Informe Bachiller, Sintesis Organica de Antibioticos -Nelson Asencio Huayanay

UNIVERSIDAD NACIONAL JOSE FAUSTINO SANCHEZ CARRION

FACULTAD DE INGENIERA QUMICA, METALURGIA Y AMBIENTAL

ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE INGENIERIA QUIMICA

Informe de Prctica Pre-Profesional para optar el Grado Acadmico de Bachiller en

Ingeniera Qumica

PROPUESTA METODOLOGICA:

CALCULO DEL NMERO DE ETAPAS DE RELLENO EN UNA COLUMNA DE DESTILACION

BATCH PARA OPTIMIZAR LA RECUPERACION DE SOLVENTES DE LA SINTESIS DE AMOXICILINA

EN LA FARMOQUIMICA SINQUISA S.A.C

SEPTIEMBRE DICIEMBRE, 2009

PPrreesseennttaaddoo ppoorr::

NNEELLSSOONN AASSEENNCCIIOO HHUUAAYYAANNAAYY

Asesor:

Ing. BENITO LIZARRAGA ZAVALETA

Ingeniero Qumico Registro CIP N 57152 Profesor Asociado DE Cdigo Docente DNU054

Huacho, Diciembre del 2009

Informe de Prctica Pre-Profesional para optar el Grado Acadmico de Bachiller en Ingeniera Qumica

Informe de Prcticas Pre-Profesionales - EAP Ing. Qumica UNJFSC - Asencio Huayanay, Nelson 1

DEDICATORIA

A los lectores de este documento que se

esfuerzan continuamente para crecer en el

bello y maravilloso mundo del saber,

esperando que sea de aporte de alguna u

otra forma.



AGRADECIMIENTO

Deseo hacer constar mi agradecimiento a todas las personas que directa o

indirectamente han contribuido en la elaboracin de este informe.

Al Ing. Jos Luis Castro Vargas, Gerente General; al Ing. Roberto Ayarza Puyo,

Gerente de Produccin; al Ing. Antonio Peralta Flores, Jefe de Sntesis/Produccin y al

Dr. Hernn Snchez Merino, Jefe de Control de Calidad de la Farmoqumica

SINQUISA S.A.C, por brindarme sus apoyos, confianzas y sus enseanzas durante la

realizacin de mis Prcticas Pre-Profesionales.

A mis padres y hermanos, por su cario, comprensin y por sus diversas formas de

apoyo incondicional que hicieron posible la culminacin y materializacin del presente

documento.

A mis maestros y amigos por compartir sus conocimientos y su amistad conmigo, en

especial al Docente de la Escuela Acadmico Profesional de Ingeniera Qumica

Ing. Benito Lizrraga Zavaleta, por el asesoramiento para el desarrollo del presente

Informe de Prcticas Pre-Profesionales.



TABLA DE CONTENIDO

RREESSUUMMEENN __________________________________________________________________________________________________ 55

IINNTTRROODDUUCCCCIIOONN ______________________________________________________________________________________ 66

CCAAPPIITTUULLOO II:: ______________________________________________________________________________________________ 77

GGEENNEERRAALLIIDDAADDEESS ____________________________________________________________________________________ 77

1.1. OBJETIVOS: ______________________________________________________ 7 1.1.1. Objetivo General. _________________________________________________________ 7 1.1.2. Objetivos especficos. _____________________________________________________ 7

1.2. IMPORTANCIA: ___________________________________________________ 7

1.3. ALCANCES Y/O LIMITACIONES: ___________________________________ 8 1.3.1. Alcances _______________________________________________________________ 8 1.3.2. Limitaciones ____________________________________________________________ 8

CCAAPPIITTUULLOO IIII:: ____________________________________________________________________________________________ 99

SSIITTUUAACCIIOONN AACCTTUUAALL DDEE LLAA EEMMPPRREESSAA ____________________________________________ 99

2.1. RESEA HISTORICA O ANTECEDENTES: ___________________________ 9

2.2. ORGANIZACIN DE LA EMPRESA: ________________________________ 10

2.3. ORGANIGRAMA: _________________________________________________ 11

2.4. VISION Y MISION DE LA EMPRESA: _______________________________ 12 2.4.1. Visin. ________________________________________________________________ 12 2.4.2. Misin. ________________________________________________________________ 12

2.5. PRODUCTOS QUE OFRECE LA EMPRESA. _________________________ 13

2.6. PROCESO PRODUCTIVO. _________________________________________ 13 2.6.1. Materia prima e insumos. _________________________________________________ 13 2.6.2. Materiales y Equipos. ____________________________________________________ 23 2.6.3. Servicios y suministros. ___________________________________________________ 26 2.6.4. Descripcin del proceso productivo de la sntesis de Amoxicilina. __________________ 26 2.6.5. Diagramas de Flujo y Balance de materia del proceso ___________________________ 34

2.7. CONTROL DE CALIDAD __________________________________________ 37 2.7.1. Anlisis en el Control de Calidad. ___________________________________________ 37 2.7.2. Anlisis y Control de Calidad durante el Proceso._______________________________ 37 2.7.2.1. Anlisis de las materias primas y/o insumos. ________________________________ 37 2.7.2.2. Control durante el Proceso. ______________________________________________ 38 2.7.2.3. Anlisis de Calidad del Producto final. _____________________________________ 38

2.8. VOLUMEN DE PRODUCCION DE LA EMPRESA. ____________________ 40

2.9. SITUACION ACTUAL DEL AREA A ESTUDIAR ______________________ 41 2.9.1. rea de Sntesis (Produccin) ______________________________________________ 41 2.9.2. rea de Recuperacin de Solventes (rea de Destilacin) ________________________ 42

2.10. PROBLEMA DE EMPRESA RESPECTO AL AREA DE ESTUDIO _______ 42

CCAAPPIITTUULLOO IIIIII:: ________________________________________________________________________________________ 4433

MMAARRCCOO TTEEOORRIICCOO:: DDEESSTTIILLAACCIIOONN BBAATTCCHH____________________________________ 4433

3.1. DESTILACION. ___________________________________________________ 43



3.2. DATOS DE EQUILIBRIO. __________________________________________ 45 3.2.1. Diagramas de equilibrio. __________________________________________________ 45 3.2.2. Ley de Raoult. __________________________________________________________ 47 3.2.3. Valores K y Volatilidad Relativa. ___________________________________________ 47 3.2.4. Mtodo de McCabe-Thiele. ________________________________________________ 50 3.2.5. Construccin de etapa de equilibrio. _________________________________________ 55 3.2.6. Construccin de una columna total. __________________________________________ 56

3.3. DESTILACION BATCH. ___________________________________________ 57 3.3.1. Destilacin batch con Rectificacin. _________________________________________ 62 3.3.2. Procedimiento de clculo aproximado para mezclas binarias. ______________________ 64 3.3.3. Rectificacin batch a reflujo constante. _______________________________________ 66 3.3.4. Relacin de reflujo variable. _______________________________________________ 67 3.3.5. Columnas de platos. ______________________________________________________ 68 3.3.6. Columnas Empacadas. ____________________________________________________ 69 3.3.7. Secciones de Empaque (numero de platos). __________________________________ 71

CCAAPPIITTUULLOO IIVV:: ________________________________________________________________________________________ 7722

MMEETTOODDOOLLOOGGIIAA PPAARRAA SSOOLLUUCCIIOONNAARR EELL PPRROOBBLLEEMMAA ______________ 7722

4.1. FORMULACION DEL PROBLEMA. _________________________________ 72

4.2. OBJETIVOS.______________________________________________________ 72 4.2.1. Objetivo general. ________________________________________________________ 72 4.2.2. Objetivos especficos. ____________________________________________________ 72

4.3. METODOLOGIA UTILIZADA. _____________________________________ 73

4.4. PROCEDIMIENTO. _______________________________________________ 73 4.4.1. Tcnicas de recoleccin de datos. ___________________________________________ 73 4.4.2. Tcnicas de anlisis de datos. ______________________________________________ 74

4.5. ACTIVIDADES DESARROLLADAS PARA LA EMPRESA. _____________ 74

4.6. DESARROLLO/EJECUCION AL PROBLEMA. _______________________ 75 4.6.1. Funciones principales del rea de Destilacin. _________________________________ 76 4.6.2. Caractersticas actuales de diseo de la Columna Empacada. ______________________ 76 4.6.3. En Proceso de destilacin batch Isopropanol-Agua. _____________________________ 77 4.6.4. Balance de Materia. ______________________________________________________ 78 4.6.5. Datos de Equilibrio Liquido-vapor de Isopropanol-Agua. ________________________ 80 4.6.6. Calculo de secciones de empaque. ___________________________________________ 81 4.6.7. Altura equivalente (HETP). ________________________________________________ 83

4.7. RESULTADOS. ___________________________________________________ 84

CCAAPPIITTUULLOO VV:: __________________________________________________________________________________________ 8855

CCOONNCCLLUUSSIIOONNEESS YY RREECCOOMMEENNDDAACCIIOONNEESS ______________________________________ 8855

5.1. CONCLUSIONES _________________________________________________ 85

5.2. RECOMENDACIONES: ____________________________________________ 86

BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFIIAA.. ______________________________________________________________________________________ 8877

6.1. Referencias Consultadas. ____________________________________________ 87

6.2. Referencias Electrnicas. ____________________________________________ 87

AANNEEXXOOSS ____________________________________________________________________________________________________ 8888



RESUMEN

El presente trabajo resume nuestra labor como practicante en el rea de

Produccin (Sntesis) y de Proyectos de Ampliacin que incluye diseo de

planta farmoquimica y de equipos, de las lneas de Sntesis de Antibiticos

(Amoxicilina, Dicloxacilina, Ampicilina, etc.) e Implementacin SCADA a las

lneas de produccin en la Empresa SINQUISA SAC, hacindose un nfasis

especial en el Proceso de la recuperacin de solventes de la sntesis de

Amoxicilina, en el que se me encargo de verificar las caractersticas del diseo

actual de la columna y dar una solucin al problema para la nueva capacidad de

destilacin, es por ello que en el presente informe se ha elaborado propuestas

metodolgicas y operacionales que ponemos a consideracin.

