CARTROPHEN VET

Lek na zapalenie kości i stawów (osteoarthritis) działający na przyczynę choroby

© Biopharm Australia S.A. – styczeń 2007

CARTROPHEN VET (wielosiarczan pentazolu) jest medykamentem stosowanym przy zapaleniu kości i stawów (osteoarthritis) zapewniającym łagodzenie bólu poprzez działanie na stan pato-logiczny stawów powodujący ból. Preparat ten również chroni i wspiera odbudowę chrząstki stawowej uszkodzonej na skutek procesów zwyrodnieniowych. CARTROPHEN VET został więc sklasyfikowany jako lekarstwo działające na przyczynę zapalenia kości i stawów (osteoarthritis) – DMOAD – i stanowi racjonalne podejście do medycznego leczenia tego zachorowania u psów.

�

Degeneracyjne działanie zapalenia kości i stawów (osteoarthritis) na stawy

Chrząstka stawowa oraz płyn maziowy są istotnymi składnikami wpływającymi na optymalne właś-ciwości mechaniczne stawów maziowych, a uszkodzenia tych tkanek w przypadku różnych odmian zapalenia stawów (artretyzmu) prowadzą do rozwoju tego rodzaju chorób.

W normalnych „zdrowych” stawach chrząstka stawowa, która pokrywa końcówki kości długich, w połączeniu z płynem maziowym zapewnia utworzenie powierzchni nośnej dla przenoszonego cię-żaru. Powierzchnia taka, odporna na ścieranie, zapewnia wzajemne przemieszczanie się elementów stawu niemal bez tarcia. Chrząstka stawowa powoduje również rozproszenie większości naprężeń kontaktowych działających w płaszczyźnie stawów maziowych przy obciążeniach, dzięki czemu siły obciążeń, działające na kość podchrząstkową, rozkładają się bardziej równomiernie. W przypadkach zachorowań na zapalenie kości i stawów (osteoarthritis -OA) zarówno ilość, jak i lepkość płynu ma-ziowego ulega zmniejszeniu z powodu wadliwej syntezy kwasu hialuronowego oraz podwyższonego katabolizmu. Prowadzi to do pogorszenia się smarowania i zmniejszenia się stabilności stawu, skut-kując jeszcze dodatkowymi uszkodzeniami i większym zużyciem mechanicznym. Następuje niedotle-nienie tkankowe, zmniejsza się poziom pH, a w płynie maziowym stawów zmienionych chorobowo zbierają się mleczany.

Wczesnym objawem w patogenezie zapalenia kości i stawów (OA) jest zmiękczenie i zwłóknienie chrząstki stawowej. To skutkuje obniżeniem się sprawności funkcjonalnej i w warunkach przeno-szenia normalnego ciężaru zwierzęcia powoduje przenoszenie nadmiernych naprężeń do obszarów ogniskowych chrząstki stawowej i kości podchrząstkowej, co jeszcze zaostrza proces degenera-cji i niszczenia tych tkanek. Fragmenty chrząstki oraz rozmaite produkty rozpadu (np. pochodzące od proteoglikanów oraz kolagenu typu II) uwalniane z uszkodzonej chrząstki stawowej są elementami antygenowymi, więc po dostaniu się do błony maziowej mogą wywoływać reakcję zapalną (zapa-lenie błony maziowej). Gdy zapalenie błony maziowej rozwinie się już w obrębie stawu, komórki to-rebki stawowej wraz z leukocytami pochodzącymi z krwi wydzielają całe mnóstwo szkodliwych sub-stancji, które powodują nasilenie procesu chorobowego zapalenia kości i stawów (OA). Te substancje to m.in. prostaglandyny, cytokiny (IL-1, TNF-D) oraz wolne rodniki. Wszystkie te substancje w sposób pośredni lub bezpośredni niszczą chrząstkę, kości oraz kwas hialuronowy zawarty w mazi stawowej.

�

Antygeny pochodzenia chrząstkowego wydzielane do mazi stawowej mogą również aktywować leukocyty krwi do inicjowania działalności prokoagulantów oraz cytokin. Może to prowadzić do od-kładania się lipidów oraz zakrzepów fibrynowych w tkankach stawowych i w małych naczyniach krwionośnych doprowadzających krew do kości podchrząstkowej. Gdy dopływ krwi i odżywianie komórek kostnych i chrząstkowych jest utrudnione przez powstałe niedrożności, skutkiem jest lokal-ne niedokrwienie (ischemia), obumieranie komórek i ból stawów. Co więcej, w wyniku obumierania komórek i odczuwanego cierpienia następuje zmiana kształtu oraz pogrubienie kości podchrząstko-wej, zmieniające jej właściwości mechaniczne. To zwiększa naprężenia wywołane przenoszonymi obciążeniami i działające na pokrywającą chrząstkę stawową, poddając ją nadmiernym naprężeniom mechanicznym. Te wszystkie czynniki mechaniczne powodują uszkodzenie chrząstki występujące w czasie zapalenia kości i stawów (OA).

