CARBOHIDRATOS EN SINTESIS ORGANICA - Inicio · 2011-07-05 · CARBOHIDRATOS EN SINTESIS ORGANICA Síntesis y transformaciones de carbohidratos 1. Introducci ón 2. ... y representan

CARBOHIDRATOSCARBOHIDRATOS

EN EN

SINTESIS ORGANICASINTESIS ORGANICA

SSííntesis y transformaciones de carbohidratosntesis y transformaciones de carbohidratos

1.1. IntroducciIntroducci óónn

2.2. SSííntesis de carbohidratosntesis de carbohidratos

•• Fuentes naturalesFuentes naturales

•• SSííntesis quntesis qu íímicamica

•• SSííntesis enzimntesis enzim ááticatica

3. Transformaciones de carbohidratos3. Transformaciones de carbohidratos

•• SSííntesis de estructuras distintas al carbohidratontesis de estructuras distintas al carbohidrato

•• Carbohidratos como auxiliares Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales

•• SSííntesis de anntesis de an áálogos de carbohidratoslogos de carbohidratos

•• UtilizaciUtilizaci óón de carbohidratos como n de carbohidratos como scaffoldsscaffolds

•• SSííntesis orientada a diversidadntesis orientada a diversidad

•• SSííntesis de oligosacntesis de oligosac ááridosridos

OOHHO

OOHHO

OPivO

O

OPiv

N

ZnCl

Cl

PivOO

R

H

cara si

cara r e

NOHHO

SOHHO

COHHO

OOHH2N

1. Introducci1. Introducci óónn

OH

CH2OH

OHH

OHH

HHO

OHH

CH2OH

CH2OH

OHH

OHH

HHO

O

OOH

OH

HOHO

HO

OHO

HO

HOH2C OH

CH2OH

DD--glucosaglucosa

DD--fructosafructosa

DD--glucopiranosaglucopiranosa

DD--fructofuranosafructofuranosa

PolihidroxialdehPolihidroxialdeh íídosdosPolihidroxicetonasPolihidroxicetonas

Estructura cEstructura c ííclicaclica

Varios Varios estereocentrosestereocentros contiguoscontiguosOH orientados espacioOH orientados espacioElevada polaridadElevada polaridad


AlmacAlmac één energn energ íía / intermedios metaba / intermedios metab óólicoslicos

Ribosa / desoxirribosa: ARN ADNRibosa / desoxirribosa: ARN ADN

Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / aniElementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / ani malesmales

GlicolGlicol íípidospidos y glicoprotey glicoprote íínasnas

amilosaamilosa

amilopectinaamilopectina

almidalmid óónn

glucgluc óógenogeno







celulosacelulosa





quitinaquitina

OOH

OHO

AcHN

O O

OH

HOAcHN

OOH

OHO

AcHNO O

OH

HOAcHN

O

n

IntroducciIntroducci óón. Oligosacn. Oligosac ááridosridos


FunciFunci óón informativan informativa

Los oligosacáridos pueden unirse a lípidos o a proteínas de la superficie de la célula, y representan una señal de reconocimiento en superficie.

Tanto las glicoproteínas como los glicolípidos de la superficie externa celular sirven como señales de reconocimiento para hormonas, anticuerpos, bacterias, virus u otras células.

Los oligosacáridos son también los responsables antigénicos de los grupos sanguíneos.






2. S2. Sííntesis Carbohidratos: Monosacntesis Carbohidratos: Monosac ááridosridos

OOHHO

Fuentes NaturalesFuentes Naturales

SSííntesis quntesis quíímicamica

SSííntesis Enzimntesis EnzimááticaticaCHO

HHO

OHH

OHH

CH2OH

NaCN HHO

OHHOHH

CH2OH

OHH

CN

CHO

HHOHHO

OHH

OHH

CH2OH

1.H2/PdBaSO4

2. H3O+

O 3PO OH

OH

H

R

O

N

N

EnzZn

2. S2. Sííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Quntesis Qu íímicamica

1861 1861 ButlerowButlerow : reacci: reacci óón de la n de la formosaformosa

Ca(OH)2HCHO + aldosas + cetosas

1. Formaci1. Formaci óón de enlaces Cn de enlaces C --C C óó CC--OO

2. 2. FuncionalizaciFuncionalizaci óónn estereoselectivaestereoselectiva de compuestos con la de compuestos con la cadena carbonada adecuadacadena carbonada adecuada

Dos aproximaciones generalesDos aproximaciones generales

2. S2. Sííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Quntesis Qu íímicamica

CHO

HHO

OHH

OHH

CH2OH

NaCN HHO

OHH

OHH

CH2OH

OHH

CN

H2/PdBaSO4

HHO

OHH

OHH

CH2OH

OHH

HCNH

H3O+

CHO

HHO

HHO

OHH

CHO

OHH

HHO

OHH

OHH

CH2OHOHH

CH2OH

+

SSííntesis de ntesis de KilianiKiliani --FischerFischer

55

66 66

DD--ArabinosaArabinosa

DD--ManosaManosa DD--GlucosaGlucosa

CianhidrinaCianhidrina IminaImina

1. Formaci1. Formaci óón de enlaces Cn de enlaces C --CC

1. NaH, BnBr

2. MeI

ON

SO

OBn MeI

ON

SO

OBn Me

NaBH4 CuO-CuCl2

H2OO CHO

O

OBn

OCHO

O+

N

S SiMe3O

N

SO

OH

2. S2. Sííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica

SSííntesis de ntesis de DondoniDondoni

33

33

44

33 44

OCHO

O

N

S SiMe31.