Este informe de prcticas Pre Profesionales intitulado Propuesta

Metodolgica: Calculo del numero de etapas de relleno en una Columna de

Destilacin Batch para Optimizar la Recuperacin de Solventes de la Sntesis

de Amoxicilina en la Farmoquimica Sinquisa S.A.C, tiene por finalidad

describir, evaluar y hacer un clculo terico del numero de etapas de relleno

(secciones de empaque) de la columna de destilacin, de tal forma que permita

corregir, optimizar y hacer los clculos para un futuro diseo final del equipo,

con la finalidad de aportar las nuevas caractersticas de la columna y as poder

incrementar la recuperacin de solventes en la Sntesis de Amoxicilina.



INTRODUCCION

La industria farmacutica es un sector que ha venido creciendo muy ligeramente

en este nuevo milenio, a pesar del conocimiento y tecnologa disponible para la

fabricacin de frmacos. A pesar de haber pocas barreras de entrada para los frmacos,

por ende, los insumos y excipientes, deben ser importados debido a la escasa actividad

en el sector farmacutico en el pas. Sin embargo, este sector implica altas barreras de

salida, debido a la alta inversin que se debe hacer para entrar a este sector.

La baja actividad en el sector de productos frmacos en nuestro pas se refleja en

el bajo consumo de medicinas, lo cual deja al descubierto un potencial de demanda

interna falto de desarrollo.

La oferta de productos farmacuticos en el pas incluye una amplia variedad de

formas farmacuticas y medicamentos genricos elaborados con informacin

proporcionada por la DIGEMID. Estas formas incluyen prcticamente todas las

posibilidades de la oferta actual, fabricndose sin embargo en el pas los siguientes

grupos de formas farmacuticas: SLIDOS: barras, capsulas, granulados, pastillas,

polvos, supositorios, tabletas; SEMISLIDOS: cremas / emulsiones, geles, ungentos;

LQUIDOS: champs, jarabes, lociones, soluciones suspensiones; ESTRILES:

ampollas inyectables, viales, soluciones de gran volumen; OTROS: aerosoles.

Las empresas instaladas en el Per disponen de tecnologa de fabricacin para

formular y producir las formas farmacuticas enunciadas. Otras formas farmacuticas

que requieren de equipamiento y know how sofisticado como los implantes de

liberacin prolongada, sistemas teraputicos, o preparados que requieren del empleo de

tecnologa de punta no se formulan y elaboran en el pas.

El pas no contaba con planta farmoqumica, luego del cierre de la nica

existente (SINQUISA) a finales de los 90, que ahora fue reabierta desde el ao 2006 por

nuevos inversionistas, produciendo sustancias activas necesarias para la elaboracin de

un medicamento.

El presente trabajo resume nuestra labor como practicante en el rea de Produccin

(Sntesis) y Proyectos de Ampliacin de lneas de Sntesis y futura Implementacin

SCADA a las lneas de produccin en la Empresa SINQUISA SAC, hacindose un

nfasis especial en la recuperacin de solventes de la sntesis de Amoxicilina, para lo

cual se ha elaborado propuestas metodolgicas que ponemos a consideracin.



CAPITULO I:

GENERALIDADES

1.1. OBJETIVOS:

1.1.1. Objetivo General.

Contrastar los conocimientos tericos adquiridos en la formacin

en ingeniera Qumica con la experiencia asimilada durante la

realizacin de las Prcticas Pre-Profesionales en la Farmoqumica

SINTESIS QUIMICA S.A.C (SINQUISA SAC), para entender y describir

un proceso productivo en situaciones reales de trabajo del Ingeniero

Qumico.

1.1.2. Objetivos especficos.

Familiarizarse, observando y entendiendo el proceso de la sntesis

orgnica de Antibiticos (Amoxacilina, Dicloxacilina, etc.).

Evaluar y desarrollar un clculo terico del nmero de etapas de relleno

de una columna empacada de destilacin batch (por lotes) binaria para

optimizar la recuperacin de solventes de la Sntesis de Amoxicilina.

Elaborar el informe de las Prcticas Pre-Profesionales, considerando

las normas de redaccin tcnica apropiadas, que incluyen las

propuestas necesarias basadas en la experiencia adquirida durante la

estada.

1.2. IMPORTANCIA:

El nivel de desarrollo de un pas se mide, entre otras cosas, por los

indicadores de salud de la poblacin y dentro de estos, la produccin de

medicamentos es un parmetro importante para el progreso social.

La industria farmacutica es una actividad que desarrolla un conjunto de

procesos y operaciones unitarias, empleando tecnologa, know how, materias



primas, energa y recursos humanos calificados. La informacin se constituye

en el elemento ms importante del ciclo productivo al establecer las condiciones

de la demanda, la disponibilidad de recursos y optimizar el proceso.

Las principales empresas peruanas tienen la capacidad de desarrollar

formulaciones, procesos de fabricacin, adaptar mtodos de control de calidad y

realizar otros aspectos relacionados al diseo y elaboracin de nuevos

productos farmacuticos. Esta situacin restringe las posibilidades de

lanzamiento de productos genricos o similares al vencimiento de la patente de

la empresa innovadora.

Debe mencionarse que la industria farmacutica peruana no es una industria de

ensamblaje, pues por las caractersticas del producto, requiere del desarrollo de

know how especializado, manejo de procesos de produccin, y el estricto

cumplimiento de normas y procedimientos que garanticen la calidad. Es

pertinente mencionar que desde la dcada de los 60 se establecieron plantas

farmacuticas en el pas, empleando profesionales peruanos, quienes

desplegaron sus capacidades y obtuvieron importante experiencia.

1.3. ALCANCES Y/O LIMITACIONES:

1.3.1. Alcances

El presente informe contiene conocimientos tericos y prcticos sobre el

proceso de la Sntesis Orgnica de Antibiticos (Amoxicilina,

Dicloxacilina, etc.); y est dirigido a todos los lectores de este documento,

a los estudiantes y egresados de Ingeniera Qumica y ramas afines.

1.3.2. Limitaciones

El desarrollo del presente informe se base en la experiencia adquirida

durante la prctica pre-profesional realizada en la farmoquimica

SINQUISA SAC y en algunas investigaciones realizadas para recopilar

informaciones necesarias.



CAPITULO II:

SITUACION ACTUAL DE LA EMPRESA

2.1. RESEA HISTORICA O ANTECEDENTES:

La Planta Farmoquimica SINQUISA S.A.C, es una empresa especializada en la

sntesis qumica para la elaboracin de productos intermedios betalactmicos

para la industria farmoqumica y productos betalactmicos en bulk para la

industria farmacutica. Sinquisa SAC fue fundada en 1975. El prestigio de la

denominacin "SINQUISA", ha sido un estndar de calidad en antibiticos, no

slo en el Per y Amrica del Sur, sino en los pases de sus proveedores de

intermedios de betalactmicos (China y la India), as como en pases de Europa

del Este y el Medio Oriente.

Sinquisa es muy apreciada y respetada por ser un fabricante que cumple con

todos los estndares de calidad y normas ISO, GMP y FDA en 37 pases de

todo el mundo. Sinquisa dispone de una moderna planta de produccin ubicada

en Lima, Per (Calle 7 Mz. C1 Lote 11-17 Urb. Las Vegas, Puente Piedra) y un

equipo de profesionales y tcnicos de la ms alta calificacin, experiencia y

capacidad.

Como una de sus principales actividades, Sinquisa, fabrica antibiticos semi-

sintticos derivados de la penicilina cruda, para su utilizacin posterior en la

elaboracin de medicamentos de uso humano y veterinario. Sinquisa vende

directamente a los laboratorios farmacuticos formuladores, para que stos a su

vez los distribuyan a hospitales y farmacias.



2.2. ORGANIZACIN DE LA EMPRESA:

La farmoquimica SINQUISA S.A.C, tiene la estructura organizacional

siguiente:

a) GERENTE GENERAL: Ing. Industrial, Jos Luis Castro Vargas.

b) GERENTE DE ADMINISTRACION Y FINANZAS: Lic.