Do leczenia tego zachorowania (OA) obecnie dostępny jest cały szereg środków terapeutycznych, wśród których najczęściej stosowane są steroidalne i niesteroidalne leki przeciwzapalne (NSAID). Choć silne działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe tych środków może zmniejszyć objawy choro-bowe powstające w stawach zmienionych chorobowo przez stan zapalny, istnieją informacje o tym, że ciągłe stosowanie niektórych niesteroidalnych leków przeciwzapalnych (NSAID) może przyspie-szać niszczenie stawów głównie z powodu powstrzymywania komórkowych procesów anabolicz-nych. Udokumentowano również szkodliwe działanie tych środków na przewód pokarmowy, wątrobę oraz nerki.

Zapalenie kości stawów (osteoarthritis) a bólW stanach zapalnych kości i stawów (osteoarthritis – OA) ból jest najważniejszym objawem klinicz-nym, zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Ból jest podstawowym powodem obniżonej sprawności ru-chowej, a jego patogeneza jest zazwyczaj wieloczynnikowa. Utrzymanie bólu pod kontrolą jest klu-czowym celem w procesie terapeutycznym OA, jednakże należy zachować równowagę i uwzględnić ważną rolę obwodowego układu neuroanatomicznego stawów, gdzie odczuwanie bólu odgrywa istotną rolę w zapobieganiu dalszym urazom. Ponadto w trakcie leczenia OA należy wziąć pod uwagę także inne cele terapeutyczne, takie jak (1) przywrócenie normalnego funkcjonowania stawów, (2) zapobieganie dalszemu niszczeniu chrząstki, (3) zapobieganie zwłóknieniu w celu zachowania za-kresu ruchów w stawach, (4) kontrolowanie stanu zapalnego, (5) zapobieganie zwyrodnieniu kości podchrząstkowej i tworzeniu się narośli (osteofitów), (6) utrzymanie normalnego środowiska bioche-micznego w obrębie stawu oraz (7) zachowanie właściwej lepkości cieczy maziowej oraz jej składu chemicznego. McLaughlin R. (2000): Vet. Clin. North Am.: Sm. Anim. Pract. 30: 933-949.

Schematyczne przedstawienie lokalizacji i rozmieszczenia zakończeń nerwów stawowych

�

Uważa się powszechnie, że anatomia obwodowego układu nerwowego stawów jest bardzo podobna dla wielu gatunków, a popularna klasyfikacja zakończeń nerwów stawów kończynowych u ssaków obejmuje cztery typy: typ 1, 2, 3 i 4. Należy zauważyć brak tkanki nerwowej w chrząstce stawowej.

(A) Typ 1 – receptory mechaniczne są zlokalizowane w obszarach powierzchniowych torebki stawo-wej; niska granica pobudzenia, oraz są pobudzane przez względnie łagodne bodźce; pozostają aktywne w czasie, gdy utrzymuje się bodziec mechaniczny;

(B) Typ 2 – receptory mechaniczne są zlokalizowane nieco głębiej wewnątrz torebki stawowej; niska granica pobudzenia i szybka adaptacja; są nieaktywne, gdy staw pozostaje nieruchomy, a podda-wane są pobudzeniom, gdy staw wykonuje ruchy lub doświadcza naprężenia.

(C) Typ 3 – receptory mechaniczne są duże i ich lokalizacja jest ograniczona do więzadeł wewnątrz-stawowych oraz okołostawowych; wysoka granica pobudzenia i powolna adaptacja; nieaktywne, gdy staw jest w stanie stacjonarnym oraz gdy wykonuje czynne lub bierne ruchy w ograniczonym zakresie. Są aktywowane jedynie, gdy występujący zakres ruchów jest bliski przekroczenia granic psychologicznych lub gdy więzadła zawierające te zakończenia nerwowe poddawane są potęż-nym siłom rozciągającym. Są zdolne do odbierania sygnałów bólowych i modyfikacji odruchów receptorowych typu 1 i 2;

(D) Typ 4 – „receptorami” są wolne zakończenia nerwowe, a nie specyficzne organy receptorowe, jak w przypadkach 1-3. Wśród nich wyróżniane są dwa typy: typ 4a oraz typ 4b; receptory bólo-we o wysokiej granicy pobudzenia i powolnej adaptacji. Sygnał pobudzenia zbliżony do warto-ści rzeczywistego uszkodzenia tkanki. Są to receptory polimodalne (wieloczynnikowe) i reagują na bodźce mechaniczne, cieplne i chemiczne, takie jak kwas mlekowy, kininy, serotonina, histami-na i prostoglandyna E2.