2. NaH, BnBr3. desprotección CHO

iteración del proceso

diastereoselectividad 90-95%

O

O OBn OBn OBn

CHO

OBn OBn OBn

A. A. DondoniDondoni y col. y col. J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 19891989, , 5454, 693, 693--699 699 J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 19931993, , 5858, 275, 275--277277

HomologaciHomologaci óón n estereoselectivaestereoselectiva

nonosanonosa

N

S SiMe3

CHO

99

96%96%

SSííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Total Asimntesis Total Asim éétricatrica

FormaciFormaci óón n estereoselectivaestereoselectiva de enlaces Cde enlaces C --C y CC y C--O: O: heterohetero DielsDiels --AlderAlder

X OR

R

HO

+

X= H, OR

OOR

R

X

OOR

ORRO

RO

R

OOR

ORRO

X

R R

RO

OX +

ROOR

AA

BB

A, BA, B : 1,3: 1,3--dienosdienos ricos en electronesricos en electronescomp. comp. carboncarbon íílicoslicos diendien óófilosfilos

CC

CC: 1: 1--oxaoxa --1,31,3--dienosdienos sustitusustitu íídosdosdiendien óófilosfilos ricos en electronesricos en electrones

O

OR

O R

HO+


SSííntesis de ntesis de DanishefskyDanishefsky : : heterohetero DielsDiels --Alder asimAlder asim éétricatrica

LL--glucosa (glucosa ( OAcOAc ))

S. S. DanishefskyDanishefsky y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. . Soc.Soc. 19861986, , 108108, 7060, 7060--70767076

Me

O

TBSO

Ph + H

O

Ph

(+)-Eu(hfc) 3 O

OR*

PhTBSO

O

OR*

PhTBSO

+

A25 : 1exo : endo

TFA O

O Ph

1. Mn(OAc) 32. NaBH4, CeCl3

3. Ac 2O

O

PhAcOOAc

1. OsO4, NMO2. Ac2O

3. O3, H2O24. BH35. Ac2O

O

AcOOAc

AcOOAc

OAc

A

separaciseparaci óón por cristalizacin por cristalizaci óónn

dihidropironadihidropirona

O

CF2CF2CF3

O

3Eu

= (+)-Eu(hfc)3

11--fenilfenil --mentilmentil --oxioxi


2. 2. FuncionalizaciFuncionalizaci óónn estereoselectivaestereoselectiva de compuestos con la de compuestos con la cadena carbonada adecuadacadena carbonada adecuada

R CHO

R CH CH CH2OH

R CH∗

CH∗

CH2OH

O

R CH CH CH CH CH2OH

OR' OR'

R CH CH CH2SPh

OR' OR'

R CH CH CHO

OR' OR'

S. S. MasamuneMasamune, , K.BK.B. . SharplessSharpless y col. y col. ScienceScience,, 19831983,, 220220, 949, 949--951951

EpoxidaciEpoxidaci óónn asimasim éétricatricaSharplessSharpless alcoholes alcoholes alal íílicoslicos

Apertura Apertura regioselectivaregioselectivadel epoxidel epoxi --alcoholalcoholOxidaciOxidaci óónn

IteraciIteraci óón Proceson Proceso

2. S2. Sííntesis Carbohidratos: Sntesis Carbohidratos: S ííntesis Enzimntesis Enzim ááticatica

O3PO OH

OH

H

R

O

N

N

EnzZn

O3PO OH

HNLys-Enz

H R

O

AldolasasAldolasas Tipo ITipo I

Animales y plantas superioresAnimales y plantas superiores

No requieren cofactorNo requieren cofactor

Lys 229 : forma base de Lys 229 : forma base de SchiffSchiff con sustratocon sustrato

AldolasasAldolasas Tipo IITipo II

MicroorganismosMicroorganismos

Utilizan ZnUtilizan Zn 2+2+ como cofactorcomo cofactor

ÁÁcido de Lewiscido de Lewis

AdiciAdici óón n aldald óólicalica

2. S2. Sííntesis Carbohidratos: ntesis Carbohidratos: OrganocatOrganocat áálisislisis

C.F. Barbas y col. C.F. Barbas y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. Soc. . 20002000,, 122122, 2395, 2395--23962396J. J. OrgOrg. . ChemChem.. 20062006, , 7171, 3822, 3822--38283828

O

HN

OHO

H+

N

OHO

H

HO

-H2O N

OO

H

HN

OO

H

OH

R

OH

HN

OHO

HR

OOH++H2O

N

OHO

H N

O

OH

HR

H

ON

OO

HR

OH

RCHO

Empleo de (Empleo de ( RR) y () y (SS) prolina) prolina

HN

OHO

H ProlinaProlina

Selectividad Selectividad enantiofacialenantiofacial

2. S2. Sííntesis Carbohidratos: ntesis Carbohidratos: OrganocatOrganocat áálisislisis

∗∗∗∗ ∗∗∗∗ ∗∗∗∗∗∗∗∗

O∗∗∗∗

OH

ROH

R'

R

R'

CHO+ CHO

OH

R RR

CHO

R

CHO+

R=OH, Alquil A AA' B

A. CA. Cóórdova y col. rdova y col. AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed. . 20052005,, 4444, 1343, 1343--13451345

OBn

CHO 10% (S)-Pro

DMFCHO

OHBnO

OBn

10% (R)-Pro

DMF

O OH

BnOOH

OBn

Bn O

39%, > 99% ee

2

OB n

CHO

D.W.CD.W.C. . MacMillanMacMillan y col. y col. AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed.. 20042004,, 4343, 2152, 2152--21542154

RO CHORO CHO

OR

OH10% (S)-Pro

t.a. 24-48h

42-92%88-98% ee

R=Ac, Bn, PMB, TIPS...

OHO

OH

OO

OH

OH

H

OH

O O

HO O

OH

2. S2. Sííntesis de Carbohidratos: Productos Naturalesntesis de Carbohidratos: Productos Naturales

DigitalisDigitalis purpureapurpurea((FoxgloveFoxglove ))

DigitoxinaDigitoxinaEstimulante CardiacoEstimulante Cardiaco(1500 (1500 a.ca.c.).)