Administracin, Renzo Rubianes Avilez.

c) CONTADOR. Lic. William Marzano.

d) GERENTE COMERCIAL: Lic. Nemesio Ramrez Ortigoza.

e) GERENTE DE LOGISTICA: Lic. Franco Baca Quiroz.

f) GERENTE DE PRODUCCION: Ing. Qumico, Roberto Ayarza Puyo.

g) GERENTE DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD: Qumica

Farmacutica, Lily Llauca Flores.

h) JEFE DE ALMACEN: Ing. Guillermo Dvila Vela.

i) JEFE DE SINTESIS/PRODUCCION: Ing. Qumico, Antonio Peralta

Flores.

j) JEFE DE SEGURIDAD INDUSTRIAL: Orlando Miano Ramirez

k) JEFE DE CONTROL DE CALIDAD: Qumico Farmacutico, Hernn

Snchez Merino.

l) SUBJEFE DE DESTILACION: Ral Vilela

m) JEFE DE MANTENIMIENTO MECANICO ELECTRICO: Daniel

Garay Olivero.

n) ALMACENEROS

o) TECNICOS

p) OPERADORES



2.3. ORGANIGRAMA:

Figura 2.3. Organigrama de la Farmoquimica SINQUISA SAC



2.4. VISION Y MISION DE LA EMPRESA:

2.4.1. Visin.

Liderar el mercado regional de Amrica del Sur en la produccin de

antibiticos a granel y otros productos farmacuticos y lograr el

reconocimiento de nuestros productos en el mercado mundial.

La marca SINQUISA es altamente reconocida por la calidad, nuestros

productos se consideran los mejores en la clase. SINQUISA es

actualmente el nico centro en Amrica del Sur que produce antibiticos.

Al ampliar y mejorar nuestra capacidad y la capacidad en Amrica del

Sur, tenemos previsto ofrecer una ventaja competitiva a nivel mundial.

2.4.2. Misin.

Para mantener y mejorar nuestra reputacin como proveedor de clase

mundial de productos farmacuticos de los productos qumicos que

ofrece innovadoras y potentes ventajas competitivas para nuestros socios.

Elementos de la misin:

Liderazgo de un equipo altamente motivado y comprometido.

Mayor calidad de los productos.

Seguir ofreciendo productos de alta calidad, compromiso en

materia de salud, la seguridad y los elementos del medio

ambiente.

100% de satisfaccin.

Entrega de nuevos productos con rapidez y flexibilidad.

La mejora continua, mejorar la relacin costo de bienes y

servicios comprometer la calidad.



2.5. PRODUCTOS QUE OFRECE LA EMPRESA.

El grupo de productos que inicialmente oferta la Farmoquimica SINQUISA

S.A.C al mercado farmacutico son los siguientes:

Dicloxacilina Sdica monohidrato, es un antibitico betalactmico derivado

de las penicilinas. Se utiliza para tratar infecciones causadas por bacterias gram-

positivas. En particular este antibitico es activo contra los organismos como el

Staphylococcus aureus.

Amoxicilina Tihidrato, es un antibitico betalactmico de espectro moderado

utilizado para tratar infecciones bacterianas causadas por microorganismos.

Normalmente es el frmaco de primera eleccin, de mejor absorcin, tras la

administracin oral, que otros antibiticos betalactmicos.

Nuestros productos son fabricados por sntesis qumica orgnica a partir de la

unin del 6-cido Aminopenicilnico (6-APA), con las cadenas laterales

qumicamente conocido como DCIMC (cloruro de dicloxacilina) y para-

hidroxipenil glicina (PHPG Dane Salt) para obtener dicloxacilina sdica y

amoxicilina tihidrato, respectivamente. Al final de la sntesis, el producto

terminado, se adapta a las especificaciones de cada cliente en trminos de

tamao de las partculas, presentacin fsica (polvo, compactado, micronizado),

formas de embalaje, etc. Nuestro proceso de recuperacin de solventes hace que

nuestros productos sean competitivos en trminos de costos. Adems, nos

permite mantener un adecuado medio ambiente de produccin.

Otros de los productos que ofrece la farmoquimica son cefalexina, oxacilina,

ampicilina entre otros.

2.6. PROCESO PRODUCTIVO.

2.6.1. Materia prima e insumos.

a. ACIDO 6- AMINOPENICILANICO (6-APA). es un compuesto

qumico que forma el ncleo fundamental de la molcula de los

antibiticos del grupo de las penicilinas y usado en la fabricacin de

penicilinas sintticas. La estructura comprende un anillo betalactmico

unido a un anillo tiazolidnico. La adicin de diferentes molculas sobre

el 6-aminopenicilnico determina la farmacologa esencial y las

propiedades antibacterianas de los compuestos as formados.



N

S

O

NH2 CH3

CH3

O

OH

Molecular Formula = C8H

12N

2O

3S

Formula Weight = 216.25748

Density = 1.52 0.1 g/cm3

Figura 2.6.1 (a). Estructura molecular de 6-APA

N

S

O

R-NH CH3

CH3

O

O-

Anillo -Lactam Anillo Thiazolidina

Figura 2.6.1 (b). Estructura qumica del 6-APA, formado por el anillo -

lactmico, el anillo de tiazolidina y la cadena lateral (R).

El 6-APA que es importado desde India, llega a la planta sinquisa en

unas cajas de 25 Kg.

b. PARAHIDROXIFENILGLICINA SAL DE DANE (PHPG Dane

Sal). es un polvo cristalino blanco intermediario de la cadena lateral de la

penicilina, antibiticos tipo cefalosporina como la amoxicilina, celadroxil

y cefatrizin y otras semi-antibiticos sintticos. En la sntesis de

antibiticos se utiliza para preparar el anhdrido mixto.



OH

NHCH3

O

O

O

O

CH3

K

Molecular Formula = C13

H14

KNO5


El PHPG Dane Sal es importado de China, que llega a la planta sinquisa

en unas bolsas de 25 Kg.

SAL DE DANE 25 kg

c. ACIDO PIVALICO. es un carboxlico con una frmula molecular de

(CH3)3CCO2H. La sustancia es una base dbil que reacciona

violentamente con oxidantes fuertes. En la sntesis de antibiticos se

utiliza como un medio de solvente de la sal de dane.

OH

OCH3

CH3 CH3


10O

2


Density = 0.965 0.06 g/cm3

d. CIDO ETILENDIAMINOTETRAACTICO (EDTA)

Es un acido cristalino, C10H16N2O8, que acta como un agente quelante

fuerte. La sal sdica del EDTA se utiliza como antdoto para la



intoxicacin por metales, un anticoagulante, y un ingrediente en una

variedad de reactivos industriales.

O

OH

N

N

O

OH

O

OH

OH

O


H16

N2O

8


Density = 1.566 0.06 g/cm3

e. UREA.

La urea es un compuesto qumico cristalino e incoloro, de frmula

CO(NH2)2

O

NH2

NH2

Molecular Formula = CH4N

2O


Density = 1.212 0.06 g/cm3

f. AGUA DESIONIZADA.

El agua des ionizada es aquella a la cual se le han quitado los cationes,

como los de sodio, calcio, hierro, cobre, y otros, y aniones como el

carbonato, fluoruro, cloruro, etc. mediante un proceso de intercambio

inico. Esto significa que al agua se le han quitado todos los iones

excepto el H+, o ms rigurosamente H3O

+ y el OH

-, pero puede contener

pequeas cantidades de impurezas no inicas como compuestos

orgnicos.

Es parecida al agua destilada en el sentido de su utilidad para

experimentos cientficos, por ejemplo en el rea de la qumica analtica

donde se necesitan aguas puras libres de iones interferentes.



El agua desionizada tiene valores tpicos de resistividad de 18,2 Mcm-

1, o su inversa, la conductividad, de 0,055 Scm-1.

El agua desionizada puede cambiar su pH con facilidad al ser

almacenada, debido a que absorbe el CO2 atmosfrico. ste, al

disolverse, forma acido carbnico, de ah el aumento de la acidez, que

puede ser eliminada hirviendo el agua.

El agua desionizada es bastante agresiva con los metales, incluso con el

acero inoxidable, por lo tanto debe utilizarse plstico o vidrio para su

almacenaje y manejo.

g. ACIDO CLORHIDRICO. El acido clorhdrico o hidroclrico o todava

ocasionalmente llamado, acido muritico (por su extraccin a partir de

sal marina en Amrica) o agua fuerte (en Espaa), es una disolucin

acuosa del gas cloruro de hidrogeno (HCl). Es muy corrosivo y acido. Se

emplea comnmente como reactivo qumico y se trata de un cido fuerte

que se disocia completamente en disolucin acuosa

h. HIDROXIDO DE AMONIO.

Agua de amonaco o amonaco acuoso es una solucin de amoniaco en

agua. Tcnicamente, el trmino "hidrxido de amonio" es incorrecto

debido a que dicho compuesto no es aislable. Sin embargo, dicho trmino

da una fiel descripcin de cmo se comporta una solucin de amonaco,

siendo incluso este trmino usado por cientficos e ingenieros. El agua de

amonaco se encuentra comnmente en soluciones de limpieza

domstica; tambin existen equipos de qumica que contienen restos de

esta sustancia.

i. CLORURO DE METILENO. es un lquido incoloro de leve aroma

dulce, tambin conocido como diclorometano. El cloruro de metileno no

se presenta de forma natural en el medio ambiente. Su frmula es

CH2Cl2. El cloruro de metileno se usa como solvente industrial y para

eliminar pintura.

