancho y
1.0 µm de largo) corresponden a microfilamentos de actina. Estos anclan en la línea Z, luego cursan a lo largo de la banda I y penetran la banda A, donde corren paralelos a los filamentos gruesos, terminando a nivel de la banda H que contiene sólo filamentos gruesos. En la banda A
se observan puentes que se extienden desde los filamentos gruesos hacia los filamentos finos y que corresponden a las cabezas de las moléculas de miosina. A nivel de la línea M cada filamento grueso se asocia a 6 filamentos gruesos adyacentes, a través de puentes proteicos
dispuestos radialmente.
La miosina, corresponde a un polipéptido de seis cadenas, corresponde a una parte de de cadenas pesadas y dos partes de cadenas livianas. La molécula de miosina posee dos cabezas unidas a un tallo, la cabeza de miosina interactúan con la actina en el proceso de contracción
muscular.
Figura 14: Estructura de la molécula de miosina (Guyton y Hall, 2006).
Los filamentos finos están formados por actina, tropomiosina y troponinas, proteínas que se
relacionan directamente con el proceso de acortamiento del sarcómero. Los microfilamentos de actina están constituídos por 2 hebras proteicas, que se enrollan para formar una
Cola
Cabeza
Cadenas livianas
Cadenas pesadas
Contracción
Relajación
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estructura helicoidal doble. Cada hebra corresponde a un polímero de moléculas asimétricas de G actina, lo que otorga a los microfilamentos de actina una polaridad definida.
Figura 15: Estructura de la actina y el complejo troponina‐tropomiosina (Fox y col. 2003).
La tropomiosina es una molécula con forma de bastón, de alrededor de 40 nm de longitud, que corresponde a un dímero de 2 cadenas‐hélice idénticas, que se enrollan una respecto de la
otra para formar filamentos que corren a lo largo de ambos bordes del microfilamento de actina.
La troponina es un complejo de 3 subunidades que se dispone en forma discontinua a lo largo del microfilamento. El complejo está formado por TnT, que se une fuertemente a la
tropomiosina, TnC que une iones calcio y TnI que se une a actina. En los filamentos finos, cada molécula de tropomiosina recorre 7 moléculas de G‐actina y tiene un complejo de troponina unido a su superficie.
Los filamentos finos de sarcómeros vecinos anclan en la línea Z a través de las proteínas a‐
actinina y Cap Z, que se unen selectivamente al extremo (+) de los filamentos de actina.
La actina posee sitios de unión para la miosina que están cubiertos por el complejo troponina‐tropomiosina y que al unirse con el Ca+2 en el proceso de contracción muscular, despeja los
sitios permitiendo la unión de la actina y la miosina que generan el proceso de contracción muscular.
La llegada del potencial de acción, hasta la terminal presináptica de los nervios motores, produce la apertura de los canales de Ca+2 sensibles al voltaje, permitiendo la liberación de
grandes cantidades de acetilcolina hacia la hendidura sináptica, hasta aquí la etapa es similar a lo que ocurre en cualquier sinapsis química del sistema nervioso. La unión de la acetilcolina con su receptor nicotínico permite el influjo de Na+ hacia el interior de la célula.
La generación del potencial de la placa motora genera la despolarización de la célula muscular
la propagación de este potencial se realiza a través de los túbulos T hacia todo el sarcolema, la intima relación existente entre los túbulos T y el retículo sarcoplásmico, conocida como cisternas terminales, permite que este potencial de acción propagado genere la liberación de
las reservas de Ca+2 abundantes en el retículo sarcoplásmico hacia el citoplasma de la célula
Tropomiosina Complejo de troponina
G‐actinina
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muscular (sarcoplasma). Este mecanismo es generado por una canal dependiente de voltaje denominado canal de dihidropiridina (DHP) que están estrechamente relacionados con los
canales de rianodina presentes en el retículo sarcoplásmico. El cambio conformacional de los canales de DHP favorece la apertura de los canales de rianodina.
La liberación del Ca+2 por parte del retículo sarcoplásmico, permite la unión de este a su sitio de unión en la troponina, esta unión permite la liberación del sitio de unión de la miosina por
parte del complejo troponina‐tropomiosina.