22--desoxidesoxi--azazúúcarcar

Enlace Enlace glicosglicosíídicodico ββββββββ

22 22 22ββββββββ ββββββββ ββββββββ


ORH

TBSO

OOTBSO

TBSO

R= BzR= H

DIBAL99%

W(CO) 6

DABCO, THF65 ºC, hυ (350nm)

96%

ORO

OR

O

TBSO

O

R= TBSR= HR= Ac

Bu4NFAc2O

88% (2 etapas)

OBzH

TBSO

HO

Ph3P-HBr

PhMe

71% β/α =99/1

ORO

OR

OO

TBSO

OR'H

TBSO

O

R= Ac, R'= BzR= R'= H

DIBAL98%

F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655

EstabilizaciEstabilizaci óón por losn por los

Acetatos remotosAcetatos remotos

CicloisomerizaciCicloisomerizaci óónn endoendo --selectivaselectiva

catalizada por catalizada por carbonilcarbonil tungstenotungsteno

O

TBSO

TBSO

OHH

TBSO

TBSO W(CO) 6

Et3N, THF65 ºC, hυ (350nm)

98%

OBzH

TBSO

HO

Ph3P-HBrPhMe

88% β/ α =32/1

GlicosidaciGlicosidaci óónn estereoselectivaestereoselectiva


ORO

OR

OO

TBSO

OO

TBSO

R= HR= AcAc2O

OHO

OH

OO

TBSO

OHH

TBSO

O

W(CO) 6

DABCO, THF65 ºC, hυ (350nm)

96%

HOH

H

OH

O O

H

OR'O

OR'

OO

OR

OH

H

OH

O O

HO O

O R

R= TBS R'=AcR= H R'= AcR= R'= H

(NH4)HF2

NaO Me, MeOH

Ph3P-HBr

CHCl382% α/β=2/3

F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655

Problemas solubilidad en toluenoProblemas solubilidad en tolueno

Baja Baja estereoselectividadestereoselectividad


OOHHO

SSííntesis de ntesis de GlicomimGlicomimééticosticosSSííntesis de estructuras ntesis de estructuras muy distintas al carbohidratomuy distintas al carbohidrato

SSííntesis Orientada a la Diversidad (DOS)ntesis Orientada a la Diversidad (DOS)

NOHHO

SOHHO

COHHO

OOHH2N

OPivO

O

OPiv

N

ZnCl

Cl

PivOO

R

H

cara si

cara r e

Carbohidratos como Carbohidratos como auxiliares auxiliares quiralesquirales

O

OO O

O O

HMe

H

Me

H

Me

H HH

H

A B

C

D

E

OO

O

O

O

H

HMe H H

HH

H H H

OH

O

F

G H I J

Reacción Horner-W ittig

Ciclación d itioacetal

D-manosaD-glucosa

O O

H2NHO

OH

OHO

OHOH

O

O

O

POOHHO

OO

HOHO

OH

OHO

HOHO

O

OO

HOHO

OHPO

HO

O

H2N

SSííntesis de oligosacntesis de oligosacááridosridos

Carbohidratos como Carbohidratos como scaffoldsscaffolds


DD--glucosaglucosaCC66HH1212OO66

O

OH

HOHO

HO OH

O

O

OH

OH

OH

OOO

OH

OO

RS SR

OHH

HHOOHHOHHOH

piranosapiranosa

1,61,6--anhidroazanhidroaz úúcarcar

furanosafuranosa

forma linealforma lineal glicalesglicales

O

OR

RORO

3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas

O

OO O

O O

HMe

H

Me

H

Me

H HH

H

A B

C

D

E

OO

O

O

O

H

HMe H H

HH

H H H

OH

O

F

G H I J

(H3C)3N COOO H

LL--CarnitinaCarnitina

BrevetoxinaBrevetoxina AA

SSííntesis de estructuras distintas al carbohidratontesis de estructuras distintas al carbohidrato

1979: S. 1979: S. HanessianHanessian Concepto de Concepto de ““ ChironChiron approachapproach ””aplicado a carbohidratosaplicado a carbohidratos

D

C

A

EB

D

C

A

EB OC

B A

O

HO

OHOH

OH

HO

descodificarestereoquímica

trasladar al'quiral template'

solapamientoquiral y funcional

K.CK.C. . NicolaouNicolaou y col. y col. ChemChem. Eur. J. Eur. J. . 19991999, 599, 599--658658 K. Bock et al. K. Bock et al. Acta Acta ChemChem. . ScandScand.. 19831983, , B37B37, 341, 341--344344


OHCO

O

O

O

HMe H H

EtS

H H H

OTBPS

G H I JEtS

OTBDPS

O

OHOHHO

HO OH

J

D- Manosa

TBDPSO O

O

O

OH

Me H MeH

Me

HH H H

B C D

E

TrO

O

FuncionalizaciónFuncionalización

O

O

O

Me H MeMe

H H

B C D

OO

O

OHHO

HO OH

D- Glucosa

OH

C

SSííntesis de ntesis de BrevetoxinaBrevetoxina A a partir de A a partir de DD--glucosa y glucosa y DD--manosamanosa

O

OO O

O O

HMe

HMe

H

Me

H HH

H

A B

C

D

E

OO

O

O

O

H

HMe H H

HH

H H H

OH

O

F

G H I J

Reacción Wittig-Horner

Ciclación ditioacetalD-manosa

D-glucosa

TBDPSO O

O

O

OH

Me H MeH

Me

HH H H

B C D

E

H

H

O

TrO

Funcionalización

PPh2

O

OMe

K.CK.C. . NicolaouNicolaou y col. y col. ChemChem. Eur. J. Eur. J. . 19991999, 599, 599--658658