Ból u zwierząt domowych został zdefiniowany jako negatywne odczucie fizyczne i doświadczenie emocjonalne objawiające się u zwierzęcia świadomością uszkodzenia integralności tkanek lub zagro-żenia takiego uszkodzenia. Skutkuje to zmianą reakcji psychologicznych zwierzęcia i zachowaniem ukierunkowanym na zmniejszenie lub uniknięcie takiego uszkodzenia w celu obniżenia prawdopodo-bieństwa nawrotu bólu oraz do stymulacji wyzdrowienia. Anil SS, et. al. (2002). JAMA.220: 313-319.

Podczas leczenia zapalenia kości i stawów (OA) kontrolowanie i łagodzenie bólu jest istotne, jednak należy doceniać rolę bólu w sensie ochrony i stymulowania przywracania zdolności ruchowej. Po-zwala to na uniknięcie przeszkód w osiąganiu innych celów terapeutycznych podczas leczenia zapa-lenia kości i stawów (OA). Tak więc leczenie samej choroby, a nie tylko objawów choroby (tj. bólu), minimalizuje ryzyko późniejszych kontuzji oraz maksymalizuje szanse wyzdrowienia (np. w przypad-ku całkowitego / częściowego zerwania najważniejszych więzadeł stawowych).

�

CARTROPHEN VET zawiera wielosiarczan pentazolu (PPS), półsyntetyczny polisacharyd wielosiar-czanowy posiadający właściwości oddziaływania na źródło choroby oraz chroniący tkankę chrzęst-ną. Zostało wykazane, że CARTROPHEN VET ma następujące działanie:

(a) Stymuluje chondrocyty do syntezy siatki chrzęstnej,

(b) Stymuluje biosyntezę kwasu hialuronowego w płynie maziowym,

(c) Powstrzymuje i moduluje działanie mediatorów prozapalnych, amin bioaktywnych takich jak histamina, serotonina, nadtlenkowe wolne rodniki, enzymów takich jak elastaza, hialuronidaza, katepsyna, enzymy przetwarzające TNF-v (TACE), a także białek systemu komplementarnego, które powstają w wyniku rozpadu i rozkładu komponentów chrzęstnej siatki tkankowej,

(d) Udrażnia naczynia krwionośne, powodując ruch skrzepów oraz złogów fibrynowych w tkance maziowej oraz w naczyniach krwionośnych kości podchrząstkowych, zwiększając w ten spo-sób przepływ krwi przez stawy (perfuzję), co skutkuje poprawą odżywienia tkanek,

(e) Powoduje ruch lipidów oraz cholesterolu w płynie maziowym oraz w naczyniach krwionoś-nych kości podchrząstkowej,

(f) Posiada silne właściwości przeciwzapalne, które działają zarówno na poziomie komórko-wym, jak i humoralnym,

(g) Zmniejsza wrażliwość na agregację płytkową oraz krzepnięcie,

(h) Zwiększa poziom naturalnych inhibitorów metaloproteinazy w chrząstkach,

(i) Stymuluje poziom plazmy tkankowego aktywatora plazminogenu i zmniejsza działanie inhibito-ra aktywatora plazminogenu, co poprawia rozpuszczanie skrzepów,

(j) Zwiększa poziom lipazy plazmy.

CARTROPHEN VET nie jest lekiem przeciwbólowym

Ten preparat łagodzi objawy kliniczne zapalenia kości i stawów (osteoarthritis), działając na pierwotne przyczyny tej choroby.

Badania wykazały, że CARTROPHEN VET osiąga skutek, działając na wiele ścieżek odpowiedzialnych za patogenezę zapalenia kości i stawów (osteoarthritis).

Zmniejszenie lepkościi smarowania

Zmniejszenie ilości kwasuhialuronowego

Nienormalny metabolizmpłynu maziowego

Stan zapalny mazi stawowej(zapalenie błony maziowej)

Aktywacjaleukocytów

Aktywacjaprokoagulantów

Niedrożnośćnaczyniowa

Obumieraniekości

Miażdżycakości

Enzymyproteolityczne

MF

Kośćpod-

chrząst-kowa

Kośćpod-

chrząst-kowa

Chrząstka

Rozpadchrząstki

= Miejsca działania

CARTROPHEN VETMF – czynniki mechaniczne MF

�

Chociaż CARTROPHEN VET zapewnia poprawę w stanach ostrego i chronicznego zapalenia kości i stawów (OA), to z racji progresywnej natury tej choroby zalecane jest leczenie z zastosowaniem preparatu CARTROPHEN VET już w ostrych stanach jej rozwoju. Pozwala to osiągnąć reakcję kli-niczną, gdyż tkanki łączne mogą wtedy odzyskać normalną sprawność funkcjonowania.