Punto de ebullicin: 39/40 C

Humedad (K.F.): 0,01 en peso



Densidad: 1,32

Residuo de la evaporacin: se evaporan 67 ml en un lote de agua y

residuo seco a 105 C durante 1 hora: Peso de residuos no debe ser

superior a 1,0 mg (0,001%).

j. ACETONA. es un compuesto qumico de frmula qumica CH3(CO)CH3

del grupo de las cetonas que se encuentra naturalmente en el medio

ambiente. A temperatura ambiente se presenta como un lquido incoloro

de olor caracterstico. Se evapora fcilmente, es inflamable y es soluble

en agua. La acetona sintetizada se usa como disolvente de otras

sustancias qumicas.

Identificacin: incoloro lquido con caractersticas olor, Miscible con

agua, etanol, ter.

Densidad: 0.790-0 .793

Teb(760): 56,1 0,5 C

Acidez: mx. 1 ml de 0,1 N de hidrxido de sodio puede ser utilizado

para neutralizar una muestra de 40 ml que contiene (correspondiente a

0,002% CH3COOH)

Humedad: max. 0,1% w / w (K.F.)

K2MnO4 la reduccin de Sustancias: a una muestra de 10 ml aadir 0,55

ml de solucin de permanganato de potasio 0,1 N de. El rosa color debe

ser estable durante 15 minutos.

Acidez: no ms del 0,002% en cido actico

CH3

CH3

O


6O


k. ALCOHOL ISOPROPILICO (IPA).

Tambin llamado penelol, 2-propanol, propan-2-ol, es un alcohol

incoloro, inflamable, con un olor intenso y muy miscible con el agua. Su



frmula qumica semidesarrollada es H3C-HCOH-CH3 y es el ejemplo

ms sencillo de alcohol secundario, donde el carbono del grupo alcohol

est unido a otros dos carbonos. Es un ismero del propanol.

CH3

CH3

OH


8O


Density = 0.791 0.06 g/cm3

l. TRIETILAMINA. Es un compuesto qumico de formula N (CH2CH3)3,

a menudo abreviada como Et3N. Se presenta de forma comn en la

sntesis orgnica probablemente porque es la amina trisustituda simtrica

(esto es, una amina terciaria) ms simple que es lquida a temperatura

ambiente. Presenta un fuerte olor a pescado reminiscente del amoniaco.

La diisopropiletilamina (la base de Hunig, CAS # 7087-68-5) es un

compuesto relacionado con la trietilamina muy utilizado. La trietilamina

tambin es el olor de la planta del espino, as como el del semen, entre

otros. La trietilamina se emplea frecuentemente en la sntesis orgnica

como base, generalmente en la preparacin de esteres y amidas a partir

de cloruros de acilo. Estas reacciones conducen a la produccin de

cloruro de hidrogeno, que reacciona con la trietilamina para formar la sal

hidrocloruro de trietilamina, ms conocida como cloruro de trietilamonio.

N

CH3

CH3

CH3


15N


m. N,N, DIMETILACETAMIDA

Es un compuesto qumico incoloro, miscible en agua, lquido de alto

punto de ebullicin se utiliza comnmente como un polar disolvente en

qumica orgnica. Es miscible en la mayora de los disolventes, aunque



es poco soluble en alifticos hidrocarburos. Es til como un medio de

bases fuertes tales como hidrxido de sodio. Dimetilacetamida es

comnmente utilizado como disolvente de fibras o en el adhesivo de la

industria. Tambin se emplea en la produccin de productos

farmacuticos y plastificantes como un medio de reaccin.

CH3

N

O

CH3

CH3

N,N-dimethylacetamide


9NO


Density = 0.880 0.06 g/cm3

n. CLORURO DE PIVALOIL. Es un lquido incoloro, se utiliza como

solvente en la produccin de la ampicilina, amoxicilina, cefazolina,

cefradina, ceftezole, cefaclor, pivoxilo cefteram y pivoxilo cefetamete en

la industria farmacutica. Para la produccin de Clomazone en la

industria de la agricultura qumica.

CH3

CH3

O

Cl

CH3


9ClO


o. PIRIDINA

Es un lquido incoloro de olor desagradable, similar al pescado.

Pertenece a la familia de los compuestos aromticos heterocclicos, y est

estructuralmente relacionada al benceno, siendo la nica diferencia entre

ellos el reemplazo de un grupo CH del anillo bencnico por un atomo de

nitrgeno.



N


5N


Density = 0.956 0.06 g/cm3

p. HIDROXIDO DE SODIO

El hidrxido de sodio o hidrxido sdico, tambin conocido como sosa

custica o soda custica, es un hidrxido caustico usado en la industria

(principalmente como una base qumica) en la fabricacin de papel,

tejidos, y detergentes. Adems es usado en la Industria Petrolera en la

elaboracin de Lodos de Perforacin base Agua.

A temperatura ambiente, el hidrxido de sodio es un slido blanco

cristalino sin olor que absorbe humedad del aire (higroscpico). Es una

sustancia manufacturada. Cuando se disuelve en agua o se neutraliza con

un cido libera una gran cantidad de calor que puede ser suficiente como

para encender materiales combustibles. El hidrxido de sodio es muy

corrosivo. Generalmente se usa en forma slida o como una solucin de

50%.

q. ACIDO 2-ETILHEXANOICO. Es un compuesto orgnico con la

formula CH3(CH2)3CH(C2H5)CO2H. Este cido carboxlico es

ampliamente utilizado para la preparacin de derivados de metal que son

solubles en disolventes orgnicos no polares.

CH3

CH3 OH

O

2-ethylhexanoic acid


16O

2


Density = 0.926 0.06 g/cm3



r. 2-ETHIL EXANOATO DE SODIO (DENA)

Es un compuesto de color blanco o ligeramente amarillo, color de polvo

altamente higroscpico.

Olor: indeterminado

Solubilidad: Soluble en agua.

Claridad de la solucin: 10% w / V solucin en el agua es casi

transparente e incoloro.

% Agua por K / F: NMT: 2,0% w / w

pH: Entre: 7,0 a 9,50

% Acidez libre: NMT: 0,50% w / w

% Determinacin: NLT: 98,0% w / w en base seca.

CH3

CH3 O

O

Na

sodium 2-ethylhexanoate


15NaO

2


s. NITROGENO LQUIDO.

El nitrgeno lquido es nitrgeno puro en estado lquido a una

temperatura igual o menor a su temperatura de ebullicin, que es de

195,8C a una presin de una atmsfera. El nitrgeno lquido es incoloro

e inodoro. Su densidad en el punto triple es de 0,707 g/ml.



Tanque hermtico de 3000 galones de nitrgeno, sinquisa.

t. AMONIACO GAS. El amonaco o amoniaco es un compuesto qumico

cuya molcula consiste en un tomo de nitrgeno (N) y tres tomos de

hidrogeno (H) de acuerdo a la formula NH3. Segn la VSEPR, los pares

electrnicos de valencia del nitrgeno en la molcula se orientan hacia

los vrtices de un tetraedro, distribucin caracterstica cuando existe

hibridacin sp. Existe un par solitario, por lo que la geometra de la

molcula es piramidal trigonal (grupo puntual de simetra C3v). En

disolucin acuosa se puede comportar como una base y formarse el ion

amonio, NH4+, con un tomo de hidrgeno en cada vrtice de un

tetraedro: El amonaco, a temperatura ambiente, es un gas incoloro de

olor muy penetrante y nauseabundo. Se produce naturalmente por

descomposicin de la materia orgnica y tambin se fabrica

industrialmente. Se disuelve fcilmente en el agua y se evapora

rpidamente. Generalmente se vende en forma lquida.

2.6.2. Materiales y Equipos.

Los principales materiales y equipos utilizados segn el rea

correspondiente, son los siguientes:

AREA DE SINTESIS (PRODUCCION):

a) REACTOR. Hay cuatro reactores con agitacin, para las reacciones

de acilacin, hidrolisis, cristalizacin, etc. que operan desde una



temperatura de 25C hasta -54C, con las siguientes capacidades de

4000, 5500, 6000 y 7000 litros, para la lnea de sntesis de la

Amoxicilina.

b) FILTRO PRENSA. Son filtros de placas de acero inoxidable a

presin para separar algunos slidos e impurezas presentes en fase

acuosa de la hidrlisis.

c) CENTRIFUGA. Hay cuatro centrifugas en esta rea para separar los

cristales (producto) de los solventes por fuerza centrifuga en funcin

de su densidad.

d) ENFRIADOR CHILLER. Es un sistema de enfriamiento que utiliza

el monoetilenglicol como refrigerante.

e) BACHINELA (TK). Son tanques de almacenamientos de solventes

y/o reactivos.

AREA FARMACEUTICA

a) SECADOR DE LECHO FLUIDIZADO.

b) COMPACTADOR.

c) SEPARADOR VIBRATORIO.

d) MEZCLADOR

e) GRANULADOR

f) MICRONIZADOR

g) SECADOR A VACIO

h) BALANZA ELECTRICA

i) MALLAS A INOX.

j) PARIHUELAS PLASTICAS

AREA CONTROL DE CALIDAD (FISICOQUIMICO -

MICROBIOLOGICO)

a) HPLC

b) CROMATOGRAFO DE GASES

c) ESPECTROFOTOMETRO INFRARROJO

d) PH METRO DIGITAL

e) MEDIDORES DE HUMEDAD KARL FISCHER (KF)



f) FUSIOMETRO DIGITAL AUTOMATICO

g) MICROSCOPIO

h) BALANZA DIGITAL

i) BALANZA ANALITICA

j) ESTUFAS DE AIRE CALIENTE

k) AUTOCLAVE

l) PLACAS PETRI

m) INCUBADOR

n) ESPECTROFOTOMETRO

o) TAMIZ MECANICO

p) CAMARA DE PRUEBA

AREA PLANTA DE DESTILACION

a) COLUMNAS DE DESTILACIN BATCH. Hay tres columnas

empacadas de destilacin batch con una capacidad de carga en el

calderin de 6000 litros cada una, para destilar alcohol isoproplico,

cloruro de metileno, acetona, etc.