SSííntesis de ntesis de BrevetoxinaBrevetoxina AA

a. NaH, CS2; MeI

b. nBu3SnH, AIBNc. H5IO6

OH

O

O

OH

(38%)

C

D- Glucosa

O O

OH C

HO

OO a. MeM gBr

b. (COCl)2, DMSOc. alilMgBr

d. EtSH, ZnCl2e. NaH, BnBr

(48%)

OH SEt

SEt

Me

H HOBnBnO

C

a. I2, NaHCO3b. Ph3P=CHC(O)Mec. CSA

(70%)

OMe

H HOBnBnO

O

MeC

H

O

O

O

Me H MeMe

H H

B C D

OO

TBDPSO O

O

O

OH

Me H MeH

Me

HH H H

B C D

E

H

H

O

TrO

PPh2

O

OMe

TBDPSO O

O

O

OH

Me H MeH

Me

HH H H

B C D

E

TrO

O

K.CK.C. . NicolaouNicolaou y col. y col. ChemChem. Eur. J. Eur. J. . 19991999, 599, 599--658658


HOOCCOOH

OHBnOH, H+

95%BnOOC

COOBnOH BH3-Me2S

NaBH470%

COOBnOH

OH

TsCl

piridina70%

COOBn

OH

OTs(H3C)3N COO

OH1. Me3N, 90%

2. H2, Pd/C, 100%3. intercambio iónico, 95%


O OH

HO

OH

OH

KOH

O2, 64%

COO -K+

OH OH

OH

COOCH3

Br Br

OH1. HBr, HOAc

2. MeOH76-90%

H2

Pd/C, 86%

COOCH3

Br

OH1. Me3N

2. HCl57-65%

(H3C)3N COOOH

LL--ArabinosaArabinosa(25g 26.5(25g 26.5€€))


(+)(+)--ÁÁcido Mcido M áálicolico(25g 309.5(25g 309.5€€))


K. Bock et al. K. Bock et al. Acta Acta ChemChem. . ScandScand.. 19831983, , B37B37, 341, 341--344344

F.DF.D. . BellamyBellamy et al. et al. TetrahedronTetrahedron LettLett.. 19901990, , 3131, 7323, 7323--73267326

3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales

Varios Varios estereocentrosestereocentros

ComercialesComerciales

Grupos hidroxilo:Grupos hidroxilo:

Anclaje del sustratoAnclaje del sustrato

Grupos protectores: modulaciGrupos protectores: modulaci óón volumen n volumen estestééricorico

FormaciFormaci óón complejos con n complejos con ÁÁcidos de Lewiscidos de Lewis

OHOHO

OH

OH

OHOHO

HOOH

OH

O SustratoOHO

HOO

O

O SustratoO

Si

ZnCl

ClDielsDiels --AlderAlder

CicloadicionesCicloadiciones

AlquilacionesAlquilaciones ……

Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica

KinKin --ichiichi TadanoTadano et al. et al. SynthesisSynthesis . 2004, . 2004, 1212, 2066, 2066--20802080

ORO

ROOMe

R= TBS, Piv, MesCO

ORO

OMe

BnOBnO

R= TBS, Piv

OPivO

OMe

BnOBnO O

OMe

BnOBnO OR

R= Bn, Piv

O

OMe

OBnOBn

OR

R= Bn, Piv


OTBSO

TBSOOMe

O

OR1

R1 = Me, CH2PhR2 = BnBr, MeI, n-BuLi, AllylBr

NaHMDS

R2X, THFO

TBSOTBSO

OMe

O

OR1

R2

80-97%90-96% de

OO

TBSOOMe

O

ONaR1

Si

R2X


Alfa alquilaciAlfa alquilaci óón de n de éésteres altamente steres altamente estereoselectivaestereoselectiva


OTBSO

TBSOOMe

O

O R2CuMgXTHF, Me2S

-78ºC ht 0ºC

OTBSO

TBSOOMe

O

O

OTBSO

TBSOOMe

O

O RRRLi, THF

-78ºC


AdiciAdici óón 1,4 de n 1,4 de organocupratosorganocupratos


O

PivO

PivOOPiv

OPiv

N

RCHOR

H

OHO

HOOH

OH

OHO

PivO

PivOOPiv

OPiv

NH2

5 etapas

AldiminasAldiminas ((EE))

OPivO

PivOOPiv

OPiv

N R

H

TMSCN

ZnCl2,iPrOH

OPivO

PivOOPiv

OPivHN

R

CN

H

OPivO

PivOOPiv

OPiv

OH+

ClH3N ∗∗∗∗

R

COOH

H

H. H. KunzKunz. y col. . y col. LiebigsLiebigs Ann. Ann. ChemChem. . 19911991, 649, 649--654654

OPivO

O

OPiv

N

ZnCl

Cl

PivOO

R

H

cara si

cara re

HCl / HCOOH

Adiciones Adiciones nuclenucle óófilasfilas a a NN--glicosilglicosil aldiminasaldiminas : S: Sííntesis de ntesis de StreckerStrecker DiastereoselectivaDiastereoselectiva

DiferenciaciDiferenciaci óón n diastereofacialdiastereofacial

((RR))

DD--aminoamino áácidocido


OPivO

PivOOPiv

OPiv

NH2

RCHO

R'NCHCOOH

OPivO

PivOOPiv

OPiv

N

O

C CNH

O

R H

R'

OPivO

PivOOPiv

O

NH2

O O

O

CondensaciCondensaci óón de UGI de 4 componentesn de UGI de 4 componentes

SSííntesis en fase sntesis en fase s óólida de lida de αααααααα--aminoamino áácidoscidos