CARTROPHEN VET zachowuje integralność chrząstki oraz jej funkcje w przypadku psiej odmiany zapalenia kości

i stawów (osteoarthritis)

Miara histopatologiczna mikroskopowego stopnia uszkodzenia chrząstki (skala Mankina) uległa znaczącemu obniżeniu. Poziomy kwasu uronowego (wskaźnik zawartości proteoglikanu w chrząst-ce – jest to substancja zapewniająca elastyczność chrząstki) uległy podwyższeniu do normalnego poziomu występującego w chrząstkach pobranych od psów z przeciętymi poprzecznie głównymi więzadłami tylnymi. Porównanie z psami, u których nie leczono zapalenia kości i stawów (OA) zostało przeprowadzone w cztery tygodnie po podaniu serii czterech zastrzyków (2 mg/kg) wielosiarczanu pentazolu (PPS). Rogachefsky RA, et al., (1993), (Osteoarthritis Cart. 1:105-114).

CARTROPHEN VET powstrzymuje rozwój (jest inhibitorem) enzymów powodujących degradację chrząstki w przypadkach zapalenia kości i stawów (OA)

Poziomy aktywnej metaloproteinazy (jako kolagenazy) uległy znacznemu obniżeniu, a poziom tkan-kowego inhibitora metaloproteinazy (TIMP) podniósł się do normalnego poziomu występującego w chrząstkach pobranych od psów z przeciętymi poprzecznie głównymi więzadłami tylnymi. Porów-

Uszkodzenie chrząstki

Ska

la M

anki

na

μg k

was

u ur

onow

ego

/mg

tkan

ki

Proteoglikan w chrząstce

Stannormalny

Stan zapalny(OA)

PPS

6

5

4

3

2

1

0Stan

normalnyStan zapalny

(OA)PPS

20

15

10

5

0

Poziomy kolagenazy w chrząstce

Jedn

ost

ki e

nzym

u /g

jedn

ost

ki in

hibi

tora

/g

Inhibitor enzymu w chrząstce

Stannormalny

Stan zapalny(OA)

PPS

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0Stan

normalnyStan zapalny

(OA)PPS

35

30

25

20

15

10

5

0

�

nanie z psami, u których nie leczono zapalenia kości i stawów (OA) zostało przeprowadzone w cztery tygodnie po podaniu serii czterech zastrzyków (2 mg/kg) wielosiarczanu pentazolu (PPS). Rogachef-sky RA, et al., (1993), (Osteoarthritis Cart. 1:105-114).

CARTROPHEN VET wykazuje działanie normalizacyjne na układ fibrynolityczny, który ulega uszkodzeniu w stanie

zapalenia kości i stawów (osteoarthritis), zwiększając w ten sposób ukrwienie (perfuzję) tkanek stawowych.

Badania plazmy psów cierpiących na zapalenie kości i stawów (OA) wykazały u tych zwierząt obniżoną zdolność plazmy do rozpuszczania fibryny w porównaniu z psami, które nie chorowały na tę dolegli-wość. Ten defekt fibrynolizy, mierzony jako czas lizy skrzepu euglobulinowego (ECLT), był czynnikiem wpływającym na powstawanie zakrzepicy okołostawowej oraz zakrzepicy kości podchrząstkowych, co może prowadzić do bólu oraz obumierania kości w zaatakowanych stawach. Leczenie za pomocą czterech zastrzyków wielosiarczanu pentazolu (PPS) (3 mg/kg) w odstępach tygodniowych dopro-wadziło do unormowania się czasu ECLT u psów chorych na OA. Ten skutek był jeszcze widoczny w ciągu czterech tygodni po ostatnim zastrzyku. Ghosh P oraz CHeras PA (2001). Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 15(5): 693-710.

CARTROPHEN VET powoduje rozpad skrzepów żylnych u psa, co prowadzi do poprawy ukrwienia (perfuzji) tkanek

stawowych.