Una columna empacada consiste de una estructura metalica

cilndrica, con una altura de empaque comprendida entre dos bridas

en cuyo tramo se ubica el empaque o relleno de acuerdo a un diseo

prestablecido

b) TANQUES DE SEPARACION.

Son equipos que reciben el condensado desde el condesador de tope

de la columna a travs de una lnea del tipo comunicante o

cachimba, la que esta conectada al venteo del condensador a travs

de una lnea de equilibrio de presiones.

c) CONDENSADOR DE TOPE

Este equipo es un intercambiador de calor de casco y tubos, donde los

vapores del solvente fluyen por los tubos, mientras que por el lado del

casco fluye agua fra de la torre de enfriamineto.



d) TANQUES DE RECEPCION

Son tanques verticales ubicados al pie de cada columna que reciben

los destilados de la primera etapa o etapa extractiva, siendo

denominados producto de cabeza y/o producto hmedo.

e) CALDERA.- Es un equipo a presin, generadas a vapor de agua,

mediante un sistema de combustin. Este vapor se aplica bsicamente

para transferir energa a los solventes en el caldern de la columna de

destilacin.

f) EQUIPO DE OSMOSIS INVERSA.- Es un equipo de marca

Culligan el que posee SINQUISA, este recibe agua ablandada y

filtrada, de tal modo que su funcin principal es completar el retiro de

dureza y retener los cloruros, quedando as el agua prcticamente

exenta de sales.

2.6.3. Servicios y suministros.

Agua. Se dispone de un abastecimiento suficiente de agua potable

Combustible y vapor. Para la planta de destilacin de solventes, se

utiliza el petrleo como combustible de la caldera de vapor.

Sistema de vaco. Se dispone de sistemas de vaco, mediantes bombas de

vaco y las compresoras.

Sistema de enfriamiento. Se dispone de un enfriador chiller para las

chaquetas de los reactores y otro sistema con nitrgeno liquido para bajar

la temperatura a -54C.

Electricidad. Se dispone de la energa elctrica para procesos de la

sntesis e iluminacin de planta.

2.6.4. Descripcin del proceso productivo de la sntesis de Amoxicilina.

En las tecnologas de sntesis orgnica qumica de los antibiticos, las

diferentes fases, desde la recepcin de los insumos hasta la obtencin

del producto final sintetizado y listo para ser comercializado sern

descritas a continuacin con cierto detalle.

Los procesos de preparacin de anhdrido mixto, disolucin de la

cadena lateral, hidrolisis, extraccin, filtracin, cristalizacin,

centrifugacin, granulacin, secado a lecho fluido, compactado,



envasado, etiquetado y almacn, estas etapas son comunes para la

sntesis de otros tipos de antibiticos. En los siguientes puntos

detallaremos las etapas para la sntesis de amoxicilina trihidrato.

a) PREPARACION DE ANHIDRIDO MIXTO.- En el reactor R-1 de

acero inoxidable limpio y anhidrificado, se carga cloruro de metileno

y bajo agitacin se le carga para-hidroxi-fenil-glicina metil potsico

Sal de Dane. Se enfra la suspensin a 101C mediante salmuera en

la chaqueta.

Cargar dimetilacetamida contenido en el tanque de adicin, seguido

se adiciona piridina y de una mezcla de acido pivalico en cloruro de

metileno.

Continuar el enfriamiento con salmuera primero y nitrgeno despus,

hasta alcanzar los -531C.

Al alcanzar los -53C, agregar pivaloil cloruro en 20 minutos.

Durante la adicin la temperatura ascender en forma gradual hasta -

35C, enviar que supere esta temperatura regulando la adicin del

pivaloil cloruro.

Agitar por 90 minutos a -321C.

Enfriar la solucin a -521C y cargar por la boca del reactor una

mezcla de acido pivalico en cloruro de metileno.

Llene todos los datos en el cuadernillo de elaboracin (actual batch

record).

Figura 2.6.4.(a). Reacciones en la preparacin de Anhdrido mixto.

OH

NHCH3

O

O

O

CH3 CH3

CH3

O

O

CH3


H23

NO6


OH

NHCH3

O

O

O

O

CH3

K


H14

KNO5


CH3

CH3

O

Cl

CH3


9ClO


Parahidroxifenil glicina sal de dane

+

Cloruro de pivaliol

B: N_Dimetilacetamida

+

A: Cloruro de metileno

C: PiridinaD: Acido pivalico

K Cl

Anhidrido mixto



b) DISOLUCION DE 6-APA.- En el reactor R-2 debidamente limpio

cargar cloruro de metileno.

Enfriar el cloruro de metileno a 0C, usando salmuera en la chaqueta.

Bajo agitacin, cargar 6-APA a travs de la boca del reactor.

Inmediatamente despus cargar trietilamina en 10 a 15 minutos. La

temperatura ascender a +10/+12C.

Cargar agua des ionizada en 15 minutos. La temperatura permanecer

entre 12 y 15C.

Enfriar el contenido con salmuera en la chaqueta y a los 15 minutos

tomar una muestra para chequear visualmente que la solucin este

completamente clara. De no ser as, detener el enfriamiento y agitar

hasta disolucin total por no ms de 15 minutos.

Aadir alcohol isopropilico (KF entre 14% y 16.5%) cuando la

temperatura se encuentra entre 5 a 8C.

Continuar el enfriamiento hasta -20C, usando primero salmuera y

luego nitrgeno liquido.

Tan pronto como el anhdrido mixto este frio en el R-1, transferir de

manera controlada el contenido del R-3 al R-1, usando presin en el

R-2 (10 psi).

Enjuagar el R-2 con una mezcla de cloruro de metileno y alcohol

isopropilico fresco y transferir al R-1.

Figura 2.6.4. (b). Disolucin de 6-APA.


12N

2O

3S


N

CH3

CH3

CH3


15N


6_APA

+

Trietilamina Solucion de 6_APA

A: Cloruro de metileno

B: Agua desionizadaN

S

O

NH2 CH3

CH3

O

OH

NH+

CH3CH3

CH3

N

S

O

NH2 CH3

CH3

O

O-


H27

N3O

3S




Solucion de 6_APA

OH

NH CH3

O

O

O

CH3CH3

CH3

O

O

CH3

+NH

+

CH3CH3

CH3

N

S

O

NH2 CH3

CH3

O

O-

OH

NH

CH3

NH

O

O

O

CH3

N

S

O

CH3

CH3

O

O-

NH+

CH3CH3

CH3

CH2Cl2


H40

N4O

7S



H23

NO6



H27

N3O

3S


CH3

CH3

O

OH

CH3


10O

2


+

Anhidrido mixto

Figura 2.6.4. (b-2). Reaccin de Acilacin.

c) HIDRLISIS.- En el reactor R-2 perfectamente limpio, cargar lo

siguiente: agua des ionizada, alcohol isopropilico (KF=14.0% -

16.5%), acido clorhdrico al 37% (debe ser cargado 5 minutos antes

del trasvase de la masa condensada).

Mantener la temperatura de la mezcla indicada en +252C.

Transferir la masa condensada del R-2, mediante nitrgeno gaseoso

en el R-1 y vacio en R-2.

A los 3 minutos de iniciado el trasvase aadir acido clorhdrico al

37%, manteniendo el pH en 1.51.

Una vez terminado el trasvase, ajustar el pH a 1.450.005 con la

temperatura entre 7 y 10C.

Agitar el contenido por 20 minutos a dicho pH y temperatura. Ajustar

el pH si fuera necesario, usando acido clorhdrico al 37%.

Detener la agitacin y dejar en reposos por 15 minutos para permitir

la separacin de fases.



Descargar la fase orgnica al reactor R-3 y la fase acuosa al reactor

R-4.

Descargar la interfase, si hubiera, a un recipiente vacio y limpio.

Figura 2.6.4 (c). Reacciones en la Hidrlisis.

d) CONDENSACION.

El anhdrido mixto es mantenido a -52C.

Aadir el contenido del R-2, usando presin de nitrgeno gaseoso en

el R-2 (10 psi) y controlando el flujo de manera tal que la solucin se

transfiera en 45/60 minutos y que la temperatura se mantenga entre -

471C utilizando nitrgeno liquido para su control.

Agitar la solucin por 150 minutos dejando que la temperatura

ascienda gradualmente de -45C hasta -30C.

Transferir la solucin acilada al R-2 a -30+-2C. Usar presin de

nitrgeno gaseoso en el R-1 y vacio en el R-2.

Lavar el reactor con 20 lts de cloruro de metileno y trasvasar al R-2.