1. HCl / MeOH2. 6N HCl, 80 ºC

C C

O

R H

-Cl+H3NOH

H. H. KunzKunz y col. y col. AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed.. 20002000, , 3939, 1431, 1431--14331433

7575--93%93%

MorfinaMorfina PentazocinaPentazocina

H. H. KunzKunz. . AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed. . 20062006, , 4545, 2623, 2623--26262626


NH3C

OH

O

OH

N

OH

CH3CH3

Sistema Sistema trictric ííclicoclico de de benzomorfanobenzomorfano

PapaverPapaver SomniferumSomniferum(dormidera)(dormidera)



O

PivO

PivOPivO

OPiv

F

N OSiMe3

+O

PivO

PivOPivO

OPiv

N

O

OPivO

PivOPivO

OPiv

N

O

R1

R2

R3

TiCl4

70 ºC2h, 99%

1.TIPSOTf

2. RMgBr34-98%

NN--glicosilaciglicosilaci óónn β β β β β β β β selectivaselectiva Regio y Regio y estereoselectivaestereoselectivaCompuestos 4 Compuestos 4 benciladosbencilados

DiferenciaciDiferenciaci óón facial causada por el carbohidraton facial causada por el carbohidrato

ON

O

OPivPivO

PivO

O

O ON

O

OPivPivO

PivOO

O

rotación

4444

OPivO

PivOPivO

OPiv

N

O

R1

R2

R3

NO O

OPivPivO

PivO

O

O

NO O

OPivPivO

PivO

OPiv

R1

R2

R3R1

R2R3

AHCl / SnCl4-78 ºC a 20 ºC


AlquilaciAlquilaci óón intramolecular regio y n intramolecular regio y estereoselectivaestereoselectiva


NO

OMe

MeO

NO

MeOOMe

NO

OMe

MeO

NOA A A A

Ataque Ataque electrelectr óófilofilo del fenilo por cara del fenilo por cara ciscis


IntroducciIntroducci óón catn cat áálisis lisis quiralquiral


Hasta 1995: hidrogenaciHasta 1995: hidrogenaci óón asimn asim éétricatrica


despudespu éés 1995: hidrogenacis 1995: hidrogenaci óón asimn asim éétricatrica hidroformilacihidroformilaci óónn asimasim éétricatrica

SustituciSustituci óón n alalíílicalica asimasim éétricatrica


Reactivo Reactivo quiralquiral

3. S3. Sííntesis de anntesis de an áálogos : logos : azaaza--azazúúcarescares

MiglitolMiglitolInhibidor reversible Inhibidor reversible αααααααα--glucosidasaglucosidasaDiabetes tipo IIDiabetes tipo II

NHO

OHHO

OH

OHN

OHHOS

OHHO

COHHO

COHH2N

OH3C

OHOHO

HN

O

OHOHO

OH

OOH

HOHO

OH

OH

HOHO

HO

AcarbosaAcarbosa ((GlucobayGlucobay ))DiabetesDiabetes

AcarbosaAcarbosa / / GlucoamilasaGlucoamilasa


A.BA.B. . ReitzReitz J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 19941994, , 5959, 3175, 3175--31853185

O

OO

HO

HO

OHDowex 50

H2O

CHO

OH

HO

OH

O

CH2OH

11--desoxidesoxi --nojirimicinanojirimicina

Doble Doble aminaciaminaci óónn reductivareductiva

DD--glucitolglucitol : : LL--iditoliditol9696 : : 44

Ph2CHNH2

AcOH, NaBH3CNMeOH

NHOHO

OH

OHCHPh2 NHO

HOOH

HO

CHPh2

+

H2, Pd(OH)2EtOH

NHHOHO

OH

OH

1. Bu2SnOMeOH

2. Br2,CH2Cl20 ºC

O

OO

O

HO

OH

R= 35% ( 4 etapas )R= 35% ( 4 etapas )

55 55

55

55 55


O

HO

H

HO

HO OH

OO

TBDMSO

H

N3

O O

O1. MeLi, THF

2. H2, Pd/C

80%

NH3C OTBDMSOH

O O

H1. (Boc)2O

2. Bu4NF

82%

NH3C OHOH

O O

Boc1. PPh3, DIAD, TM SN3

2. Bu4NF (72%)3. TFA, H2O (94%)

NH3C N3OH

HO O H

HNH3C NH2

OH

HO OH

H

H2, Pd/Ccuantitativo

CC--H. Wong H. Wong AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed.. Int. Ed. 20032003, , 4242, 4661, 4661--46644664

NH3C NH2OH

HO OH

H

RCOOH +NH3C NH

OH

HO OH

HR

O

SINTESIS DE LIBRERSINTESIS DE LIBRER ÍÍAS DE POSIBLES INHIBIDORES DE FUCOSIDASASAS DE POSIBLES INHIBIDORES DE FUCOSIDASAS

55 55 55

5555 55

NH3CHN

OH

HO OH

HN

O

NH3CHN

OH

HO OH

H

O

HNF

SSííntesis de ntesis de glicomimglicomim ééticosticos : : CiclitolesCiclitoles y carbay carba --azazúúcarescares

OI

ORRO

OMe

n

n= 1, 2

O

RO OR

H

n

Zn Zn

Brm RO OR

nRO m

RO OR

nRO m

RO OR

nRO m

RO OR

nRO m

DienoDieno óó eninoenino

MetMetáátesis de olefinastesis de olefinas

MetMetáátesis de tesis de eninoseninos

R. R. MadsenMadsen y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. Soc. . 20002000,,122122, 8444, 8444--84528452J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 20022002, , 6767, 4441, 4441--44494449