Figura 16: Estructura básica que sustenta el mecanismo de contracción muscular, se puede observar la
estructura de la triada fundamental en el proceso de propagación y perpetuación del potencial de acción (Fox y col. 2003).
La cabeza de miosina posee una molécula de ATP desfosforilada en forma de ADP pero retiene
el fósforo inorgánico, cuya energía es aprovechada para flectar el tallo de la molécula de miosina y favorecer la unión de esta a su sitio específico en la molécula de actina, una vez unido se produce la flexión del cuello de la molécula de miosina deslizándola sobre la molécula
de actina, gracias a la energía aportada por el fósforo inorgánico el cual es liberado junto al ADP.
Receptor nicotínico.
Canal de Na+ dependiente de voltaje.
Canal de dihidropiridina
Canal de rianodina
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Figura 17: Mecanismo molecular de la contracción muscular; unión del Ca+2 a la troponina, elongación del tallo de la miosina y acoplamiento a la actina, elongación de la cabeza de miosina (Fox y col. 2003).
La unión de la actina y la miosina y la flexión del cuello de la miosina, permite el acortamiento
de la banda I en todos los sarcómeros de la fibra muscular esquelética produciéndose la contracción muscular.
El desacoplamiento de esta unión solo se produce si una molécula de ATP se une y desfosforila en la cabeza de la molécula de miosina. Este paso está relacionado con el rigor mortis.
El Ca+2 sarcoplásmico es reabsorbido por el retículo endoplásmico liso mediante una bomba de
Ca+2 que se ubica en la membrana del retículo.
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6. Anexos: Cuadros comparativos
Anexo 1: cuadro comparativo de los mecanismos de contracción del músculo esquelético y liso.
↑ [Ca +2]i ↑ [Ca +2]i
Ca +2 se une a calmodulina en el citoplasma
Ca +2 se une a troponina en los
miofilamentos finos
Cambio conformacional en la troponina mueve la tropomiosina y desacopla el sitio
de unión de la miosina
El complejo Ca +2 ‐ calmodulina se une a la quinasa de cadena liviana de miosina
La MLCK utiliza ATP para fosforilar las cabezas de miosina La cabeza de miosina se une con la
actina
La cabeza fosforilada de miosina se une con la actina
El entrecruzamiento de las cabezas de miosina y la actina produce el acortamiento y la tensión
El entrecruzamiento de las cabezas de miosina y la actina produce el acortamiento y la tensión
Músculo liso Músculo esquelético
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Característica Músculo esquelético Musculo liso unitario Musculo liso multiunitario
Musculo cardiaco
Filamentos finos y gruesos
Si Si Si Si
Sarcómero Si No No Si
Túbulos transversos Si No No Si
Retículo sarcoplásmico
++++ + + ++
Uniones comunicantes No Si Pocas Si
Fuente de Ca+2 Retículo sarcoplásmico RS y extracelular RS y extracelular RS y extracelular
sitio de acción del Ca+2 Troponina Miosina Miosina Troponina
Velocidad de contracción
Rápida‐lenta Muy lenta Muy lenta Lenta
Potenciales de acción espontáneos producidos por marcapasos
No Si No Si
Tono (mantención de tensión en bajos
niveles sin estimulación)
No Si No No
Efecto de estimulación nerviosa
Excitación Excitación o inhibición Excitación o inhibición Excitación o inhibición
Efecto hormonal No Si Si Si
Anexo 2: cuadro comparativo de las principales propiedades de los tipos de fibras musculares (Widmaier y col. 2003).
22
6.0 Bibliografía
• Berne, M.; Levy, M. (2004). Fisiología. Elsevier España S. A.
• Costanzo, L. (2003). Physiology; Board Review Series. Tercera edición. Lippincott Williams & Wilkins. USA.
• Gaw, A.; Cowan, R. y col. (2001). Bioquímica Clínica. Ediciones Hartcourt. S. A. España.
• Guyton, A.; Hall, J. (2001). Tratado de Fisiología Médica. Décima Edición, Mc Graw‐Hill Interamericana de España.
• Guyton, A.; Hall, J. (2006). Textbook of Medical Physiology. Elsevier‐Saunders.
Philadelphia, Pennsylvania.