Rozpuszczanie się skrzepliny u psów po zastrzykach z PPSMechanizm regulacji fibrynolizy

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

grupa kontrolna

OAtydz. 0

PPStydz. 1

PPStydz. 2

PPStydz. 3 tydz. 7

ECLT

(min

uty

)

Prędkość fibrynolizy (czas rozpuszczania (lizy) skrzepu euglobulinowego (ECLT) w minutach)

śred

nia

mas

a

Grupa kontrolna

PPS

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

średnia liczbaśrednia masa

śred

nia

liczb

a

8

6

4

2

0

�

Wielosiarczan pentazolu (PPS) zwiększa fibrynolizę poprzez stymulację wydzielania aktywatora plazminogenu (t-PA) przez komórki śródbłonka (EC). To białko jest katalizatorem powodującym wy-twarzanie plazminy z plazminogenu, a plazmina z kolei rozpuszcza skrzepy fibrynowe (TC) do roz-puszczalnych produktów degradacji fibryny (fdp). Co więcej, wielosiarczan pentazolu (PPS) powstrzy-muje (tłumi) wydzielanie TNF-alfa (czynnika martwicy nowotworu) przez aktywowane monocyty (M), zmniejszając w ten sposób wydzielanie inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI). Klocking H-P i Markwardt F (1986). Thromb.Res.. 41: 739-744.Badania na psach potwierdziły eksperymentalnie, że wielosiarczan pentazolu (PPS) zmniejsza śred-nią liczbę i średnią masę skrzepów żylnych. Fitzgerald DE (1967). Thromb. Diath. Haem., 17:418-422.

CARTROPHEN VET jest czynnikiem wiążącym się z chrząstką, co skutkuje stężeniem terapeutycznym

utrzymującym się w ciągu czterech dni.

Badania z wykorzystaniem radioaktywnego wielosiarczanu pentazolu (PPS) wskazały, że jest on sub-stancją wiążącą się z chrząstkami z szacowanym szczytowym stężeniem równym 4pg/g po zastrzy-ku 3 mg/kg i połowicznym czasie życia równym czternaście godzin. Wynika to z silnego wiązania się medykamentu z białkami chrząstki i skutkuje utrzymywaniem się terapeutycznego poziomu leku w tkance chrzęstnej nawet przez cztery dni po zabiegu. Taki poziom wielosiarczanu pentazolu (PPS) w chrząstce byłby odpowiedni do zatrzymania wydzielania enzymów w trakcie rozpadu chrząstki (takich jak elastaza) i mógłby stymulować syntezę proteoglikanu chrząstki. Bakci A., et al. (1981), Bio-chem. Pharmacol. 30.: 703-708; Collier SA i Gosh P. (1989). Ann. Rheum. Dis.. 48: 372-381.

CARTROPHEN VET poprawia lepkość płynu maziowegoKwas hialuronowy (HA) zapewnia cieczy maziowej jej unikalne właściwości lepko-elastyczne, dzię-ki którym ta substancja jest doskonałym środkiem smarowniczym i posiada idealne właściwości przenoszenia obciążeń. W przypadkach zapalenia kości i stawów (OA) synteza HA przez fibroblasty maziowe jest zaburzona i masa cząsteczkowa (MW) kwasu hialuronowego (HA) może ulec zmniej-szeniu. Skutkuje to obniżoną zdolnością stawów ze zmianami chorobowymi OA do rozpraszania sił ściskających i ścinających wymaganych do wykonywania normalnych ruchów stawów i ich funkcjo-nowania. Przy stężeniach osiąganych w cieczy maziowej po podaniu wielosiarczanu pentazolu (PPS) w normalnych dawkach terapeutycznych występuje anaboliczne działanie leku na zdegenerowane przez chorobę (OA) fibroblasty cieczy maziowej skutkujące zwiększonym poziomem syntezy kwasu

Inhibicja granulocytów elastazy

0,01

120

100

80

60

40

20

0

1 10 100Stężenie PPS (mg/ml)

Synteza proteoglikanu w chrząstkach

% z

mia

ny w

syn

tezi

e PG

0,1

30

20

10

0

–10

–20

–30

1 10 100Stężenie PPS (•

stymulacja% a

ktyw

nośc

i enz

ymów

0,1

Inhibicja

10

hialuronowego (HA). Przywraca to cząsteczkowe i fizyczne charakterystyki cieczy maziowej, które są nieodzowne do normalnego funkcjonowania stawów. Hutadilok N., et al. (1988). Curr. Ther. Res. 4: 845-860; Francis D., et al. (1993). Rheum. Int. 13:61-64.

CARTROPHEN VET stymuluje wydzielanie enzymów oczyszczających z wolnych rodników – dysmutazy

ponadtlenkowej i lipazy.

Podczas badania działania wielosiarczanu pentazolu (PPS) na kultury ludzkich śródbłonkowych ko-mórek pępowinowych zaobserwowano stymulację wytwarzania dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), co sugeruje, iż wielosiarczan pentazolu (PPS) chroni tkankę łączną przed wolnymi rodnikami powsta-jącymi w stawach zmienionych chorobowo (OA), dzięki czemu zachowane zostaje normalne funkcjo-nowanie stawów. Bosman L., et al. (1994). Int. Frez Radical Res., 7th Biennial Meeting 1994.