ReacciReacci óón dominn domin óó

mediada por Znmediada por Zn

SSííntesis de ntesis de glicomimglicomim ééticosticos : : carbocicloscarbociclos

R. R. MadsenMadsen y col. y col. J. J. OrgOrg. . ChemChem.. 20022002, , 6767, 4441, 4441--44494449

OHC

ORRO

RO

OHC

SSííntesis de Productos Naturalesntesis de Productos Naturales

ReacciReacci óón Dielsn Diels --AlderAlder

RO OR

RO

DecalinasDecalinas funcionalizadasfuncionalizadas

HO OH

OHNH

OH

OX

O

O

Pancratistatina X= OH7-Desoxipancratistatina X= H

RO OR

RO

R. R. MadsenMadsen y col. y col. ChemChem. Eur. J. . Eur. J. 20062006, , 1212, 3243, 3243--32533253

3. Transformaciones de carbohidratos: 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffoldsscaffolds

OrientaciOrientaci óón espacial n espacial de de farmacfarmac óóforosforos


O O

O O

O

O O

O

ββββββββ--DD--galactopiranosagalactopiranosa ββββββββ--DD--gulopiranosagulopiranosa

2,3,42,3,4 3,2,13,2,1

1,2,31,2,3

2,3,42,3,4 6,4,26,4,2

6,3,26,3,2

Diferentes patrones de distribuciDiferentes patrones de distribuci óón: n: distinasdistinas orientaciones orientaciones farmacfarmac óóforoforo


NH

HN

O

OOH

O

N HN

O

NH

ONHO

NH2

NH

O

O

R

O

O

NH2

O

NH

O

O

BnO

O

O

NH2

O

N

NHN NH

R. R. HirschmannHirschmann y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 19921992, , 114114, 9217, 9217--92189218

R. R. HirschmannHirschmann y col. y col. J. J. MedMed. . ChemChem.. 20032003, , 4646, 1858, 1858--18691869

Potente agonista del receptor de Potente agonista del receptor de SomatostatinaSomatostatinaICIC5050 orden de orden de nmnm

HexapHexap ééptidoptido LL--363,301363,301

PhePhe

PhePhe

TrpTrp

LysLys

R=R=OBnOBnICIC5050 9.5 9.5 µµµµµµµµmm

R=HR=HICIC5050 1.3 1.3 µµµµµµµµmm

ICIC5050 53 53 nmnm


O

S

O

O

AcO

TBPSOO

NHO

OHN

O

S

TBDMSO

PMBO

R'RN

N3

NHO

n

O

OMe

N3

MeO

O

HO

HO2C

O

OMe

N3

HO

O

MeO

HO 2C

O

OMe

N3

MeO

HO

OOH

O

O Me

N3

MeO

O

HO

HO2C

O

O Me

N3

HO

O

MeO

HO2C

O

OMe

N3

O

MeO

HOHO2C

Estrategia grupos Estrategia grupos protectores ortogonalesprotectores ortogonales

Esqueletos para librerEsqueletos para librer íía universal a universal farmacfarmac óóforosforos

H.H. KunzKunz y col. y col. AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed.. Int. Ed. 20042004, , 4343, 1104, 1104--11071107 M.J. M.J. SofiaSofia y col. y col. J. J. OrgOrg. . ChemChem.. 19981998, , 6363, 2802, 2802--28032803

R, RR, R’’ = = PhthPhth n=2n=2R= R= AlocAloc , R, R’’=H n=2 =H n=2 óó 33

3. Transformaciones de carbohidratos: DOS3. Transformaciones de carbohidratos: DOS

DOS: SDOS: Sííntesis orientada a la diversidadntesis orientada a la diversidad

S.L. Schreiber y col. Chemistry and Biology, 2002, 9, 265-276


1. TBAF, AcOH, THF2. BOBO(C=NH)CCl 3

CSA, CH 2Cl23. KCN, MeOH

OHO

HO

OBOBO

SiiPr iPr

Cl

DMAP, CH 2Cl2/DM F

OO

HO

OBOBO

SiiPr iPr

R

OAcO

OAcAcO

OTBDPS

OH

+BF3OEt2

-78 ºC a -20ºC

OAcO

AcO

OOTBDPS

(s)

OHO

OR

H

H

H

O

O

N RR

R

Co2(CO)8, CH2Cl2

NMO, CH2Cl2/CH3CN

OO

OPhHNOC

H

H

H

O

O

N PhAc

EtSH, NaHCO3

OO

OPhHNOC

H

H

H

O

O

N PhAc

SEt

R R

OO

O

O

HO

1. PhNCO, pir

2. DDQ, CH2Cl2/H2OPhHNOC

OO

O

O

PhHNOC

N PhAc

1. Tf2O, DTBMPCH2Cl2, -78 ºC a 0 ºC

2. BnNH2, pir3. Ac2O, pir

R R

S.L. S.L. SchreiberSchreiber ChemistryChemistry andand BiologyBiology, , 20022002, , 99, 265, 265--276276


OHO

OPhHNOC

H

H

H

O

O

N Ph

AcSEt

HF-pir

desanclaje

2500 compuestos 2500 compuestos Fase sFase s óólida (lida ( splitsplit / mix)/ mix)

3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos

SSííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridos: reacciridos: reacci óón de n de glicosidaciglicosidaci óónn

OGS

OHO HO

HOHO

OH+ 5x2 = 10 disacáridos posiblesHO

OGS

O"P O HOPO

POOP'+

PO O"PO OO

POPO

OP'

PO

2 isómeros posibles


Avermectinas: Antihelminticos, e insecticidas Mylbemicinas: Antiparasitarios

��

Tilosina: Antibiótico en animales domésticos

��

ReacciReacci óón de glicosidacin de glicosidaci óónn

Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomé rica)

““ ThereThere are no universal are no universal reactionreaction conditionsconditions forfor oligosaccharideoligosaccharide synthesessyntheses””