OH

NH

CH3

NH

O

O

O

CH3

N

S

O

CH3

CH3

O

O-

NH+

CH3CH3

CH3


H40

N4O

7S


+ ClH + OH2

CH3

O

O

CH3

O

OH

NH2

NH

O

N

S

O

CH3

CH3

O

OH


8O

3


+ +NH

+

CH3CH3

CH3

Cl-


16ClN


OH2

OH2

OH2


H25

N3O

8S


AMOXICILINA TRIHIDRATO

Urea IPA

O

NH2

NH2

+ +CH3

CH3

OHAguaAc. clorhidrico



e) CRISTALIZACION Y AEJAMIENTO.

En el R-4 perfectamente limpio preparar una suspensin contenido:

de alcohol isopropilico de 14 16.5 % de KF; de Amoxicilina

trihidrato seca, (aadir momentos antes de cargar la fase acuosa).

Mantener la temperatura ambiente y agitar a alta velocidad.

Iniciar la trasferencia de la fase acuosa al R-4 y simultneamente

aadir la solucin amoniacal (18-20%) del tanque de adiciona TAA-4

manteniendo el pH en 3.7 y la temperatura en 202C. esta operacin

debe llevarse a cabo en 60 minutos por lo que la solucin filtrada se

deber pasar a travs del flujometro para su regulacin.

Luego de transferir la interfase y el alcohol de lavado al R-4, corregir

el pH a 5.1 5.2 con solucin Amoniacal, a la temperatura de

202C.

Poner el agitador del R-4 en baja velocidad e iniciar el enfriamiento

de la suspensin con salmuera.

Transferir al R-4 la fase acuosa de la segunda extraccin.

Corregir el pH a 5.1 con la solucin amoniacal, contenida en el TA4

Corregir el enfriamiento de la suspensin hasta 0C.

f) EXTRACCION DE LA FASE ORGANICA.

Al finalizar la transferencia de fase acuosa, cargar al R-2, agua des

ionizada a 10C.

Transferir la fase orgnica hacia el R-3. Agitar.

Corregir el pH a 1.50.1 con acido clorhdrico al 37% y agitar por 15

minutos.

Dejar en reposo por 10 minutos a 102C

Descargar la fase orgnica (R-3) a R-2.

Transferir la fase acuosa al R-4 pasndola a travs del filtro prensa F-

1.



g) CRISTALIZACION Y AEJAMIENTO DE LA SEGUNDA

EXTRACCION.

Dejar en reposo el R-4 por 5 horas.

Centrifugar la suspensin.

Pasar por el granulador, secar, compactar.

h) CENTRIFUGACION

Los cristales en suspensin del reactor R-4 son descargados en las

cuatro centrifugas.

Filtrar las aguas exhaustas de la centrifuga que se encuentra libre.

i) GRANULACION

La torta de producto hmedo fue trazada y granulada a travs del

granulador, siendo recibidas en bolsas plsticas dobles de cada

centrifuga.

Las bolsas de producto hmedo se transportan al rea fsica de

farmacotecnia donde se pesan bolsa por bolsa, controlando peso de

humedad.

j) SECADO A LECHO FLUIDO

El producto granulado se carga a una bachinela del secador, luego el

producto es aireado a, de 20C a 25C durante 90 minutos (90 min. A

120 min.)

El producto es tratado con vapor 55C (50C a 65C) durante 60

minutos (30 min. A 60 min.)

Al trmino de este tiempo la bachinela se retira del secador

El producto se lleva al micronizador para ser cernido con malla.

Se inicia con el cernido de la bachinela y se pesa el antibitico en el

proceso del secado.

Despus de controlar el peso del producto, se carga a la bachinela

nuevamente. Se sigue el procedimiento descrito anteriormente para el

secado.



Al trmino de este, se toma una muestra y se lleva al laboratorio de

control de calidad para verificar el contenido de agua por el mtodo

Karl Fisher y otras variables de control.

Luego se pasa a homogenizar el batch, cargando en una bachinela del

secador.

Se airea por un promedio de 10 a 20 minutos a una temperatura de 20

a 25C.

El producto se embolsa en bolsas plsticas etiquetadas con etiquetas

de empaque primario correspondiente.

k) COMPACTADO

De acuerdo a la solicitud del cliente se procede a compactar el

producto en unos compactadores.

l) EMPAQUE / ENVASADO.

Al trmino de la homogenizacin de toda la elaboracin, esta se

transporta a la sala de empaque, en bolsas dobles de 25 kg.

El antibitico se muestrea

Las muestras son entregadas al jefe de control de calidad

Las bolsas de 25 kg mas el saldo respectivo identificado como tal, se

pesan nuevamente en la balanza de la sala de empaque y puestos en

cajas debidamente desinfectadas.

Las bolsas contenidas en las cajas son amarradas con alambre

plastificado la primera bolsa y con el precinto de seguridad la

segunda bolsa.

Se registra el nmero de los precintos de seguridad.

Las cajas son etiquetadas con las etiquetas de identificacin temporal

y cuarentena.

Toda la elaboracin debidamente empaquetada se entrega al personal

encargado de almacn de producto terminado.



2.6.5. Diagramas de Flujo y Balance de materia del proceso

Diagramas del Proceso.

Fuente: SINQUISA SAC.

Balance de Materia.

Fuente: Elaborado por el autor, con datos de la planta, para la sntesis de Amoxicilina Trihidrato

2.7. CONTROL DE CALIDAD

2.7.1. Anlisis en el Control de Calidad.

El seguimiento de la calidad, las buenas prcticas de manufactura (GMP)

de los productos medicinales (ej. Antibiticos) son muy importantes ya

que un producto de mala calidad no solamente ponen en peligro la salud

humana (ya sea conteniendo sustancias toxicas que pudieran haber sido

agregadas no intencionalmente, o bien careciendo del efecto teraputico

previsto si la cantidad de los ingredientes demandados es diferente que la

debida), sino son una prdida de dinero para la industria farmacoqumica

y los consumidores individuales. Es por ello que existen normas

rigurosas en cuanto al GMP y al anlisis en el control de calidad.

Casi todos los pases (excepto nuestro pas, Per) cuentan en su

documentacin oficial con un elemento denominado FARMACOPEA o

FORMULARIO NACIONAL. La Farmacopea es el texto oficial que

describe los principios activos, excipientes, productos biolgicos y

productos farmacuticos, y contiene las especificaciones que estos deben

cumplir para demostrar su calidad.

Los parmetros que definen la calidad de un producto, se pueden

clasificar en los siguientes campos:

Calidad Microbiolgica

Calidad Fsico-Qumica

Calidad Farmacolgica

Calidad Bioqumica

2.7.2. Anlisis y Control de Calidad durante el Proceso.

2.7.2.1. Anlisis de las materias primas y/o insumos.

a) En el anlisis del muestreo del 6-APA, se tienen los siguientes

parmetros que debe cumplir este insumo. El pH debe ser de 3.5 a

3.9, grado de rotacin de 270 a 285 grados, la concentracin en la

titulacin por HPLC 97.5 a 99.5 grados de concentracin, el

porcentaje de humedad mxima de 0.5% y un mnimo de 0.1%, la



solubilidad debe ser de 15 g aprox. por 15 minutos y con un ndice

de color igual a 10.

b) En el anlisis del muestreo de la SAL DE DANE, se tienen los

siguientes parmetros que debe cumplir este insumo. El pH debe

ser 7.5 aprox., la humedad debe ser menor o igual a 0.5%, el grado

de rotacin debe ser de -87 a -90, la concentracin por ttulo debe

ser de 98.5 a 99.5 y con un ndice de color igual a 5.

2.7.2.2. Control durante el Proceso.

Durante el proceso de la sntesis del producto se realizan

diferentes controles de parmetros y la toma de muestras para su

posterior anlisis, las etapas en las cuales se realizan los controles

son las siguientes: En la etapa de la preparacin del anhdrido

mixto, en la reaccin de acilacin, en el proceso de la

cristalizacin y en la centrifugacin.

Los siguientes parmetros que deben cumplirse en el proceso de

la sntesis de la Amoxicilina son:

Control de humedad del solvente.

En la etapa de la preparacin de Anhdrido mixto: control del

porcentaje de solubilidad de la SAL DE DANE.

En la etapa de Acilacin, se controla el pH que debe ser

menor o igual a 2.0 a una temperatura de -54C.

En la etapa de Cristalizacin, se controla el pH que debe ser

de 5 a 5.1.

En la etapa de Centrifugacin, se controla la presencia de

puntos negros y la solubilidad en amoniaco y el acido

clorhdrico.

2.7.2.3. Anlisis de Calidad del Producto final.

Segn la FARMOCOPEA de los Estados Unidos USP 31

(2009), para la AMOXICILINA es:

Identificacin. Absorcin en el infrarrojo

Cristalinidad: cumple con los requisitos.



pH entre 3.5 y 6.0 en una solucin que contiene 2mg por mL.

Agua. entre 11.5% y 14.5 %.

Dimetilanilina. Cumple con el requisito.

Otros requisitos.

Cuando la etiqueta declara que la amoxicilina es estril, cumple

con los requisitos de esterilidad y endotoxinas bacterianas en

amoxicilina para suspensin inyectable. Cuando la etiqueta indica

que la amoxicilina debe someterse a algn otro proceso durante la

preparacin de formas farmacuticas inyectables cumple con los

requisitos para endotoxinas bacterianas en amoxicilina para

suspensin inyectable. [5]

Valoracin.