Na podstawie badań histopatologicznych tkanek stawowych stwierdzono gromadzenie się lipidów w naczyniach włosowatych oraz w przestrzeniach maziowych, co było przyczyną zatorów naczynio-wych w stawach zmienionych chorobowo (OA). Badania wśród psów, którym podano wielosiarczan pentazolu (PPS) (3 mg/kg) wykazały oczyszczanie stawów z lipidów plazmowych z racji wydzielania lipazy plazmowej. Dzięki temu uzyskano poprawę ukrwienia (perfuzji) stawów. Brunaud M. et al. (1967). Progr. Biochem. Pharmacol.,3: 393-402.

μg k

was

u ur

onow

ego

/mg

tkan

ki

OA PPS 2,5 mg/kg

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

Stymulacja in vitro masy cząsteczkowejkwasu hialuronowego (HA)

0

120

100

80

60

40

20

00,1 0,25 0,5 1 2

Stężenie wielosiarczanu pentazolu (PPS)mg/ml

Stymulacja in vitro syntezykwasu hialuronowego (HA)

Dawka

% w

zro

stu

syn

tezy

kw

asu

hial

uron

oweg

o (H

A)

Licz

ba je

dno

stek

dys

mu

tazy

pon

adtl

enko

wej

(SO

D)/

ml 40

30

20

10

0

Wydzielanie dysmutazy ponadtlenkowej(SOD) przez komórki śródbłonka

μg/ml (PPS)

0 0,5 5 50

100806040200

40

30

20

10

Czas (minuty)

Efek

t ocz

yszc

zają

cyDziałanie oczyszczające

na lipidy plazmy

11

CARTROPHEN VET stymuluje wytwarzanie insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF-1),

który jest niezbędny dla zdrowych chrząstek

Insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 (IGF-1) jest czynnikiem troficznym niezbędnym dla zdro-wej chrząstki, gdyż stymuluje on przyswajanie siarczanu i pobudza wzrost chrząstki. Wielosiarczan pentazolu (PPS) zwiększa wytwarzanie IGF-1 poprzez powstrzymywanie komplementu C1s, enzymu, który powoduje degradację proteiny wiążącej insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 (IGFBP-5). IGFBP-5 stabilizuje i wzmacnia działanie IGF-1. Wielosiarczan pentazolu (PPS) zwiększa również po-ziom IGF-1 w płynie maziowym. Clemmons DR., et al. (2002). Arthritis Rheum. 46(3): 694-703.

CARTROPHEN VET jest bezpieczny

CARTROPHEN VET wykazuje bardzo niski poziom działań ubocznych, które są łagodne i przemija-jące. Oszacowanie rzeczywistego występowania oczekiwanej reakcji negatywnej prawdopodobnie i być może związanej ze stosowaniem leku CARTROPHEN VET oceniono w Zjednoczonym Królestwie na 0,074% dla pojedynczej dawki leku (dane przedłożone do Dyrektoriatu Medycyny Weterynaryjnej za okres od 1991 do 1999, założenie 10% informacji o reakcjach negatywnych). Wymioty (pojawienie się w ciągu 5 do 15 minut po podaniu leku) i ogólne zmiany zachowania (uspokojenie się i/lub letarg i/lub utrata apetytu) przez jeden do dwóch dni po podaniu leku były uważane za zjawiska pozostające

% z

mni

ejsz

enia

ilo

ści

IGFB

P-5

bez leczenia

100

80

60

40

20

0

PPS powstrzymuje rozkład białek IGFBP-5 poprzez zmniejszenie

aktywacji komplementu C1s przez C1r

PPS

Zwię

ksze

nie

się

liczb

yje

dno

stek

IGFB

P-5

bez leczenia

6

5

4

3

2

1

0PPS

60

40

20

0bez leczenia PPS

PPS zwiększa stężenie IGFBP-5 PPS zwiększa stężenie IGF-1w cieczy maziowej

Stę

żeni

e IG

F-1

(μg

/ml)

stężenienormalne

Prawdopodobieństwozwiązku (17,4%)

Możliwość związku (33,5%)

Brak klasyfikacji (5,0%)

Bez prawdopodobieństwazwiązku (44,1%)

Zależność spodziewanej negatywnej reakcji na CARTROPHEN VET

12

w związku z kuracją. Jakkolwiek przyczyna takich reakcji pozostaje na razie nieznana, istnieją pew-ne dowody, że mogą być one związane z przejściowym podwyższeniem się aktywności histaminy. Zaproponowano stosowanie leków antyhistaminowych jako racjonalną kurację w takich przypad-kach. Nie było żadnych objawów samoistnego krwawienia (miejscowego lub wewnątrzustrojowego) związanego ze stosowaniem leku CARTROPHEN VET, jak to zaobserwowano w przypadku heparyny. Hannon RL., et al., (2003). J Small Anim. Pract. 44(5): 202-208.