““ EachEach oligosaccharideoligosaccharide synthesissynthesis remainsremains anan independentindependent problemproblem, , whosewhose resolutionresolution requiresrequires considerable considerable systematicsystematic researchresearch andand a a goodgood

dealdeal ofof knowhowknowhow ””

Hans Hans PaulsenPaulsen “Advances in Selective Chemical Synthesis of Complex Oligosaccharides”

Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 155-173

OGSPO

Promotor

dador de glicosilo

OPOO

HO

aceptor de glicosilo

OO+

OROR


““ GlycosylationGlycosylation chemistrychemistry isis stillstill notnot routineroutine, , predictablepredictable oror generallygenerallyaccessibleaccessible””

Benjamin G. DavisBenjamin G. Davis “Recent developments in oligosaccharide synthesis”J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2137-2160

ReacciReacci óón de n de glicosidaciglicosidaci óónn

Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomér ica)

Normalmente se recurre al sustituyente en C2 (O ó N) para su construcción


OGS

O

PO

OR'

OPO

O

OR'

OPO

O O

R

HOR O

O

PO

OR'

OR

1,2-trans : participación del grupo en O2


1,2-cis : grupo no participante en O2, efecto anomérico

gluco


Grupo participante en O2


Grupo no participante en O2, alfa mayoritario

O

GS

AlquilO

PO

OPO

AlquilO

O

AlquilO

PO

OR

HOREfecto anomérico

1,2-trans

manno

Reacciones de Reacciones de glicosidaciglicosidaci óónn

Control de la Control de la EstereoselectividadEstereoselectividad

O

ORPO

O OR

PO

O OR

OPO

OR

OP

1,2 cis 1,2 cis1,2 trans 1,2 trans

OGS

O

PO

OR'

OPO

O

OR'

OPO

O O

R

HOR O

O

PO

OR'

OR

1,2 trans: participación del grupo vecinal

Catálisis heterogénea

Ag

OOBn

PO

Br

OOBn

PO

Br

OOBn

PO ORROH


AnomerizaciAnomerizaci óónn in situ (in situ ( LemieuxLemieux ))

O

BnOPO

Br

O

BnOPO Br

Br

HOR HOR

lenta rápida

O

BnOPO OR

O

BnOPO

OR

O

BnOPO GS + HOR

Et2O

promotor

MeCN

promotor

O

BnOPO OR

O

BnOPO

OR

ParticipaciParticipaci óón del disolventen del disolvente

OOH

PO GSHOR

X Y X

OO

PO GS

Y OR

OO

PO

Y OR

OOH

PO OR

Intramolecular Intramolecular agliconaglicon deliverydelivery

Grupo saliente: Diferentes donadores de Grupo saliente: Diferentes donadores de glicosiloglicosilo

Grupos salientes en donadores de Grupos salientes en donadores de glicosiloglicosilo


OX

ORPO

OBr

ORPO

OCl

ORPO

OF

ORPO

OI

ORPO

OSR'

ORPO

OSPh

ORPO O

SOR

PO R

O

OS

ORPO SEt

S

OS

ORPO

S

N

OOR'

ORPO

OO

ORPO

NH

CCl3

OO

ORPO

O

R'

OO

ORPO

OPO

O O

R'

OPO

O

OO

ORPO P R'

R

X

Estructura de los dadoresEstructura de los dadores

Estrategias de Estrategias de glicosidaciglicosidaci óónn

ARMADO / DESARMADO

OGS

OBz

HOOGS

OBn

Armado Desarmado

O OO GS

Promotor suave

OBz

OHO

Promotor fuerte

OO

OO

O

Fundamentalmente cis-trans


ACTIVO / LATENTE

René Roy TL (1992) 6053. Síntesis α-sialósidos

OS

Latente

GAEO

S GDE

ActivoGAE: grupo atractor electrones NO2 GAE: grupo dador electrones NHAc

OO

BnO

BnOBnO

BnO

Latente

O

BnO

BnOBnO

BnO

OO

HO

BnOBnO

BnO

Latente

Activo

O

+

catalizadorWilkinson

O

BnO

BnOBnO

BnOO

OOBnO

BnOBnO

Latente

TMSOTf-25ºC, 76%

Gert-Jan Boons TL (1994) 3593

Isomerización alilo (latente) vinilo (activo)


Control Control quimioselectividadquimioselectividad : Reactividad de posici: Reactividad de posici óón n anomanom ééricarica

OGS

OBz

POO

PO

OBz

Lenta OGS

OBn

POO

PO

OBn

RápidaGrupos protectores:Grupos protectores:

Armado / desarmadoArmado / desarmado

Grupos salientes:Grupos salientes:

O

BnO

OO

OH

SEtO

O

OTBPSO

BnOBnO

OBn

SEt

Efectos Efectos estest ééricosricos / / torsionalestorsionales ::

OSEt

OR

POO

SOR

PO


OGS

OBz

POO

PO

OBz

Lenta OGS

OBn

POO

PO

OBn

RápidaGrupos protectores:Grupos protectores:

Armado / desarmadoArmado / desarmado

Grupos salientes:Grupos salientes:

O

BnO

OO

OH

SEtO

O

OTBPSO

BnOBnO

OBn

SEt

Efectos Efectos estest ééricosricos / / torsionalestorsionales ::

OSEt

OR

POO

SOR

PO

OPTIMER


Estrategias Glicosidación

Síntesis Lineal

OPO GS

OHO T+

OPO

OO T

OHO

OO TO

PO GS

OO

OO TO

HO

desprotección


Estrategias Glicosidación

OGS

OHO P'+

O OO P'

OPO GS

OHO+

OPO

OO

O OO GS

OHO

OO

OO

OO

OO

O

DesprotecciónActivación

Síntesis Convergente


Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (G PI) de la Malaria

P.H. P.H. SeebergerSeeberger y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20052005, , 127, 127, 50045004--50055005J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20022002, , 124124, 13434, 13434--1343613436