• Fox I. S. (2003). Fox: Human Physiology, Eighth Edition, The McGraw−Hill Companies.
• Kandel Erick, S. J., Jessell Thomas (2001). Principios de Neurociencia. Madrid.
• Rasmussen, H. (1991). Cell Communication in Health and Disease. W.H. Freeman and Company. USA.
• Sanhueza, J.; Matamoros R. (2006). Software de Fisiología Humana. Universidad Santo Tomás.
• Widmaier, E.; Raff, H.; Strang, K. (2004) Vanders et al’s: Human Physiology: The
Mechanisms of Body Function, 9th ed., The McGraw−Hill Companies.
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Guía de autoevaluación
1. Defina el concepto de excitabilidad.
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2. Explique cada uno de los factores que condicionan el potencial de reposo en la membrana.
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4. ¿Por qué el potencial de reposo se expresa como un diferencial?
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5. Explique qué significa canal dependiente de voltaje y dependiente de ligando.
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6. ¿Quién otorga resistencia en el circuito celular? Explique la propiedad de esta que aumenta o disminuye la resistencia.
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7. indique que ocurre en las siguientes situaciones con el diferencial de potencial de reposo de la membrana: aumenta (↑) o disminuye (↓).
Flujo iónico Diferencial de potencial de reposo
Na+
Ca+2
K+
Cl‐
Aminoácidos
Mg+2
8. Defina corriente iónica e indique la unidad de media a nivel celular.
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9. Defina voltaje e indique la unidad de medida a nivel celular.
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10. Marque con una cruz (X) el proceso eléctrico que ocurre en las siguientes situaciones.
Apertura de canal iónico de: Despolarización Repolarización
Na+
Cl‐
K+
Ca+2
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11. Mencione tres factores que modifiquen la velocidad de conducción del impulso nervioso y explíquelos.
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9. Mencione dos funciones no eléctricas de la vaina de mielina.
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10. Dibuje una neurona y reconozca zonas de recepción de señales, procesamiento,
conducción de señales y comunicación de señales.
11. Mencione los tipos de fibras musculares esqueléticas indicando sus principales características.
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12. Realice una descripción de los componentes y organización del músculo esquelético.
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13. Mencione el neurotransmisor y el receptor involucrado en el mecanismo de contracción muscular.
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14. Describa la regulación y el control de la actividad muscular y tipos de conducción.
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15. Mencione las fuentes de energía para la actividad muscular.
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16. Realice una tabla especificando las etapas de la contracción muscular y los participantes de ellas.
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17. Realice un paralelo de las diferencias del músculo esquelético con el músculo cardíaco y liso mencione al menos 8 diferencias.
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18. Mencione las características del receptor nicotínico.
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19. ¿Cómo se almacena la energía en el organismo y su relación con la actividad física muscular?
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20. ¿Qué entiende por adaptación muscular y cómo se logra? Explique la biomecánica de la locomoción.
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21. ¿Qué corriente iónica es la principal responsable del potencial de reposo?
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22. Explique el rol del Ca+2 en los procesos de contracción muscular.
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Aplicaciones clínicas
Caso 1:
Alberto un niño de 10 años tiene ataques esporádicos de la parálisis de músculo. El paciente tiene cuatro hermanos, todo ellos han sufrido síntomas similares. Inicialmente estos ataques son caracterizados por el dolor asociado con contracciones de los músculos afectados. Más
tarde los músculos afectados pueden sufrir espasticidad o flacidez. Análisis sanguíneos durante los episodios indican que el paciente reduce su nivel de K+ intracelular hasta los 120 meq/lt, la actividad basal de la ATPasa Na+K+ permanece normal, estudios urinarios muestran un
aumento en la eliminación de K+ urinario y la electromiografía indica un correcto funcionamiento de la unión neuromuscular. Análisis con microelectrodos muestran una disminución en el potencial de reposo de la membrana en la célula muscular.
1. Cómo explicaría según sus conocimientos acerca del potencial de reposo de la membrana lo que ocurre en este paciente, fundamente su respuesta.
2. Cual seria a su parecer una posibilidad de disminuir estas complicaciones en el paciente.
3. Mencione los tres factores que condicionan el potencial de reposo de la membrana e
indique cuál de ellos estaría afectado en este paciente.