Diluyente- disolver 13.6 g de fosfato monobsico de potasio en

2000 mL de agua y ajustar con una solucin de hidrxido de

potasio al 45% (p/p) a un pH de 5.00.1.

Fase mvil- preparar una mezcla filtrada adecuada de diluyente y

acetonitrilo (96:4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver aptitud

del sistema en cromatografa ). Disminuir la concentracin

de acetonitrilo para aumentar el tiempo de retencin de la

amoxicilina. [5]

Preparacin estndar.- disolver cuantitativamente una cantidad

pesada con exactitud de ER Amoxicilina USP en diluyente para

obtener una solucin con una concentracin conocida de

aproximadamente 1.2 mg por mL. Usar esta solucin dentro de

las 6 horas.

Preparacin de valoracin.- transferir aproximadamente 240 mg

de Amoxicilina, pesados con exactitud, a un matraz volumtrico

de 200mL. Disolver y diluir a volumen ceon Diluyente y mezclar.

Usar esta solucin dentro de las 6 horas. [5]

Sistema cromatografico.- equipar un cromatografo de lquidos

con un detector a 230 nm y una columna de 4 mm x 25 cm

rellena con material L1. La velocidad de flujo es de

aproximadamente 1.5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo

la preparacin estndar y registrar el cromatograma segn se



indica en el procedimiento: el factor de capacidad, k, est entre

1.1 y 2.8; la eficiencia de la columna no es menor de 1700 platos

tericos; el factor de asimetra no es mayor de 2.5, y la desviacin

estndar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2.0%.

Procedimiento.- inyectar por separado en el cromatografo

volmenes iguales (aproximadamente 10 uL) de la Preparacion

estndar y de la Preparacion de valoracin, registrar los

cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los

picos principales. Calcular la cantidad, en ug, de C16H19N3O5

por mg de Amoxicilina tomada, por la formula:

200(CP/W)(ru/rs)

En donde C es la concentracin, en mg por mL, en ER

Amoxicilina USP en la preparacin estndar, P es el contenido

especificado de amoxicilina, en ug por mg, de ER Amoxiclina

USP; W es la cantidad, en mg de amoxicilina tomada para

preparar la preparacin estndar, respectivamente. [5]

2.8. VOLUMEN DE PRODUCCION DE LA EMPRESA.

SINQUISA SAC tiene la planta de produccin ubicada en el distrito industrial

de Puente Piedra, Lima. Sus oficinas administrativas y comerciales estn

situadas en el cntrico distrito de Miraflores, Lima. La Planta Industrial tiene

un rea 12,600 metros cuadrados.

Las instalaciones productivas y de laboratorio de aseguramiento y control de

calidad cuentan con equipos de ltima generacin, as como una torre de

destilacin de solventes, que para este rubro se requiere. En virtud de su

configuracin actual Sinquisa puede producir aproximadamente 25 a 30

toneladas mtricas de producto al mes. Dada las reas libres con las que se

cuenta, se tiene proyectado hacer expansiones para llegar a producir 90

toneladas mtricas de por mes



2.9. SITUACION ACTUAL DEL AREA A ESTUDIAR

La empresa farmacoquimica SINQUISA S.A.C se dedica a la produccin de

antibiticos mediante sntesis orgnica qumica; sinquisa actualmente se

encuentra en la ampliacin de su produccin (lneas de sntesis), para ello se

estn ampliando todas las lneas de produccin, rea de sntesis, rea de

farmacutica, rea de recuperacin de solventes (rea de destilacin) y las reas

de control de calidad. La empresa tambin est en proyectos para una buena y

correcta instrumentacin, adquisicin de datos y control de supervisin

(SCADA) a todo el sistema de produccin y las lneas de recuperacin.

En el periodo de prcticas pre-profesionales, la situacin del rea era la

siguiente:

2.9.1. rea de Sntesis (Produccin)

No cuenta con un equipamiento adecuado (capacidad adecuada,

equipo adecuado, etc.) para una produccin mayor; los equipos y

maquinarias, antiguos y algunos oxidadas en su mayor parte, estn

actualmente deteriorados que comprometen as el crecimiento

productivo.

No existe una buena recirculacin del enfriador chiller (salmuera)

utilizado en los reactores, producindose perdidas hacia el ambiente

de trabajo, debido al desgaste de las chaquetas de los reactores y por

la falta del tamao y/o capacidad adecuado del enfriador chiller, es

por ello que se emplea nitrgeno liquido en contacto con el producto

para enfriar y ste luego es desfogado al ambiente produciendo

efectos al ambiente y un costo para la farmoquimica.

Requiere implementar con un diseo adecuado de un tanque vidriado

con visores, para la adicin de solventes a los reactores y las lneas

correctas para el trasvase de productos.

Los reactores, tanques de adicin y las tuberas no cuentan con un

sistema adecuado instrumentacin.



2.9.2. rea de Recuperacin de Solventes (rea de Destilacin)

Las columnas de destilacin batch no cuentan con una buena,

completa y correcta instrumentacin.

El sistema de control automtico de las lneas de vapor y de la caldera

no funciona correctamente, adems el sistema de aislamiento de

estas lneas estn incompletas.

La columna de destilacin batch no tiene las caractersticas

adecuadas de diseo (nmero de secciones de empaque y la altura

equivalente a una seccin de empaque) para la nueva capacidad de

produccin de la farmoquimica. Lo cual se contrasta con el desarrollo

de la propuesta metodolgica.

2.10. PROBLEMA DE EMPRESA RESPECTO AL AREA DE ESTUDIO

Debido a la ampliacin de todas sus lneas de produccin, incluyendo el rea

de destilacin (que son las lneas de recuperacin de solventes), se requiere de

una columna empacada adecuada en diseo de destilacin batch para la nueva

capacidad de produccin.

Es por ello que en el presente informe, teniendo en consideracin todas

las pautas anteriores y las caractersticas actuales de la columna empacada, s e

presenta algunas propuestas metodolgicas para ser tomados en cuenta, en

el diseo final y adecuado de una columna de destilacin batch con platos

empacados.



CAPITULO III:

MARCO TEORICO: DESTILACION

BATCH

3.1. DESTILACION.

La destilacin separa los componentes de una mezcla lquida basndose en las

diferencias de sus puntos de ebullicin, es una operacin de separacin de uno

o varios componentes de una mezcla lquida o gaseosa mediante la accin de

un vapor o lquido generado respectivamente por calefaccin o enfriamiento de

la mezcla original. [6]

La destilacin es una separacin de equilibrio-limitada. El Equilibrio lquido-

vapor (ELV) es el tipo de equilibrio que interviene en las columnas de

destilacin, y la presin de vapor es la diferencia de propiedad primaria que

forma la base para la separacin. Normalmente, la destilacin puede disearse

usando solamente propiedades fsicas y datos de ELV; el escalamiento es a

menudo muy fiable.

En la Figura 3.1. Se representa una columna de relleno para la destilacin con

dos alimentos, uno lquido y otro vapor, y en la que existen tres sectores:

El superior denominado de enriquecimiento que contiene un relleno

estructurado sobre un soporte colocado por encima de un colector de

lquido. En la parte superior del relleno se encuentra el distribuidor de

lquido de reflujo y la salida de vapor al condensador.

El intermedio, comprendido entre los dos alimentos, con un relleno donde

sus elementos se disponen al azar.

El inferior denominado de agotamiento, que contiene un relleno

estructurado sobre un soporte, sobre el que fluye hacia abajo el producto de

fondo y hacia arriba el reflujo de vapor. En una columna batch de relleno,

no existe esta seccin de agotamiento, ya que la alimentacin se carga en el

calderin.



Figura 3.1. Separacin de los dos componentes de una mezcla binaria en una

columna de relleno, con caldera y condensador. [6]

Los principales tipos de destilacin son:

- Destilacin contina (por fraccionamiento)

- Destilacin extractiva

- Destilacin azeotrpica



- Destilacin por lotes (Batch)

- Destilacin de equilibrio (flash)

- Destilacin dinmica.

3.2. DATOS DE EQUILIBRIO.

La separacin de componentes de una mezcla liquida por destilacin requiere

que la composicin del vapor producido en la ebullicin de la mezcla sea

diferente de la composicin del liquido al inicio; por ello, el conocimiento de

las relaciones de equilibrio entre ambas fases son indispensables para el clculo

y diseo de los aparatos donde se desarrollan las operaciones que implican

transferencia de materia entre ellas, para que el limite entre ambas fases se

alcance las condiciones de equilibrio.

En este tema se profundiza el estudio del equilibrio lquido-vapor, en el caso de

mezclas binarias en los procesos fsicos que ocurren durante la destilacin.

El diseo de columnas de etapas mltiples se puede realizar por tcnicas

graficas, cuando la mezcla de alimentacin contiene solo dos componentes. El

diagrama x-y (McCabe y Thiele) utiliza solo las relaciones de equilibrio y

balance de masa y se acerca a lo riguroso solo para los pocos sistemas en los

que los efectos de energa son desdeados. Este mtodo el diagrama x-y es el

que se escoge aqu para hacer el desarrollo.

3.2.1. Diagramas de equilibrio.

En estos diagramas se representan las composiciones del lquido frente a las

del vapor en equilibrio, a presin total constante.