O O

H2NHO

OH

OHO

OHOH

O

O

O

POOH

O

OO

O

O

OO

HOHO

OH

OHO

HOHO

O

OO

HOHO

OP

O

OH

O

NH2

OHO

HOHO

OH

glicosidaciglicosidaci óónn [4+2][4+2]

TetrasacTetrasac ááridorido : s: s ííntesis en fase sntesis en fase s óólidalida

DisacDisac áárido: srido: s ííntesis en disolucintesis en disoluci óónnOBnO

BnOBnO

OBn

OC(NH)CCl3

OTIPSOBnO

BnO

OAc

OC(NH)CCl3

OBnO

BnOBnO

O Ac

OC(NH)CCl3

OAcO

BnOBnO

OBn

OC(NH)CCl3

HO

OPMBO Bn

OBnOBnA llO

OAcO

AcOAcO

N3

OC(NH)CCl3



P.H. P.H. SeebergerSeeberger y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20052005, , 127, 127, 50045004--50055005J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20022002, , 124124, 13434, 13434--1343613436

OO

BnOBnO

OBn

OBnO

BnOBnO

O

OTIPSOBnO

BnO

O

OBnO

BnOBnO

OBn

O

Cat. Grubbs

CH2=CH2

OHO

+

OAcO

BnOBnO

OBn

O

NHCl3C

TMSOTfO

ROBnO

BnO

OBn

O

O

R=AcR= HNaOMe

TMSOTf

OO

BnOBnO

OBn

OBnO

BnOBnO

OR

R=AcR= HNaOMe

OO

TMSOTf

OO

BnOBnO

OBn

OBnO

BnOBnO

O

OTIPSOBnO

BnO

OR

OO

TMSOTf

OO

BnOBnO

OBn

OBnO

BnOBnO

O

OTIPSOBnO

BnO

O

OBnO

BnOBnO

OBn

OO

OBnO

BnOBnO

O Ac

OC(NH)CCl3

OTIPSOBnO

BnO

OAc

OC(NH)CCl3

R=AcR= HNaOMe

OBnO

BnOBnO

OBn

OC(NH)CCl3



P.H. P.H. SeebergerSeeberger y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. . SocSoc,, 20052005,, 127, 127, 50045004--50055005J. J. AmAm. . ChemChem. . SocSoc, , 20022002, , 124124, 13434, 13434--1343613436

1. PhCH(OMe)2, CSA2. BnBr, NaH

O

OPMBOBn

OBnOBnAllO

OO

OBnO

N3

Ph

O

OPMBOBn

OBnOBnAllO

OBnOHOBnO

N3NaCNBH3HCl / Et 2O

O

OPMBOBn

OBnOBnAl lO

OBnOHOBnO

N3

TMSOTf

+ GPIGPI

HO

OPMBOBn

OBnOBnAllO

OAcO

AcOAcO

N3

ONH

CCl3

O

OPMBOBn

OBnOBnAllO

ORO

RORO

N3

R=AcR= HNaOMe

OO

BnOBnO

OBn

OBnO

BnOBnO

O

OTIPSOBnO

BnO

O

OBnO

BnOBnO

OBn

OR

R= PentR= OHR= C(NH)CCl3

NBS/H2O

DBU, Cl 3CCN


Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) d e la Malaria

OBnO

OBn

O

OBnO

OOBn

OBnO

N3

OO

BnOBnO

OBn

OBnO

BnOBnO

O

OTrO

AcOAcO

OBz

OBnO

BnOBnO

OO

PhO Pent

OTDMSO

BnOB nO

OO

PhOPent

OTrO

AcOA cO

OO

PhOPent

OBnO

PMBOB nO

OO

PhOPent

OBzO

BzOBzO

OO

PhOPent

DD--ManosaManosa

3 pasos3 pasos

B. B. FraserFraser--Reid y col.Reid y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. Soc. . 20042004, , 126, 126, 75407540--75477547



B. B. FraserFraser--Reid y col.Reid y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. Soc. . 20042004, , 126, 126, 75407540--75477547

HOBnO

OBnO

OBnOO

BnOPMBO

BnO

OO

PhOPent

+

NIS/ Yb(OTf) 3

TMSN3 OBnO

OBn

O

OBnO

OBnO

PMBOBnO

N3O

BnOOBn

O

OBnO

OBnOHOBnO

N3

OBnO

OBn

O

OBnO

OBnO

PMBOBnO

OR

R= BzR= OTf

1. NaOMe2. Tf2O, pir



B. B. FraserFraser--Reid y col. Reid y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20042004, , 126, 126, 75407540--75477547

OBnO

OBn

O

OBnO

OBnOHOBnO

N3

OBnO

OBn

O

OBnO

OOBn

OBnO

N3

OTDMSO

BnOBnO

OO

PhOPent

NIS / BF3OEt2

ORO

BnOBnO

OR

OBnO

BnOBnO

OO

PhOPent

NIS / BF3OEt2

OBnO

OBn

O

OBnO

OOBn

OBnO

N3

OO

BnOBnO

OBn

OBnO

BnOBnO

OR

OTrO

AcOAcO

OO

PhOPent

NIS / BF3OEt2

OBnO

OBn

O

OBnO

OOBn

OBnO

N3

OO

BnOBnO

OBn

OBnO

BnOBnO

O

OTrO

AcOAcO

OBz

Carbohidratos en QuCarbohidratos en Qu íímica Mmica M éédicadica

MicroensayosMicroensayos con carbohidratos con carbohidratos

Anclaje carbohidratos al chipAnclaje carbohidratos al chip

ScreeningScreening alto rendimiento y bajo costealto rendimiento y bajo coste

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