4. Investigue el nombre de esta patología y su origen.
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Caso 3:
Una mujer de 48 años, fumadora de 30 cigarrillos al día, sin otros antecedentes patológicos de
interés, ni alergias conocidas.
Refiere que el proceso comenzó con sensación de debilidad generalizada, astenia y síntomas subjetivos de desinterés y anhedonia. Estos síntomas aumentan con el transcurso del día, atribuyéndolo la propia paciente a un exceso de trabajo y estrés emocional. Durante semanas
la debilidad progresa hasta el punto de hacerle sentarse tras subir las escaleras de una sola planta de su casa. Dos meses después del inicio de la sintomatología, la paciente consulta por visión borrosa que aumenta con la luminosidad y el esfuerzo, mejorando con el reposo
nocturno. Pocos días después de notar estas alteraciones visuales se añade claudicación mandibular con la masticación y dificultad para la elevación de brazos. No presenta síntomas de afectación respiratoria, digestiva ni urinaria. Tampoco refiere pérdida de peso reciente. A la
exploración física el estado general es bueno. Piel y faneras normales, no presenta bocio, la temperatura es de 36,5ºC y la TA de 120/80. Sin hallazgos en la auscultación cardiopulmonar y la palpación abdominal. Se descubre leve ptosis bilateral que aumenta con los tests de fatiga
(elevación de la mirada a un punto fijo, parpadeo repetido), signo de párpado caído positivo y diplopia. El resto de pares craneales es normal. Presenta además disminución de fuerza en
cintura escapular y pelviana simétrica que también se objetiva por fatiga a los pocos segundos de mantener brazos o piernas en elevación. Reflejos y sensibilidad son normales. Ante la sospecha de miopatía y para descartar posible patología maligna intracraneal expansiva, se
deriva vía urgente al hospital de referencia. Se realiza estudio complementario. Hemograma, VSG y coagulación son normales, así como el ECG. Presenta Ac. Anti‐FML y Ac. Anti‐FME positivos. El resto de estudio inmunológico (ANA, anti‐LKM, anti‐mitoc, anti‐tiroideos,
crioglobulinas, FR, IEF), hormonal (T4, THS), marcadores tumorales (CEA, AFP, B2HCG), bioquímica (B12, batería básica, orina), serologías (HIV, HCV, HBV, M AT, EBV, HSV, HZV, CMV, toxoplasma, micoplasma) es normal o negativo.
Las pruebas funcionales respiratorias revelan unpatrón levemente obstructivo (FVC 81%, FEV1
77%, PIM 97, PEM 104). En la Rx de tórax se observa una masa en mediastino anterior de 7 cm que se confirma con TAC. El estudio neurofisiológico es compatible con alteración de la unión neuromuscular. Se realiza una prueba de respuesta terapéutica con piridostigmina oral
(MESTINOM) con el resultado de mejoría clínica muy significativa. Con el diagnóstico de MG comienza tratamiento con anticolinesterásico, corticoide y la masa mediastínica se extirpa. El diagnóstico anatomopatológico es de timoma de predominio linfocítico con hiperplasia tímica
asociada.
Dos años después del diagnóstico, la paciente continúa con corticoterapia a dosis descendentes y anticolinesterásicos a demanda estando asintomática la mayoría del tiempo.
1. Mencione y grafique la unión neuromuscular, mencionando cada uno de sus participantes.
2. ¿Qué pruebas diagnósticas se podrían realizar para esta enfermedad?
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3. Investigue el mecanismo de acción de la piridostigmina y su relación con la mejoría de este paciente, desde el punto de vista fisiológico.
4. ¿Qué relación posee el timoma con esta patología?
5. ¿Por qué a este paciente se le realiza la prueba de VIH, fundamente?
Referencia:
Caballero Martín M. A, Nieto Gómez R., Barcik U.. Clinical presentation of myasthenia gravis in
Primary Health Care: a case report. Medifam. [serial on the Internet]. 2001 Mar [cited 2007 Apr 21] ; 11(3): 99‐102. Available from:
http://wwwscielo.isciii.es/scielo.php?scrip=sci_arttext&pid=S113157682001000300006&lng=en&nrm=iso