En la figura 3.2.1 se muestran los tres tipos de curvas de equilibrio binario.

El diagrama x-y, cuando es posible, se traza siempre para el componente

ms voltil. La curva A muestra el caso ms habitual en el que el

componente 1 permanece ms voltil en toda la gama de composiciones. La

curva B es tpica de muchos sistemas (por ejemplo, etanol-agua) en los que

el componente que es mas voltil en valores bajos de xi se hace menos

voltil que el otro en valores altos de xi. Las composiciones de vapor y



lquido son idnticas en el punto en que la curva B cruza la diagonal de 45

grados. El termino azetropo se utiliza para describir esta condicin. Si solo

se encuentra presente una fase liquida (como en el caso de la curva B) a la

composicin azeotrpica, se dice que el azetropo es homogneo. Si

aparece en el azetropo una segunda fase liquida (dos fases liquidas en

equilibrio con la misma fase de vapor), el azeotropo es heterogneo y la

curva de equilibrio tiene la misma forma general de la curva C. el sistema

de butanol normal agua es un buen ejemplo de azeotrapo heterogneo. [1]

Figura 3.2.1. Curva tpica de equilibrio binario. Curva A, sistema con

volatilidad normal. Curva B, sistema con azeotropo homogneo (una fase

liquida). Curva C, sistema con azeotropo heterogneo (dos fases liquidas en

equilibrio con una fase vapor).

Sin tomar en cuenta si un azeotropo es homogneo o heterogneo, su

presencia en un sistema limita la separacin que se puede obtener entre los

componentes por destilacin simple.

Se debe recordar que la regla de las fases permite solo dos variables

especificadas arbitrariamente en un sistema binario de dos fases, en

equilibrio. En consecuencia las curvas de la figura 3.2.1 se puede trazar ya

sea a temperatura constante o a presin constante; pero no a las dos.



3.2.2. Ley de Raoult.

Cuando se trata de disoluciones ideales se pueden determinar los datos para

la construccin de los diagramas anteriores a partir de las tensiones de vapor

de los componentes puros. Este comportamiento ideal se presenta en

mezclas cuyos constituyentes muestran gran semejanza qumica, y se

aproximan a este comportamiento las mezclas cuyos componentes tienen

iguales presiones crticas. Estas disoluciones obedecen a la ley de Raoult,

segn la cual la presin de vapor de cada componente es igual al producto

de la fraccin molar de dicho componente en la fase lquida por la tensin

de vapor del componente puro a la misma temperatura.

Si la mezcla cumple con la ley de Dalton (p = pApH), la presin

necesaria para que la mezcla hierva ser

Por otra parte, como la fraccin molar en la fase de vapor es la relacin

entre la presin parcial y la presin total, tendremos

3.2.3. Valores K y Volatilidad Relativa.

El valor K es una medida de la tendencia del componente i a vaporizarse.

Si el valor K es alto, el componente tiende a concentrarse en el vapor;

si es bajo, tiende a concentrarse en el liquido. Si el valor K es la unidad, el

componente se dividir igualmente entre el vapor y el liquido.

El valor K es una funcin de la temperatura, presin y composicin.

En el equilibrio, si se fijan dos de estas tres variables, se fija la tercera.



Entonces el valor K puede considerarse como una funcin de la presin y

composicin, o temperatura y composicin (o temperatura y presin)

La volatilidad relativa o del componente 1 al 2, para una mezcla

binaria se define como:

Que puede volver a escribirse como (usando y )

Para su uso en el clculo de puntos para la curva de equilibrio.



Fig. 3.2.3 (a). Concepto de volatilidad relativa. (a) concentracin del componente ms

voltil en el vapor. (b) efecto de la volatilidad relativa sobre la concentracin la

concentracin ms voltil en el vapor.

Figura 3.2.3 (b). Diagrama esquemtico y nomenclatura para una columna de

destilacin con una alimentacin, un condensador total superior y un re hervidor parcial.



Figura 3.2.3 (c). Columna real de un Proceso de Destilacin.

3.2.4. Mtodo de McCabe-Thiele.

El mtodo de McCabe-Thiele se basa en la representacin de las ecuaciones

de balance de materiales como las lneas que operan en el diagrama y-x. Por

tanto, la resolucin de un problema de separacin binaria se convierte en un

ejercicio sencillo de Geometra Analtica, en que las ecuaciones algebraicas

se representan por medio de lneas rectas. [1]

Las lneas se hacen rectas (y se evita la necesidad del balance de energa)

mediante suposicin de que hay un derrame molar constante. Se supone que

el flujo de la fase liquida es constante de bandeja en cada seccin de la

columna entre el punto de adicin (alimentacin) y el de retiro (producto).

Si el flujo del lquido es constante, el flujo de vapor tendr que ser tambin

constante.

La suposicin de balance molar constante: calores molares de vaporizacin

iguales para los dos componentes; la operacin es adiabtica (sin fugas de

calor) y no hay efectos de calor de mezcla o de calor sensible

El efecto de las suposiciones sobre el mtodo de clculo se puede ilustrar

mediante la Figura 3.2.4. (a), que muestra dos envolventes de balance de

materiales que cortan la seccin superior (por encima de la alimentacin



superior o la corriente lateral) de la columna. Si se supone que Ln+1

identico en ndice a Ln-1, se tendr Vn=Vn-2 y el balance de materiales de

componentes para las dos envolventes 1 y 2 se puede representar por medio

de:

En donde y y x tienen subndices de etapa; pero L y V se deben

identificar solo con la seccin de la columna a la que se aplican; L/V es la

pendiente y es interseccin y en x1=0.

Figura 3.2.4. (a) Dos envolventes de balance de materiales en la seccin

superior de una columna de destilacin. [1]

V=V, si se retira una corriente lateral liquida y L=L, si se trata de un

vapor.

Si la corriente lateral en la Figura 3.2.4. (b) fuera una alimentacin, el

balance para la seccin por debajo de la alimentacin seria.



Figura 3.2.4. (b) Envolvente de balance de materiales que contiene dos

corrientes externas, D y S, donde S representa un producto de corriente

lateral que se retira por encima del plato de alimentacin.

Para la seccin del fondo de la columna, las ecuaciones son similares. Para

la envolvente que se muestra en la Figura 3.2.4. (c).

Donde el subndice m indica el nmero de la etapa en la seccin del

fondo. Esta ltima ecuacin como la primera, cuando son trazadas en el

diagrama x-x, proporciona lneas que se denominan lneas de operacin.

[1]



Figura 3.2.4. (c) Envolvente de balance de materiales en torno al extremo

inferior de la columna. El rehervidor parcial es la etapa de equilibrio 1.

La pendiente L/V de la lnea de operacin se denomina razn de reflujo

interno. Esta razn, en la ecuacin de lnea de operacin para la seccin

superior de la columna se relaciona con la razn de reflujo externo

por medio de:

La pendiente de la lnea de operacin cambiara siempre que pase una

alimentacin o una corriente lateral. Para calcular este cambio, es

conveniente introducir una cantidad q que se define mediante las

ecuaciones que siguen para una corriente de alimentacin F.

La q es la medida de la condicin trmica de la alimentacin y representa

los moles de liquido saturado que se forman en la etapa de alimentacin por

mol de material alimentado. Toma los siguientes valores para las diversas

condiciones trmicas posibles de la alimentacin:

Alimentacin de liquido subenfriado: q>1

Alimentacin de liquido saturado: q=1

Alimentacin parcialmente vaporizada: 1>q>0



Alimentacin de vapor saturado: q=0

Alimentacin de vapor sobrecalentado: q



3.2.5. Construccin de etapa de equilibrio.

En la Figura 3.2.5 (a) se muestra el uso alternativo de la curva de

equilibrio y la lnea de operacin para elevar etapas de equilibrio. Las

porciones trazadas de la curva de equilibrio (curvadas) y la lnea de

operacin (recta) cubren el rango de composiciones que existen en la

seccin de la columna que se muestra en la esquina inferior derecha.

Si y representan las composiciones (en funcin del componente

mas voltil) del vapor y el liquido en equilibrio que salen de la etapa n,

entonces, el punto ( ) en la curva de equilibrio debe representar la

etapa de equilibrio n. la lnea de operacin es el sitio para las

composiciones de todos los pares posibles de corrientes de paso dentro de

la seccin y, por consiguiente una lnea horizontal (de guiones) en

debe pasar por el punto ( ) de la lnea de operacin, puesto que

representan corrientes de paso. De modo similar, una lnea

vertical (de guiones) en debe intersecar a la lnea operacional en el

punto ( ). Las etapas de equilibrio por encima y por debajo de la

etapa n se pueden localizar mediante una lnea vertical a travs de

( ) para encontrar ( ) y una lnea horizontal a travs de

( ) para encontrar ( ). Se puede ver que es factible

trabajar hacia arriba o hacia debajo de la columna, modificando el uso de

la lnea de operacin y la de equilibrio. [1]



Figura 3.2.5 (a). Ilustracin del modo en que se pueden localizar etapas

de equilibrio en el diagrama x-x mediante el uso alternativo de la curva

de equilibrio y la lnea de operacin.

3.2.6. Construccin de una columna total.

En la Figura 3.2.6. (a) se muestra la construccin grafica de una columna

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Informe Bachiller, Sintesis Organica de Antibioticos -Nelson Asencio Huayanay