CARTROPHEN VET wykazuje krótkotrwałe działanie na krew

Badanie parametrów krzepnięcia krwi u psów, takich jak czas częściowej tromboplastyny po aktywa-cji (aPTT) (czas koalinowo-kefalinowy) oraz czas protrombinowy (PT) po podaniu dawki 3 mg/kg leku CARTROPHEN VET w dwunastu dawkach w odstępach tygodniowych wykazało zwiększoną wartość PTT w dwie godziny po podaniu leku. Wartość tego parametru wróciła do wartości prawie normalnej po upływie 7 godzin, natomiast wartość PT pozostawała w normalnym zakresie. Nie zaobserwowano miejscowych reakcji nietolerancji na lek (np. krwawych obrzęków) ani śladów krwawienia wewnątrz-ustrojowego (np. wybroczyn dotkankowych czy krwawień w układzie pokarmowym), nawet przy dawkach sięgających i równych 30 mg/kg podawanych przez dwanaście tygodni (dziesięciokrotne przekroczenie zalecanej dawki oraz trzykrotne przekroczenie normalnego czasu trwania kuracji). Przy takim profilu farmakologicznym badanego leku nie należało się spodziewać krwawień u zwierząt z normalną hemostazą, CARTROPHEN VET jest więc lekiem o niskim ryzyku pomimo krótkotrwałego wpływu na niektóre parametry krzepliwości krwi. Dane z archiwum Biopharm Australia S.A.

aPT

T (s

ekun

dy)

50

40

30

20

10

0

PT

(sek

und

y)

0 2 8 24

20

15

10

5

00 2 8 24

0 mg/kg 3 mg/kg

Czas trombinowy (PT)

– normalny zakres wynosi od 5,0 do 11,3 s (obszar zacieniowany)

Czas (godziny)

Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (czas koalinowo-kefalinowy)

– normalny zakres wynosi od 11,8 do 21,4 s (obszar zacieniowany)

Czas (godziny)

1�

Stosowanie CARTROPHEN VET nie ma ogólnego wpływu na system koagulacji

Po dożylnym wstrzyknięciu dawki uderzeniowej wielosiarczanu pentazolu zaobserwowano minimal-ny, lecz znaczący efekt krwotoczny dla modelu krwawienia usznego u królików. Zjawisko to wystąpiło przy trzykrotnym przekroczeniu zalecanej dawki leku CARTROPHEN VET. Wielosiarczan pentazolu u ludzi oraz u zwierząt laboratoryjnych wykazuje łagodne działanie antykoagulacyjne, które stanowi od jednej szóstej do jednej dziesiątej zdolności antykoagulacyjnej heparyny. Jednakże wielosiarczan pentazolu jest silnym aktywatorem układu fibrynolitycznego, ponieważ stymuluje on wydzielanie tkankowego aktywatora plazminogenu przez śródbłonek. Wynikiem netto działania wielosiarczanu pentazolu na powyższe czynności organizmu jest rozpad trombolitycznych czopów zatorowych w na-czyniach krwionośnych bez wyrazistego efektu antykoagulacyjnego. Tak więc wielosiarczan pentazo-lu, w przeciwieństwie do heparyny, nie wykazuje objawów globalnych zmian w systemie krzepliwo-ści krwi. Maffrand J-P., et al. (1991). Semin. Thromb. Hemost. 17(Supl. 2): 186 – 198.

CARTROPHEN VET wykazuje optymalną skuteczność kliniczną u psów przy podskórnym dozowaniu 3 mg/kg m.c.

w czterech dawkach w odstępach tygodniowych. Stosowanie wyższych dawek powodowało obniżenie efektu klinicznego,

nie miało jednak skutków toksycznych

Badania nad odpowiedzią kliniczną u psów chorych na zapalenie kości i stawów (OA) wykazały, że dawka leku CARTROPHEN VET w ilości 3 mg/kg m.c. była wielkością optymalną i zarówno 1 mg/kg jak i 5 mg/kg nie były dawkami skutecznymi. Indeks niesprawności był mierzony w pięciopunktowej skali stopnia ułomności spowodowanej stanem zaawansowania choroby (od „brak niesprawności” do „przypadek beznadziejny”) i wykazywał spadek po czterech cotygodniowych zastrzykach. Stan ten

Róż

nica

w il

ośc

i u

trac

onej

krw

i (m

l)

2

1

0

Dawka mg/kg dożylnie1 10 100

3 mg/kg

Znacząca utrata krwi

0,2

0,0

–0,2

–0,4

–0,6

–0,8

–1,0

Działanie na niesprawność ruchową

placebo 1 mg/kg 3 mg/kg 5 mg/kg

Dawka leku CARTROPHEN VET

Ind

ex n

iesp

raw

nośc

i

12

10

8

6

4

2

0

Indeks skuteczności

placebo 1 mg/kg 3 mg/kg 5 mg/kg

Dawka leku CARTROPHEN VET

Ind

ex s

kute

czno

ści

1�

utrzymywał się przez cztery tygodnie po kuracji (ósmy tydzień). Indeks skuteczności mierzony był jako liczba istotnych zmian statusu klinicznego w każdej grupie w porównaniu z wartościami linii podsta-wowej. Przypuszcza się, że wielosiarczan pentazolu może w dużych dawkach powodować wydzielanie nadmiernych ilości produktów rozpadu stanu zapalnego, więc w dużych dawkach efekt przeciwzapal-ny leku może być poniżej optymalnego. Read RA, et al. (1996). J. Small Anim. Pract. 37: 108-114.

CARTROPHEN VET jest skuteczny w zmniejszaniu objawów klinicznych zapalenia kości i stawów u psów.

Zdolność leku CARTROPHEN VET do leczenia objawów klinicznych zapalenia kości i stawów (OA), w tym niesprawności ruchowej oraz bólu, została wykazana podczas otwartej próby klinicznej prze-prowadzonej w Japonii. Zgodnie z wrażeniami lekarzy weterynarii, w 96% procentach przypadków odnotowano poprawę po leczeniu z zastosowaniem CARTROPHEN VET, podczas gdy sprawność ru-chowa poprawiła się u 84,2%, a zmniejszenie bólu nastąpiło w 76,3% przypadków. Dane z archiwum Biopharm Australia S.A.

Jeśli chodzi o ból stawów i niesprawność ruchową związaną z OA, to CARTROPHEN VET jest równie skuteczny lub przewyż-sza silne środki przeciwbólowe oraz przeciwzapalny karprofen

* Znaczące przy p < 0,05 (przedział ufności) ** Liczba punktów w skali ortopedycznej jest równa sumie punktów w skali bólu i skali niesprawności ruchowej.*** Intensywny ból jest definiowany jako powodujący „wydawanie głosu (skowytu)” oraz „grymas bólu i wycofywanie się” podczas poruszania (manipulowania)

chorym stawem.

Niemieckie porównawcze badania kliniczne

CARTROPHEN VETkarprofen

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 Tydzień 7

Punkty w skali ortopedycznej**

Śre

dnia

zm

iana

od

stan

u p

ocz

ątko

weg

o

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 Tydzień 7

Intensywny ból***

Śre

dnia

zm

iana

od

stan

u p

ocz

ątko

weg

o

Japońskie badania kliniczne

Licz

ba p

sów

brakreakcji

łagodna dobra bardzodobra

doskonała

30

25

20

15

10

5

0

Wrażenie lekarzy weterynarii

Wyniki leczenia preparatem CARTROPHEN VET pod względem siły oddziaływania na ból i niespraw-ność ruchową stwierdzone podczas badań klinicznych okazały się równe lub przewyższające skutki działania karprofenu. Jest to pierwszy przypadek, gdy okazało się, że lekarstwo działające na przy-czynę zapalenia kości i stawów (osteoarthritis) – DMOAD – może zapewnić znaczącą ulgę w bólu porównywalną z efektem osiąganym za pomocą niesteroidalnych leków przeciwzapalnych (NSAID). CARTROPHEN VET daje nieco wolniejszą reakcję początkową i poprawa następuje z opóźnieniem, lecz efekt utrzymuje się dłużej po upływie zalecanych czterech tygodni leczenia. Smith JG, et al. (2001). Osteoarthritis Cart. 9 (Suppl B): S21-S22.

Działanie leku CARTROPHEN VET na biochemiczne pochodzenie bólu

*) miejsca działania preparatu CARTROPHEN VET

MEDIATORYPROZAPALNE

Wydzielanie makrofagówmediatorów prozapalnych

Wydzielanie enzymówantygenów chrząstkowych

Zmienione właściwościmechaniczne kości

Ogniskowe obumieraniei zmiana kształtu kości

Obrzęk i niedotlenieniekości, chrząstek i tkanek

miękkich

Niedrożność naczyniowaw kości podchrząstkowejoraz tkankach maziowych

Zatory fibrynowei lipidowe

BÓL

Więcej informacji można uzyskaćkontaktując się z firmą:

FORTE HEALTHCARE (EUROPE) LTDTelefon: + 353-1-6903381

Fax: + 353-1-8416353 E-mail: fortehealthcare@iol.ie